CS250699B2 - Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production - Google Patents
Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS250699B2 CS250699B2 CS859388A CS938885A CS250699B2 CS 250699 B2 CS250699 B2 CS 250699B2 CS 859388 A CS859388 A CS 859388A CS 938885 A CS938885 A CS 938885A CS 250699 B2 CS250699 B2 CS 250699B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- octahydro
- azaindole
- ethoxycarbonyl
- formula
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 39
- -1 2-cyclohexylethyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 47
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 6
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- GWQJRVCTFVYPBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 GWQJRVCTFVYPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- IUEMLZQSHZRPMA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-ethyl pyrrolo[2,3-c]pyridine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=NC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 IUEMLZQSHZRPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- QYTZHFIYWGBAQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-1,4,5,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)=O)CC2=C1C=C(C(=O)OCC)N2 QYTZHFIYWGBAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LATHDVDCFBYVBB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1CNCC2NCCC21 LATHDVDCFBYVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZXRXKLUIMKDEL-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(C)C FZXRXKLUIMKDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZHQKCPKUEXRO-CVPDPMAESA-N 2-[2-[[2-[[(10r,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ylidene]amino]oxyacetyl]amino]propanoylamino]pentanoic acid Chemical compound C1C[C@]2(C)C(C(C)=O)CCC2C2CCC3=CC(=NOCC(=O)NC(C)C(=O)NC(CCC)C(O)=O)CC[C@]3(C)C21 YXZHQKCPKUEXRO-CVPDPMAESA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVIGEFKNXVVMK-UHFFFAOYSA-N ClC(COC(=O)C=1NC=2CNCCC2C1)(Cl)Cl Chemical compound ClC(COC(=O)C=1NC=2CNCCC2C1)(Cl)Cl JEVIGEFKNXVVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFIZFKDGZSAOKQ-UHFFFAOYSA-N N1CCC2C1=CN=CC2 Chemical compound N1CCC2C1=CN=CC2 SFIZFKDGZSAOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVKOBYMMJCFSX-UHFFFAOYSA-N [2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl] 2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC(=O)OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVVKOBYMMJCFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMPCEQUSDNZYMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(C(=O)OCC)N2 MMPCEQUSDNZYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJNHUAEPSYCRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005849 sulfamoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých dipeptidických derivátů oktahydro-6-azaindolu. Popisované sloučeniny vykazují inhibiční účinnost na enzym přeměňující angiotensin a jsou tudíž užitečné při léčbě určitých kardiovaskulárních poruch včetně hypertense a selhání srdce.
Enzym, renín se tvoří v ledvinách a působí na α-2-globulin za uvolnění dekapeptidu zvaného angiotensin I. Enzym přeměňující angiotensin odštěpuje terminální dipeptidickou jednotku z angiotensinu I za vzniku oktapeptidu zvaného angiotensin II, který je vysoce účinnou presorickou látkou. Kromě přímého presorického účinku ještě angiotensin II stimuluje uvolňování aldosteronu, který rovněž vede k zvýšení krevního tlaku tím, že způsobuje retenci chloridu sodného a vody. Abnormální aktivace hormonálního regulačního systému renin—angiotensin je považována za důležitý faktor přispívající k vzniku a trvání určitých typů hypertensivní choroby a kongestivního selhání srdce a v poslední době se inhibice enzymu přeměňujícího angiotensin velmi osvědčila a rozsáhle se používá jako účinný prostředek při léčbě těchto chorob.
V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny vykazující inhibiční účinnost na en2 zym přeměňující angiotensin, odpovídající obecnému vzorci I
C0-CH-NH-CH-C03R1 i i í í ve kterém alkylovou
R1 znamená atom' vodíku nebo skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 představuje 2-fenylethylovou skupinu nebo 2-cyklohexyethylovou skupinu,
R3 znamená methylovou skupinu nebo 4-aminobutylovou skupinu,
R4 představuje alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzoylovou skupinu, skupinu —CONR5R6, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu —SO2NR5R6 nebo skupinu —CONHCOalk, alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku neb'o alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Pokud není uvedeno jinak, mohou výše citované alkylové skupinu se třemi nebo více atomy uhlíku mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Bicyklický systém popisovaný výše jako oktahydro-6-azaindol je alternativně možno systematicky pojmenovat jako oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin. Vodíkové atomy napojené na atomy uhlíku na spojnici kruhů jsou s výhodou v cis-konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují několik center asymetrie a mohou tedy existovat ve formě enantiomerů a diastereomerů. Do rozsahu vynálezu spadají jak izolované čisté isomery, tak i směsi isomerů. Výhodně jsou ty sloučeniny, v nichž 2-azaindolov.ý uhlík a uhlíkové atomy nesoucí substituenty R2 a R3 mají S-konfiguraci.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli odvozené od kyselin tvořících netoxické adiční soli, jako například hydrobromidy, hydrochloridy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogen- či dihydrogenfosfáty, acetáty, citráty, fumaráty, glukonáty, laktáty, maleáty, sukcináty a tartráty. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž tvořit soli s bázemi, z nichž je možno jako příklady uvést soli s alkalickými kovy, jakož i s kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné a vápenaté, nebo soli s amoniakem či aminy, jako s dicyklohexylaminem.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I mohou rovněž existovat ve formě tzv. bioprekursorů. Výrazem „bioprekursor“ se míní farmaceuticky upotřebitelný biologicky degradabilní derivát sloučeniny obecného vzorce 1, který se po aplikaci zvířeti nebo člověku přemění v těle pacienta za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Takovéto bioprekursory jsou v daném oboru dobře známé a náležejí к nim například biolabilní estery, jako nižší alkanoyloxymethylestery, včetně jejich alkylsubstituovaných a cykloalkylsubstituovaných derivátů. Jako konkrétní příklad takovéto sloučeniny je možno uvést 2-methyl-l-propionyloxyl-propylester.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I představuje R2 2-fenylethylovou skupinu a R3 znamená methylovou nebo 4-aminobutylovou skupinu. Symbol R1 představuje s výhodou atom vodíku nebo ethylovou skupinu. Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R4 znamená zbytek —CONR5R6, zejména pak ty, ve kterých R5 představuje methylovou skupinu a R6 atom vodíku, nebo v nichž R4 představuje shora definovanou alkylsulfonylovou skupinu, zejména skupinu —SO2CH3.
Mezi zvlášť výhodné individuální sloučeniny náležejí
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanylJ-2-S-karboxy-6-(N-methylkarbamoyl j oktahydro-6-azaindol,
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl]-2-S-karboxy-6-methansulfonyl-oktahydro-6-azaindol
1- [ N- (l-karboxy-3-f enylpropyl) -S-lysyl ] -2-karboxy-6-methansulfonyl-oktahydro-6-azaindol.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se připravují tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce II
ЦП ve kterém
R2 a R3 mají shora uvedený význam,
R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R11 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, katalytickou hydrogenací nebo hydrolýzou v přítomnosti báze odštěpí chránící skupina ve významu symbolu R11, načež se popřípadě z výsledné sloučeniny odštěpí esterová skupina ve významu symbolu R10 a získaný produkt se popřípadě převede 11a svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Obecně vzato může být chránící skupinou karboxylové funkce ve významu symbolu R11 libovolná selektivně odštěpitelná esterová skupina, kterou lze odstranit za mírných podmínek bez degradace finálního produktu obecného vzorce I. V praxi se obvykle úspěšně používají nižší alkylové skupiny, jako skupina methylová nebo ethylová, které lze snadno odštěpit hydrolýzou za mírných podmínek. V případě, že ve výcho zí látce znamená R10 rovněž shora definovanou alkylovou skupinu, odštěpí se za výše popsaných podmínek pochopitelně i tato skupina a vznikne sloučenina, v níž R1 představuje atom vodíku. Jako další možné Chrániči skupiny ve významu symbolu R11 se uvádějí benzylová skupina a terc.butylová skupina. Tyto skupiny lze odštěpit katalytickou hydrogenací nebo působením chlorovodíku za nevodných podmínek. Za těchto podmínek nedojde к odštěpení zbytku ve významu symbolu R10.
Výchozí látky shora uvedeného obecného :5 •vzorce II se připravují ze sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém
R2, R3, R10 a R11 mají shora znám, a to uvedený vý-
a) acylací acylhalogenidem obecného vzorce
R7COX, ve kterém
X znamená atom halogenu, s výhodou bromu nebo chloru a
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6' atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu za vzniku těch sloučenin obecného vzorce II, v němž R4 představuje shora definovanou alkylkarbonylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo
b) sulfonylací sulfonylhalogemdem či sulfamoylací sulfamoylhalogenidem, kterážto činidla odpovídají obecným vzorcům alkSOžX nebo
R5R6NSO2X, kde
R5, R6, alk а X mají shora uvedený význam, za vzniku těch sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R4 představuje shora definovanou alkylsulfonylovou skupinu nebo zbytek —SO2NR5R6, nebo
c) reakcí s isokyanátem obecného vzorce 1 alkNCO nebo alkCONCO, v nichž alk má shora uvedený význam, za vzniku těch sloučenin obecného vzorce II, v němž R4 představuje zbytek CONHalk nebo zbytek CONHCOalk, nebo alternativně reakcí sloučeniny obecného vzorce III s fosgenem a pak se sloučeninou obecného vzorce
R5R6NH, ve kterém
R5 a R6 mají shora uvedený význam, za vzniku těch sloučenin obecného vzorvce II, ve kterém R4 znamená zbytek CONR5R6.
Podmínky, za nichž se provádějí různé reakce a) až c) jsou zcela běžné a výběr vhodných reakčních činidel, jakož i vhodných rozpouštědel, reakčních teplot a časů, které jsou vesměs popsány v literatuře nebo/a v níže uvedených příkladech provedení, nebude odborníkům činit potíže. Potřebná reakční činidla jsou vesměs známá a buď se nacházejí na trhu nebo je lze připravit metodami popsanými v literatuře. Substituenty obsahující reaktivní centra, například aminoskupiny nebo karboxylové skupiny, vyžadují v průběhu reakcí chránění, což je možno v případě potřeby uskutečnit chránícími technikami obvyklými v chemii aminokyselin. Takovéto postupy jsou odborníkům dobře známé a jsou popsány ve standardních učebnicích tohoto oboru, jako je například „Chemistry of the Amino Acids“ (Greenstein a Winitz; John Wiley and Sons, New York, 1961).
Sloučeniny obecného vzorce III se připravují z 6-azaindolu (IV) následujícím sledem reakcí, kde R2, R3, R10 a R11 mají shora uvedený význam a P1 a P2 představují selektivně odštěpitelné chránicí skupiny na dusíku.
- 55 6 9 97
RŽα, co^h
ÍX) 4 um 6-azalndol vzorce V se nejprve redukuje katalytickou hydrogenací za vzniku tetrahydro-6-azaindolu vzorce V, který se na dusíkových atomech v polohách 6 a 1 chrání za použití běžných selektivně odštěpitelných chránících skupin dusíkového atomu. Bylo zjištěno, že k uspokojivým výsledkům vede použití acetylové nebo trichlorethoxykarbonylové skupiny k chránění dusíku v poloze 6 a použití terc.butyloxykarbonylové skupiny k chránění dusíku v poloze 1. Úplně chráněná sloučenina vzorce VI se pak dále redukuje katalytickou hydrogenací za vzniku oktahydo-6-azaindolu vzorce VII. Tento meziprodukt se selektivně zbaví chránící skupiny za uvolnění dusíku v poloze 1. V případě, že P2 představuje terc.butyloxykarbonylovou skupinu, lze toto selektivní odštěpení chránící skupiny snadno uskutečnit působením bezvodého chlorovodíku při teplotě 0 °C. Produkt se pak nakondenzuje na fragment N-substituované aminokyseliny vzorce IX za použití kondenzačního činidla korbodiimidového typu. Odštěpení chránící skupiny na dusíku v poloze 6 se v případě trichlorethoxykarbonylové skupiny dosáhne působením zinkového prachu a kyseliny octové, přičemž vznikne meziprodukt vzorce
III.
Podle obměny tohoto postupu se sloučenina vzorce VIII nakondenzuje ' na derivát chráněné aminokyseliny obecného vzorce
P5NHCH(R3]CO2H chránící skupina P3 se odštěpí a produkt se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
CFsSO2OCH(R2)CO2R10 za vzniku sloučeniny vzorce X.
V některých případech je možno volit jako skupinu P1 zbytek jaký má být ve významu symbolu R4. Pokud se tedy použije
Ψ acetylová skupina, slouží sloučenina vzorce X přímo jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny obecného vzorce II, v němž R4 představuje skupinu — COCH3. Podobně je možno v meziproduktu vzorce X použít methansulfonylovou skupinu a N-methylkarbamoylovou skupinu, přičemž takovýto meziprodukt po odstranění chránících skupin poskytne přímo sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje methansulfonylovou nebo N-methylkarbamoylovou skupinu.
Odborníkům nebude činit potíží výběr vhodných reakčních podmínek pro všechny shora uvedené reakční stupně, stejně jako volba případných jiných variant a možností.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny podle vynálezu účinnými inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin. Účinnost těchto látek proti zmíněnému enzymu se zkoumá za použití modifikovaného postupu založeného na testu, který popsali D. W. Cushman a H. S. Cheung, Biochemical Pharmacology, 1971, 20, 1 637. Tento postup spočívá ve stanovení koncentrace testované látky potřebné k 50% snížení stupně uvolnění radioaktivně značené hippurové kyseliny z hippuryl-L-histidyl-L-leucinu působením enzymu přeměňujícího angiotensin, izolovaného z ledvin krysy.
Účinnost se měří in vivo po intravenosní injekci testované látky anestetisovaným krysám, jak popsali I. L. Natoff a spol., Journal of Pharmacological Methods, 1981, 5, 305 a D. M- Gross a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1981, 216, 552. Zjišťuje se dávka inhibitoru potřebná k 50% potlačení presorické odpovědi vyvolané intravenosní injekcí angiotensinu I.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky testů shora zmíněné účinnosti reprezentativních sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, v nichž R1 znamená atom vodíku.
sloučeni- R2 R3 R4 EDso1) ICfeo2).
na z pří- (mg/kg) (mol/krysa) kladu č.
| 12 | —CH2CH2C6H5 | CHs | №3(10— | 19 | 2,2x10-9 |
| 17 | —CH2CH2C6H5 | CHs | C6H5CO— | — | 2,9x10-8 |
| 19 | —CH2CH2C6H5 | CH3 | C5H11CC0- | — | 7,0x10'9 |
| 24 | —CH2CH1C6H5 | CH3 | ОТзЫ^О— | 16 | 2,3x10-9 |
| 39 | —CH-3CHC6iH5 | CH3 | ^NHCO— | 12 | 6,5 xl010 |
| 44 | —CH2CH1C6H5 | CH3 | CH3SOH— | 7 | 6,7xl0_1° |
| 46 | —(^(^20^5 | CH3 | ^NHSO- | 8 | 7,4x10-1° |
| 48 | —CHhCHhC6H5 | CHs | (CTfejHNCO— | 33 | 2,5x10'9 |
| 50 | —CC2CCзCsC5 | CH3 | ChH5SOh— | 13 | 1,3x10-9 |
| 52 | —CH2CH2CGH5 | CH3 | α^οΝ^ο- | 14 | 1,0xÍ0-“9 |
| 54 | CH3 | (CH3)2NSOh— | 24 | 1,4x10-9 | |
| 56 | CHs | ΜηΝ^Ο— | 9 | 1,1x10-9 | |
| 58 | —CHHCH2C6H11 | CH3 | CH3SOH— | 5 | 8,6 хЮ'10 |
| 61 | —CH2CH3C6H5 | — (CHaJíNHH | CH3SOh— | 10 | 3,4x10'9 |
| 64 | —CHhCHhCóHs | — (CHhJiNHh | CH^NHCO— | 20 | 2,4x10-9 |
Legenda:
!) inhibice enzymu přeměňujícího angiotensin in vitro
2) inhibice presorické odpovědi na podání angiotensinu u krys in vivo
Obdobně vysokou účinnost vykazují i příslušné monoestery (R1 = alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), které se in vivo hydrolyzují na odpovídající bis-kyseliny, které se pokládají za nositele účinnosti.
Antihypertensivní účinnost popisovaných sloučenin se hodnotí měřením poklesu krevního tlaku po orálním nebo intravenosnírn podání účinných látek spontánně hypertensivním krysám, u nichž byla podáním diuretika vyvolána deplece solí, nebo renálně - hypertensivním psům, u nichž byla rovněž vyvolána deplece solí.
Při aplikaci v humánní medicíně ke kurativní nebo profylaktické léčbě ' hypertense se denní dávky pro průměrného dospělého pacienta (70 kg) obecně pohybují ' v rozmezí od 2 do 100 mg. Jednotlivá tableta nebo kapsle určená pro aplikaci typickému dospělému pacientovi tedy obsahuje od 1 do 50 mg účinné látky ve vhodném farmaceuticky upotřebitelném nosiči. Dávkování při intravenosním podání se - podle- potřeby obvykle pohybuje v rozmezí od 1 : do - 10 mg na každou jednotlivou dávku. V praxi samozřejmě ošetřující ' lékař sám - určí ' příslušnou dávku, která bude pro daného pacienta nejvhodnější a bude - se měnit - - v závislosti na věku, - hmotnosti a odpovědi pacienta na - preparát. Shora uvedené dávkování představuje pouze příklad - - průměrného případu, přičemž je pochopitelné, že se vyskytnou individuální případy vyžadující podání vyšších nebo nižších dávek. I tyto případy ovšem spadají do rozsahu vynálezu.
Při použití v humánní medicíně je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat samotné, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosiče škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barviva. Popisované sloučeniny je možno aplikovat parenterálními injekcem.i, 'například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterální aplikaci se sloučeniny podle vynálezu nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, jenž může obsahovat ještě jiné - látky, ' - jako například soli či glukosu k isotonické úpravě roztoku v porovnání s krví.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat - samotné, lze je však rovněž aplikovat společně s jinými antihypertensivními ' činidly, jako- jsou diuretika nebo β-blokátory, podle předpisu ošetřujícího lékaře, za účelem optimalizace regulace - krevního - tlaku nebo k - léčbě kongestivního selhání srdce u daného pacienta v. souladu - s ustálenou lékařskou praxí.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl či bioprekursor, společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález rovněž popisuje použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí či bioprekursorů - v medicíně, zejména při léčbě hypertense nebo kongestivního selhání srdce u člověka.
Dále vynález - popisuje způsob léčby hypertense nebo- kongestivního selhání - srdce, který spočívá v aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné - soli či - bioprekursoru, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Způsob výroby sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro jejich výrobu popisují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2-ethoxykarbonyl-lH-pyrrolo- [ 2,3-c ] pyridin
Tento materiál (dále označovaný jako 2-ethoxykarbonyl-6-azaindol) se připraví postupem, který popsali Μ. H. Fischer a A. R. Matzuk, J. Het. Chem., 1969, 6, 775.
Příklad 2
2-ethoxykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol a 2-ethoxykarbonyli6iacetyli4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol
Roztok 24,5 g (0,129 mol) 2-ethoxykarbonyl-6-azaindolu v 1 litru ledové kyseliny octové se přítomnosti 3 g oxidu platiničitého 24 hodiny hydrogenuje při teplotě 100 °C za tlaku 690 kPa, načež se přidají další 4 g oxidu platiničitého a v hydrogenací se pokračuje tak dlouho, až celková doba hydrogenace dosáhne 96 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 200 ml vody, roztok se 2M hydroxidem sodným neutralizuje na pH 11 a vysrážený pevný materiál _ (16,5 g) se odfiltruje. Extrakcí filtrátu ethylacetátem se získají další 4 g produktu. Spojené podíly pevného produktu se rozpustí v 50 ml methanolu, k roztoku se přidá 40 g silikagelu a směs se odpaří k suchu. Adsorbovaný materiál se podrobí chromatografií na 300 g silikagelu. Směsí chloroformu a methanolu (20 : 1) se odstraní stopy výchozího materiálu. Další elucí směsí chloroformu a methanolu (10 : 1) se získá menší množství vedlejšího produktu, který zkrystaluje po trituraci s diethyletherem a poskytne 3,32 g (10,9 %) bezbarvé krystalické pevné látky o· teplotě tání 106 až 108 °C, tvořené 2-ethoxykarbonyl-6-acetyll4,5,6,7l -tetrahydro-6-azaindolem.
Analýza:
pro C12H11N2O3 vypočteno:
60,99 % C, 6,83 % H, 11,86 % N; nalezeno:
81,00 % C, 6,98 % H, 11,98 % N.
Konečně se pak po' ' elucí sloupce směsí chloroformu a methanolu (5 : 1) a následujícím odpařením eluátu získá 12,9 g (51,6 procenta] bezbarvého krystalického 2-ethoxykarbonyl-á.S.ej-tetrahydro^-azaindolu o teplotě tání 169 až 169,5 °C.
Analýza:
pro CioHiáNžOz vypočteno:
61,84 %C, 7,26 % H, 14,42 % N;
nalezeno:
61,71 % C, 7,34 % H, 14,41 % N.
P ř í k 1 a d 3 . .
2-ethc^xχkal·bonyl·6-l2,2,2--richlorethoxykarbonyl)-4,5,8,7-'-et:rahydrOl8-azaindol
Roztok 8 g (0,041 mol) 2-ethoxykarbonyl-4,5,6,7-letrahydro-8-azaindolll z příkladu 2 ve 200 ml dichlormethanu a 4,15 g (0,041 mol) triethylaminu se ochladí na 0 °C a během 30 minut se k němu přikape roztok
8,69 g (0,041 mol) 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiátu v 50 ml dichlormethanu. Směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 50 ml vody, organická vrstva se promyje 50 ml vody a po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se žlutý olejovitý zbytek, který po chromatografií na 150 g silikagelu za použití chloroformu a směsi chloroformu a methanolu (99 : 1) jako elučních činidel poskytne 13,49 g (89 °/o) očekávaného čistého produktu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 126,5 až 127 °C (po krystalizací ze směsi etheru a hexanu).
Analýza:
pro CisHisCisNzOh vypočteno:
42,24 % C, 4,09 % H, 7,58 % N;
nalezeno:
42,24 % C, 4,09 % H, 7,54 % N.
Příklad 4
1- (terc.butoxykarbonyl) -2-ethoxykar bonyl-6- (2,2,2--richlorethoxykarbonyl) - 4,5,6,7-tetrahydro^-azaindol
K suspenzi naariumhydridu promytého diethyletherem (1,22 g; 0,041 mol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C během 10 minut přikape roztok ' 13,4 g (0,036 mol) 2-ethoxykarbonyl^- (2,2,2--пс hlo rethoxykarbonyl) l4,5,6,7--te:rahydrol8-azaindolu z příkladu 3 ve 35 ml suchého dimethylformamidu. Dojde k vývoji vodíku a reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a během 10 minut se k němu přikape roztok 8,94 g (0,041 mol) di-terc.butylkarbonátu ve 25 ml suchého dimethylformamidu. Směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se k ní
250339 přidá 100 ml vody a výsledný roztok se ve vakuu odpaří na malý objem. Odparek se zředí 200 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50 ml vody a třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na hnědé- zbarvený viskosní olejovitý zbytek, který še podrobí chromatografií - na 240 g silikagelu. Elucí sloupce nejprve směsí hexanu a dichlormethanu (2 : 1) a pak dichlormethanem se získá 15,3 g (80 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě čistého viskosního oleje.
Analýza:
pro С18Н2'зС1з№Об vypočteno:
46,02 % C, 4,93 % H, 5,96 % N;
nalezeno:
46,42 % C, 5,08 % H, 5,72 % N.
Příklad 5
1- (terc.butoxykarbonyl)-2-R,S-ethoxykarbonyl-6- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl ] oktahydro-6-azaindol
Roztok 15,3 g (0,033 mol) l-(terc.butoxykarbonyl)-2-tthoxykarbonyl-6t(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl )-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindolu z příkladu 4 ve 400 ml ethylacetátu se v přítomnosti 3 g oxidu platiničitébo přes noc hydrogenuje ' při teplotě místnosti za tlaku 420 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu - na žlutý olejovitý zbytek, který se podrobí chromatografii na 200 g silikagelu. Elucí nejprve směsí dichlormethanu a hexanu (9 ku 1) a pak směsí dichlormethanu a methanolu (99 : 1) se získá 13,29 g (87 %) produktu uvedeného v - názvu, ’ ve formě světle žlutého oleje.
Analýza:
pro C18H27CI5N2O5 vypočteno:
45,63 % C, 5,75 o/o H, 5,91 % N;
nalezeno:
46,19 % C, 5,86 % H, 6,08 % N.
Příklad 6
2- R,S-ethoxykarbonyl-6- (2,2,2-tгichlorethoxykarbonyl ) oktahydro^-azaidol-hydrochloridetherát
Do suspenze 13,24 g (0,028 mol) l-(terc.butoxykarbonyl) -2-R,S-ethoxykarbonyl-6-(2,2,24г ichlorethoxykarbonyl)oktahydro-6-azaindolu z příkladu 5 v 850 ml suchého ditthyltthtru se při teplotě 0 °C uvede bezvodý chlorovodík a směs se 4 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Vzniklý zakalený roztok se odpaří k suchu a bezbarvý pevný zbytek se trituruje se suchým diethyletherem. Získá se 11,53 - g (95 %) - sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky, která nemá žádnou pravou teplotu tání.
Analýza:
pro- C13Hi9ChNí£)4. HC1. 14 (CžH5)2O vypočteno:
39,22 % C, 5,29 % H, 6,54 % N;
nalezeno:
38,80 % C, 5,21 % H, 6,55 % N.
Příklad 7
1- (terc.butoxykarbonyl) -2-ethoxykarbonyl-6-acttyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-azamdol
K suspenzi natriumhydridu promytého diethyletherem (0,28 g; 0,009 - mol) v 8 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá roztok 2 g (0,0085 mol) -2-ethoxykarbonyl-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrot6-azaindolu z příkladu 2 ve - 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se 20 - minut míchá. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se 1 hodinu - míchá, přičemž dojde k rozpuštění všech pevných podílu. Roztok se ochladí na - 0 °C, během 10 minut k němu přikape roztok 1,85 g (0,0085 mol) di-terc.butylkarbonátu ve 2 ml suchého dimethylformamidu a výsledný roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání 200 ml vody - se reakční směs extrahuje čtyřikrát vždy 100 ml ethylacetátu, organické extrakty se promyjí třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na žlutý olejovitý odparek, který po chromatografii na 20 g silikagelu, za použití směsi - dichlormethanu a hexanu (9 : 1) jako elučního činidla poskytne 1,4 g (49 °/o) produktu uvedeného v názvu, ve - formě' světle žlutého oleje.
Analýza:
pro C17H24N2O5 vypočteno:
60,70 % C, 7,19 % H, 8,33 % N;
nalezeno:
60,12 % C, 7,32 % H, 8,15 % N.
Příklad 8 l-( terc.butoxykarbonyl )-2-^8-е ehoxykarbonyl-6-acetyl-oktahydro-6-azaindol
Roztok 1,3 g (0,0039 mol) l-(terc.butoxykarbonyl ) t2-ethoxykarbonyl-6-acetyl-4,5,6,7--etrahydro-6-azamdo1u z - příkladu 7 ve 120 ml ethylacetátu se v - přítomnosti
130 mg oxidu platičitého 18 hodin hydro250699 genuje při teplotě místnosti za tlaku 350 kPa, načež se přidá dalších 130 mg oxidu platičitého a v hydrogenaci se pokračuje nejprve 4 hodiny při teplotě místnosti a pak ještě 2 hodiny při teplotě 50 °C až do ukončení redukce. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Světle žlutý olejovitý odparek se chromatografuje na 12 g silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a pak směsi dichlormethanu a methanolu (98 : 2) jako elučního činidla. Získá se
1,15 g (86,5 %) čistého produktu uvedeného v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
Analýza:
pro C17H28N2O5 vypočteno:
59.98 % C, 8,29 % H, 8,23 % N;
nalezeno:
59.99 % C, 8,24 % H, 8,15 % N.
Příklad 9
2-R,S-ethoxykarbonyh6-acetyl-oktahydro-6-azaindol-hydrochlorid-hydrát-etherát
Do roztoku 1,1 g (00032 mol) l-(terc.butoxykarbonyl) -2-R,S-ethoxykarbonyl-6-acetyloktahydro-6-azaindolu z příkladu 8 ve směsi 100 ml diethyletheru a 20 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C po dobu 30 minut uvádí bezvodý plynný chlorovodík. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a pryskyřičnatý zbytek se trituruje s diethyletherem. Filtrací se izoluje 1,0 g (100 %) produktu uvedeného v názvu, ve formě hygroskopické bezbarvé pevné látky obsahující diethylether jako krystalové rozpouštědlo, nemající pravou teplotu tání, kterou by bylo možno použít к identifikaci.
Analýza:
pro C12H20N2O3. HCI. H2O . ¥4 (C2H5)2O vypočteno:
49,83 % C, 8,20 % H, 8,94 % N;
nalezeno:
49,54 % C, 7,89 % H, 8,94 % N.
Příklad 10
N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, který popsali H. Urbach a R. Henning, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1 143.
Příklad 11
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-ethoxykarbonyl-6-acetyl-oktahydro-6-azaindol
К míchanému roztoku 0,97 g (0,0035 mol) N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl )-S-alaninu z příkladu 10, 1,06 g (0,01 mol) N-methylmorfolinu a 0,47 g (0,0035 mol) N-hydroxybenzotriazolu ve 100 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,67 gramu (0,0035 mol) l-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu, směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se к ní přidá 0,97 g (0,0035 mol) 2-R,S-ethoxykarbonyl-6-acetyl-oktahydro-6-azaindol-hydrochlorid-hydrát-etherátu a výsledný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 ml dichlormethanu, promyje se třikrát vždy 10% (hmotnost/objem) roztokem uhličitanu sodného, třikrát vždy 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a třikrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Olejovitý odparek se podrobí chromatografií na 12 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98,5 : 1,5) jako elučního činidla. Získá se 0,38 g (21,7 %) očekávané sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
Analýza:
pro C27H39N3O6 vypočteno:
64,65 % C, 7,84 % H, 8,38 % N;
nalezeno*
64,11 % C, 8,09 % H, 8,30 % N.
Příklad 12
Hydrát dvojsodné soli l-[N-(l-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-karboxy-6-acetyi-oktahydro-6-azaindolu
К míchanému roztoku 0,33 g (0,00066 mol) 1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-R,S-etboxykarbonyF6-acetyl-oktahydro-6-azaindolu z příkladu 11 ve 20 ml tetrahydrofuranu a 15 ml vody se přidá 1 ml 5M roztoku hydroxidu sodného (0,005 mol) a výsledný roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbylý polotuhý materiál se rozpustí v 50 ml vody a roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml diethyletheru. К odstranění nadbytku báze se vodná vrstva prolije sloupcem 10 ml slabě kyselého iontoměniče a vodný eluát se odpaří ve vakuu. Polotuhý odparek poskytne po lyofilizaci z 5 ml vody 0,17 g (52,6 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě chmýřité bezbarvé dvojsodné soli.
Analýza:
pro C23H2£)N30sNa2. H2O vypočteno:
52,56 % C, 6,33 % H, 8,00 % N;
nalezeno:
52.50 % C, 6,10 % H, 7,60 % N.
Příklad 13
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl) -S-alanyl] -2-R,S-ethoxykarbonyl-6- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) -oktahydro-6-azaindol
K míchanému roztoku 3,91 g [0,014 mol) N- [ l-S-ethoxykarbonyl-3-f tnylpropyl) -S-alaninu z příkladu 10 a 1,89 g (0,014 mol) N-hydroxybcnzotriazoiu v 90 ml suchého dlchlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 2,95 gramu (0,015 mol) l-(3-dimethylannnopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hyd.гochioгídu, směs se 5 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní přidá 6 g (0,014 mol) 2-R;S-ethoxykarbonyl-6- [ 2,2,2--richlorethoxykarbonyl) oktahydro^-azaindol-hydrochlorid-etherátu z příkladu 6 a roztok 3 g (0,03 mol) N-methylmorfolinu ve 30 ml suchého dichlormethanu, teplota se nechá během 3 hodin vystoupit z 0 °C na teplotu místnosti a reakční směs se nechá při teplotě místnosti 72 hodiny stát. Výsledný roztok se promyje třikrát vždy 50 ml vody, dvakrát vždy 50 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, třikrát vždy 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a třikrát vždy 30 ml vody, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Žlutý olejovitý ' zbytek so podrobí chromatografii na silikagelu (150 gramů) za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4,48 g (50,4 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
Analýza:
pro C28H33C13N3O7 vypočteno:
'52,96 % C, 6,03 % H, 6,62 % N;
nalezeno:
53.50 % C, 6,37 % H, 6,36 % N.
Dva dias^^rneh^ obsažené v tomto materiálu je možno oddělit chromatografií na sloupci silikagelu.
Příklad 14
Dvojsodná. sůl l-[N-(l-S-karboxy-3-fenylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-karboxy-6- [2,2,2-^i^richlorethoxykarbonyl ) oktahydro-6-azaindolu
K roztoku 0,23 g (0,00036 mol) 1-[N-(1-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-ethoxykarbonyi-6- (2,2,2·-™^^erhoxykarbonyl ]okrahydro-6-azaindolu z příkladu 13 ve 20 ml tetrahydrofuranu a 15 ml vody se při teplotě místnosti přidá 0,6 ml 5M , roztoku hydroxidu sodného (0,003 mol) a směs se při teplotě místnosti přes noc míchá. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a polotuhý zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Roz tok se extrahuje třikrát vždy 20 ml diethyletheru a vodná fáze se k odstranění nadbytku báze prolije sloupcem 15 ml slabě kyselého iontoměniče. Frakce obsahující produkt se spojí a po lyofilizaci vody se z nich získá 0,095 g (42,4 '%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě dvojsodnó soli o teplotě tání 170 až 173 °C [rozklad).
Analýza:
pro C42H23C1sN3O7Na2 vypočteno:
42,28 % G, 4,54 % H, 6,75 % N;
nalezeno:
46,96 % C, 5,17 % H, 6,75 % N.
Příklad 15
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f envlpropyl) -Salanyl ]-2lR,S--thoxykarbonyl-oktahyďro-6-azaindol
K roztoku 4,16 g [0,0066 mol] 1-[N-(1-S-tthoxykarbonyl-3-f tnylpropyl)lS-alanyl ]» -2lRS-lthoxykarbonyl6l (2,2,2--пс hlortthoxykarbonyl )oktahydro-6-azaindolu z příkladu 13 ve 100 ml ledové kyseliny octové se přidají 4 g [0,06 mol) čerstvě aktivovaného zinkového prachu, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se zředí 100 mi vody. Nadbytek zinku se odfiltruje a pevný zbytek na filtru se důkladně promyje 200 ml chloroformu. Filtrát se odpaří k suchu, odparek se vyjme vodou, roztok se 5M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 11, zředí se 100 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 100 ml vody a po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se 2,97 g (99 %) čistého produktu uvedeného v názvu, ve formě viskózního pěnovitého materiálu.
P říklad 16
1- [ N- (l-S-erhoxykarbonyl-3-fenylpгopyl) -S-alanyl ] -2-R,S-ethoxykarbonyi-6-benzoyilOkrahydro-6-azaindoi
K roztoku 0,498 g (0,00108 mol] 1-[N-[1-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-l‘thoxykarbonyilOktahydro-6-a.zaindolu z příkladu 15 v 15 ml suchého dichlormethanu se -přidá roztok 0,109 g (0,00109 mol) N-methylmorfolinu v 5 ml dichlormethanu, výsledný roztok se ochladí na 0 °G, přidá se k němu 0,152 g (0,00108 mol] benzoylchloridu v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 50 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 20 ml vo250699 dy, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na 7 g silikagelu, za použití nejprve směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 10) a pak směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučních činidel.- Získá se 0,44 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 17
1- [ N- (l-S-karboxy-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-karboxy-6-benzoyl-oktahydro-6-azaIndoJ-hydrát
К roztoku 0,42 g (0 00074 mol) 1-[N-(1-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl)-S-alanyl] -2-R,S-ethoxykarbonyl-6-benzoyl-oktahydro-6-azaindolu z příkladu 16 v 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody se přidá 1,5 ml 5M roztoku hydroxidu sodného (0,0075 mol) a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a oolotuhý zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Roztok se extrahuje 10 ml ethylacetátu, vodná vrstva se prolije sloupcem 15 ml silně kyselého iontoměniče a sloupec se vymývá směsí vody a pyridinu v poměru 98 : 2. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a odparek se lyofilizuje z vody. Získá se 0,190 g (47,3 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé chmýřité pevné látky tající za rozkladu při 167 až 169 3C.
Analýza:
pro С2зНзз№Об. 2H2O vypočteno:
61,86 % C, 6,85 % H, 7,72 % N;
nalezeno:
62,21 % C, 6,35 % H, 7,77 % N.
Příklad 18
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpr opyl )-S-alanyl ]-2-R,S-ethoxykarbonyl-6-hexanoyl-oktahydro-6-azaindol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 16 za použití hexanoylchloridu jako reakčního činidla. Produkt rezultuje ve formě světle žlutého oleje, ve výtěžku 79 %.
Analýza:
pro C31H47N3O6 vypočteno:
66,76 % C, 8,49 % H, 7,53 % N;
nalezeno:
66,61 % C, 8,49 % H, 7,18 % N.
Příklad 19
1- [ N- (l-S-karboxy-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-karboxy-6-hexanoyl-oktahydro-6-azaindol-hydrát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolýzou produktu z příkladu 18, prováděnou postupem popsaným v příkladu 17. Produkt se rezultuje ve formě čisté bezbarvé pevné látky tající za rozkladu při 162 až 165 °C. Výtěžek činí 28,6 %.
Analýza:
РГО C27H39№Oo . H2O vypočteno:
62,40 % C, 7,95 % H, 8,05 % N; nalezeno:
62,66 % C, 7,64 % H, 8,13 % N.
Příklad 20
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-ethoxykarbonyl-6- [ N-benzyloxykarbonylglycyl) oktahydro-6-azaindol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví acylací produktu z příkladu 15. Tato acylace se provádí postupem popsaným v příkladu 16, za použití symetrického anhydridu odvozeného od N-benzyloxykarbonylglycinu. Produkt rezultuje ve výtěžku 76 %, ve formě viskózního oleje.
Analýza:
pro C35H46N4O8 vypočteno:
64,60 % C, 7,12 % H, 8,61 % N;
ΊΊ Л 1 О7РП П * ' 64,58 % C, 7,23 % H, 8,22 % N.
P ř í к 1 a d 2 1
1- [ N- [ l-S-karboxy-3-fenylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-karboxy-6- (N-benzyloxykarboxylglycyl) oktahydro-6-azaindol-hydrát
Hydrolýzou produktu z příkladu 20 za použití postupu popsaného v příkladu 17 se získá ve výtěžku 60% sloučenina uvedená v- názvu, ve formě čisté krystalické látky tající za rozkladu při 158 až 162 °C.
Analýza:
РГО C31H38N4O8.2НгО vypočteno:
59,03 % C, 6,71 % H, 8,88 % N;
nalezeno:
250899
Příklad 22
59.19 % C, 6,63 % H, 9,28 % N.
1- [ N- (l-S-karboxy-3-fenylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-karboxy-6-glycyl-oktahydro-6-azaindol-hydrát
Roztok 0,24 g (0,00038 mol) 1-[N-(1-S-karboxy-3-fenylpropyl)-S-alany- ]-2-R,S-karboxy-6- (N-benzyloxykarbonylglycyl) oktahydro-6-azaindol-hydrátu z příkladu 21 ve 32 ml ethanolu a 8 ml vody se v přítomnosti 50 mg 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru 3 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 410 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří na malý objem, z odparku se azeotropickou destilací s chloroformem odstraní voda a výsledný krémově zbarvený pevný produkt se trlturuje se směsí stejných dílů chloroformu a hexanu. Filtrací se získá 0,152 g (84 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krémově zbarvené pevné látky tající za rozkladu při 172 stupních C.
Analýza:
pro C23H3N4O6. H2O vypočteno:
57,72 % C, 7,73 % H, 11,70 % N;
nalezeno:
58,06 % C, 7,12 % H, 10,27 % N.
Příklad 23
1- [ N- (l-S-ethoxykai'bonyl-3-fenylpropyl] -S-alanyl]-^2-R,S-^(^thox,^]^Íarbonyl-6-(N-methylkarbamoyl)oktahydro-6-azaindol
K míchanému roztoku 0,5 g (0,001 mol) 1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropiyl )-S-alanyl]-2-R,S-ethoxykarbonyl-oktahydro-azaindolu z příkladu 15 ve 25 ml dichlormehtanu se při teplotě 0 °C přidá 0,062 g (0,0012 mol) methylisokyanátu a reakční roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (8 g) za použití nejprve dichlormethanu a pak směsi dichlormethanu a methanolu (98,5 : 1,5) jako elučních činidel. Získá se 0,25 g (49,7 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje.
Analýza:
pro C27H40N4CO . O, 2CH2CI2 vypočteno:
61,22 % C, 7,63 % H, 10,50 % N;
nalezeno:
61.19 % C, 7,64 % H, 10,31 % N.
Příklad 24
Hydrát dvojsodné soli l-[N-(l-S-karboxy-3-f enylpropyl)-S-alanyl ] ^-RS-kar^y-O- (N-methylkarbamoyl) oktahydro-6-azaindolu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z produktu podle příkladu 23 hydrolýzou prováděnou postupem posaným v příkladu
14. Ve výtěžku 0,159 g (70 °/o) se získá čistý produkt uvedený v názvu jako dvojsodná sůl, ve formě bezbarvé chmýřité pevné látky tající za rozkladu při 170 až 173 °C.
Analýza:
pro CasHsoNdOsNaz . 2, SHžO vypočteno:
50,27 % C, 6,42 % H, 10,20 % N;
nalezeno:
50,78 % C, 6,13 % H, 9,82 % N.
Příklad 2 5
1lterc.butoxykarbonyl-2-R,S-benzy-oxykarbonyl-b- (2,2,2--ric hlorethoxykarbonyl) oktahydro-6-azaindol
K roztoku 4,2 g (0,0088 mol) 1-terc.butoxykarbonyl-2-R,S-^<^thoxykarbonyl-6- (2,2,2-trichlorethoxy^iarbo^^^^) oktahydro-6-azaindolu z příkladu 5 ve 35 ml benzylalkohoiu se v atmosféře suchého· dusíku přidá 0,67 g (0,029 mol) ethoxidu tKaničKého a směs se 16 hodin zahřívá na 100 °C. Ochlazená reakční směs se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a benzylalkohol se oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje 50 ml roztoku chloridu sodnéhoj vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se žlutý olejovitý materiál, který chromatografií na 100 g silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a pak směsi dichlormethanu a methanolu (99 : 1) . jako elučních činidel poskytne 2,02 g (43 °/o) čistého produktu uvedeného v názvu, ve formě nažloutlého oleje.
Analýza:
pro C23H29C13№Oe vypočteno:
51,55 % C, 5,37 % H, 5,23 ·% N;
nalezeno:
51,53 % C, 5,42 % H, 5,09 % N. -
Příklad 2 6
2lR,S-'bcnz.yIoxyk(^гrony--6- (2,2,2--rlchlorethoxykarbonyl ) oktahydro-6-azaindol-hydrochlorid
Do roztoku 1,96 g (0,00366 mol) 1-terc.bu250699 toxykarbonyl-2-R,S-benzyloxykarbonyl-6- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl ) oktahydro-6-azaindolu z příkladu 25 ve 125 ml bezvodého diethyletheru se při teplotě 0 °C po dobu 30 minut uvádí plynný chlorovodík. Reakční roztok se odpaří k suchu, lepivý pryskyřičnatý zbytek se znovu rozpustí ve 20 ml etheru a opět se odpaří. Získá se 1,69 g (98 °/o) bezbarvého pevného materiálu tvořeného čistým produktem uvedeným v názvu.
Analýza:
pro· CI8H21CI3N2O4 . HC1 vypočteno:
45,78 % C, 4,70 % H, 5,93 % N;
nalezeno:
45,44 % C, 4,68 % H, 6,05 % N.
Příklad 27
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl-S-alanyl]-2-R,S-benzyloxykarbonyi-6- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl ) oktahydro^-azaindol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví obecným postupem popsaným v příkladu 11 reakcí N-hy droxysuk c inimidesteru N-(l-Stethoxykarbonyl-3-f enylpropyl )-S-alaninu s
2- R,S-benzyloxykarbonyl-6- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl j oktahydro-6-azaindolem z příkladu 26. Produkt rezultuje ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek činí 60 %.
Příklad 28
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl j -S-alanyl ] -2-R,S-benzyloxykarbonyl-oktahydro-6-azaindol
K roztoku 1,48 g (0,00212 mol) 1-[N-(1-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-benzyloxykarbonyl-6- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl )oktahydro-6-azaindolu z příkladu 2Π ve 30 ml ledové kyseliny octové se přidá 1,5 g zinkového prachu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Nadbytek kovu se odfiltruje, pevný materiál na filtru se promyje 30 ml dichlormethanu a 30 ml vody, filtráty se spojí a odpaří se k suchu. Olejovitý zbytek se zalkalizuje 5M hydroxidem sodným a směs se extrahuje dvakrát vždy 75 ml dichlormethanu. Extrakty se promyjí 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 0,97 g (88 %j čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 29
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl )-S-alanyl ] -2-R,S-benzyloxykarbonyl-6- (N-methylkarbamoyl) oktahydro-6-azaindol
K roztoku 0,92 g (0,00176 mol) 1-[N-(1-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl j-S-alanyl ] -2-R,S-benzyloxykarbonyl-oktahydrcι-6-azaindolu z příkladu 28 ve 25 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,10 g (0,00175 mol) methylisokyanátu a směs se 15 minut míchá. Reakční roztok se odpaří a olejovitý zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu za použití nejprve ethylacetátu a pak směsi ethylacetátu a methanolu (98 : 2) jako elučních činidel. Získá se 0,804 g (79 %) čistého produktu uvedeného v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
Analýza:
pro C32H42N4O6 vypočteno:
66,04 % C, 7,32 % H, 9,68 % N;
nalezeno:
66,40 % C, 7,43 % H, 10,04 % N.
Dva diastereometry obsažené v tomto materiálu je možno oddělit pomocí sloupcové chromatografie · na silikagelu.
Příklad 30
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-k arboxy-6- (N-methylkarbamoyl j oktahydro-6-azaindol-hydrát
Roztok 0,776 g (0,00134 mol) 1-[N-(1-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-R,S-benzyloxykarbonyl-6- (N-methylkarbamoyl )oktahydro-6-azaindolu z příkladu 29 ve 40 ml ethanolu a 10 ml vody se 1 hodinu hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 250 kPa v přítomnosti 100 mg paládia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří na malý objem a z odparku se trojnásobnou azeotropickou destilací vždy s 20 ml dichlormethanu odstraní voda. Získá se 0,57 g (83 %) očekávaného čistého produktu ve formě bezbarvé pevné látky, která nemá žádný jasný bod tání, ale při zahřívání se pomalu rozkládá v teplotním rozmezí od 99 do 129 CC.
Analýza:
pro· C25H0SN4O6. H2O . OICH2CI2 vypočteno:
58,53 % C, 7,47% H, 10,88 % N;
nalezeno:
58,48 % C, 7,15 % H, 10,58 % N.
Příklad 31 l-terc.butoxykarbonyl-2-ethoxykarbonyl-6-azaindol
K míchané suspenzi natriumhydridu (80%;
0,16 g, 0,0055 mol) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá suspenze 1,0 g (0,0053 mol) 2-ethoxykarbonyl-6-azaindolu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, během kteréžto doby ustane vývoj vodíku a vznikne čistý roztok. Výsledná směs se ochladí na 0 · T, přidá se k ní roztok 1,15 g (0,0053 mol) di-terc.butyldikarbonátu a vzniklý gel se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 150 ml vody s ledem a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Oranžově zbarvený olejovitý odparek se chromatografuje na 12 g silikagelu za použití nejprve hexanu a pak směsi hexanu a ethylacetátu (70 : 30) jako čistého produktu uvedeného v názvu, ve formě žlutého oleje.
Analýza:
pro C15HL8N2O4 vypočteno:
62,05 % C, 6,25 % H, 9,65 % N;
nalezeno:
62,40 % C, 6,35 % H, 9,84 % N.
Příklad 32 l-terc.butoxykarbonyl-2-R,S-ethoxykarbonyl-oktahydro-6-azaindol
Roztok 1 g (0,0037 mol) 1-terc.butoxykarbonyl-2-ethoxykarbonyli6-azaindolu z příkladu 31 ve 40 ml ethanolu a 2,8 ml 2M kyseliny chlorovodíkové se v přítomnosti oxidu platičitého jako katalyzátoru 72 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 350 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Polotuhý zbytek se rozpustí v 50 ml vody, roztok se zalkalizuje na pH 7,5 a extrahuje se třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a. rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,92 g (90 %] čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého oleje.
Analýza:
pro C15H26N2O4 vypočteno:
60,38 C, 8,78 % H, 9,39 % N;
nalezeno:
59,90 % C, 8,91 % H, 8,62 % N.
Příklad 33 l-teixLbutoxykarbony--2-R,S-ethoxykarbonyli
-6- (N-methylkarbamoyl) oktahydro-6-azaindol
K míchanému roztoku 0,82 g (0,00275 mol) l-terc.butoxykarbony-^-R+ethoxykarbonyl-ok.tahydro-6-azaindolu v 10 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přikape roztok 0,16 g (0,0028 mol] methylisokyanátu v 5 ml suchého dichlormethanu a směs se při shora uvedené teplotě 1 hob.inu míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií au silikagelu (12 g) za použití nejprve dichlormethanu a pak směsi dichlormethanu a methanolu (96 : 4] jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá 0,88 g (90 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého pěnovitého materiálu.
Analýza:
pro C17H29N5O5 vypočteno:
57,44 C, 8,22 H, 11,82 Nenalezeno:
56,89 % C, 7,89 % H, 11,78 % N.
Přik1ad 3 4 l-terc.butoxykaгbony-~2-R.s-}karboxylG- (Nmnkhh^bmí^,bamo'^l) okta hydro-G-azaindoi
K roztoku 0,4 g (0,011 mol) 1-terc.butoxykaгbonyl·2lR,S-ethoxykarbonyl-6- (N-raethylkarbam.oyl] oktahydro-6-cizai.ndolu. z příkladu 33 ve směsi 20 ml tetrahydrofuranu, 10 ml vody a 20 ml methanolu. se přidá 1 ml 5M roztoku hydroxidu sodného (0,005 mol) a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v. 50 ml vody a roztok se promyje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se 2M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 0,3 g (81 %) čistého produktu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé pěny.
Analýzu:
pro CisHkNsOs . 1/21+0 . 1/ЗСН3СООС+Н5 vypočteno:
53,63 % C, 7,90 % H, 11,49 % N;
nalezeno:
53,78 % C, 7,90 % H, 11,24 % N. '
Příklad 35 l-terc.butoxykaгboil.yl-2-R,S-benzyl(txykarbonyl-6- (N-methylkarbam.oyl ] oktahyd.ro-6azaindol
K roztoku 1 g (0,003 mol) 1-terc.butoxykalhouyl-2-R,S-km’boxyl·6-(N-methylkarbamoyl)oktahydro-6-azaidolu z příkladu 34 ve směsi 20 ml methanolu a 2 ml vody se až do pH 7,5 přidává vodný roztok uhličitanu
5 0 6 9 9 česného. Výsledná směs se odpaří k suchu a zbytek se zbaví vody trojnásobnou azeotropickou destilací vždy s 20 ml toluenu. Získaný pevný materiál se suspenduje ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se 0,53 gramu [0,003 mol) benzylbromidu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 300 ml vody s ledem a extrahuje se třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, který chromatografií na 10 g silikagelu, za použití nejprve dichlormethanu a pak směsi dichlormethanu a methanolu [98 : 2) jako elučních činidel, poskytne 0,86 g [69 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pěny.
Analýza:
pro C22H31.N3O5 vypočteno:
83,29 % C, 7,48 % H, 10,00 % N;
nalezeno:
62,93 % C, 7,37 % H, 9,87 % N.
Příklad 36
2-R,S-benzyloxykarbonyl-6- (N-rnethylkarbamoyl ) oktahydro-6-azaindol-hydrochlorid
Do roztoku 0,85 g (0,0020 mol) 1-terc.butoxykarbonyl-2-R,S-benzyloxykarbonyl-6- (N-methylkarbamoyl) oktahydro-6-azaindolu z příkladu 35 v 80 ml suchého diethyletheru se při teplotě 0 °C uvádí po dobu 30 minut bezvodý plynný chlorovodík. Po odpaření rozpouštědla se získá polotuhý materiál, který po trituraci s diethyletherem poskytne 0,8 g (96 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.
Analýza:
pro C17H2N3O3. HCI. HžO . 1/2(C2H5)2.O vypočteno:
55,80 % C, 7,64 % H, 10,28 % N;
nalezeno:
55,41 % C, 7,21 % H, 10,02 % N.
Příklad 37 l-[ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl )-S-alanyl )-2-S-benzyloxykarbonyl-6- (N-methylkar bamoyl ) oktahydr o-6-azaindol
K roztoku 20 g (0,055 mol) 2-R,S-benzyloxykarbouyl-6- (N-rn ethy lk arbamoyl) oktahydro-6-azaindol-hydrochloridu ve 400 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 °C postupně přidá 7,5 g (0,074 mol) N-methylmorfolinu, 2,55 g (0,0188 mol) N-hydroxybenzotriazolu, 5,26 g (0,0188 mol) N-(l-Sethoxy-karbonyl-3-f enylpropyl) -S-alaninu a 3,61 g (0,0188 mol) l-(3-dimethylammopripyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu, a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 2 a 4 hodinách se k reakčnímu roztoku, který se vždy ochladí na 0 °C, přidá vždy dalších 2,0 g (0,02 mol) N-methylmorfolinu, 2,55 g . [0,0188 mol) N-hydroxybenzotriazolu, 5,26 g (0,0188 mol) N-(l-S-ethexykarbonyl-3-fenylpropyl) S-alaninu a 3,61 g (0,018 mol) l-(3-dimethylamiiiopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Výsledný roztok se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu, roztok se postupně promyje třikrát vždy 200 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, třikrát vždy 200 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a třikrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na 300 g silikagelu. Elucí směsí ethylacetátu a methanolu (97 : 3) se získá 9,96 g (62,6 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě odděleného čistého diastereomeru rezultujícího jako světle žlutý olejovitý materiál.
Analýza:
pro C32H42N4.O6 vypočteno:
66,41 % C, 7,32 % H, 9,68 % N;
nalezeno:
66,08 % C, 7,39 % H, 9,48 % N.
[α]ο25 = —54,5° (c = 1, methanol).
Příklad 38
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl ]-2-S-karboxy-6- (N-methylkarbamoyl ) oktahydro-6-azaindol
Roztok 9,8 g (0,0166 mol) l-[N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanylj-2-S-benzyloxykarbonyl-6- (N-mee hylkarbamoyl )oktahydro-6-azalndolu ve 400 ml ethanolu a 100 ml vody se v přítomnosti 1 g paládia na uhlí jako katalyzátoru 2 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 345 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na polotuhý zbytek, který se trituruje s diethyletherem. Po filtraci a vysušení ve vakuu se získá 7,8 g (97 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza:
pro1 CasHseNiOo.1/2H2O vypočteno:
60,34 % C, 7,50 % H, 11,26 % N;
SO nalezeno:
60,56 % C, 7,54 % H, 11,05 % N.
Příklad 39 l-[ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl ]S-alanyl ] -2-S-karboxy-6- (N-methylkarbamoyl ) oktahydro-6-azaindol
К míchanému roztoku 2.6 g (0,0055 mol) l-[N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl ] -2-S-karboxy-6- (N-methylkarbamoyl)oktahydro-6-azamdolu z příkladu 38 v 70 ml tetrahydrofuranu a 40 ml vody se přidá 6 ml 5M roztoku hydroxidu sodného (0,03 mol] a směs se 72 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a polotuhý zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Roztok se promyje třikrát vždy 50 ml diethyletheru a vodná vrstva se к odstranění nadbytku báze prolije sloupcem 40 ml slabě kyselého iontoměniče. Po odpaření vodných elutáů ve vakuu se získá polotuhý odparek, který se trituruje s diethyletherem. Špinavě bílý práškový produkt, získaný po odpaření, se při teplotě 50 ÚC vysuší do konstantní hmotnosti, čímž poskytne 2,77 g (93 procent) čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 176 až 178 °C.
Analýza:
pro C^HsoN-iOoNaz. №0.1/2(СзН5)2О vypočteno:
53,66 % C, 6,67 % H, 10,01 % N;
nalezeno:
53,82 % C, 6,81 % H, 10,44 % N.
P ř í к 1 a d 4 0
1- [ N - (1- -S-ethoxykarhonyl-3-fenylpropyl)- S -alanyl ] -2-S-benzyloxykarbonyl-6- (2,2,2-tri chlorethoxykarbonyl)oktahyclro’6-azaindol
К míchanému roztoku 10,58 g (0,0224 mol]
2- R5S-benzyloxykarbonyl-6- (2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) oktahydro-6-azaindol-hydrochloricl-etherátu z příkladu 24 ve 200 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 rC ve čtyřech stejných podílech ve dvouhodinových intervalech přidá 6,26 g (0,0224 mol) N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl )-S-alaninu, 3,03 g (0,0274 mol) N-hydroxybenzotriazolu, 4,53 g (0,0448 mol) N-methylmorfolinu a 4,29 g (0,0224 mol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční směs se mezi jednotlivými přídavky nechá vždy ohřát z 0 °C na teplotu místnosti, v době přidávání části shora uvedených složek se však vždy znovu ochladí na 0 °C. Výsledná směs se 72 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě o přítomnosti zbytků výchozího aminu, takže se reakční směs znovu ochladí na 0 ‘ C, přidá se к ní dalších 0.94 g [0,0034 mol] N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fen ylpropyl) -S-alaninu, 0,45 g (0,0034 mol) N-hydroxybenzotriazolu, 0,34 g (0,0034 mol) N-methylmorfolinu a 0,64 g (0,0034 mol) l-(3-ďimethylaminopropyl)-3-ethylk^rbodiimid-hydrocliloridu a výsledný roztok se ještě 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Dichlormethan se odpaří ve vakuu a odparek se roztřepe mezi 300 ml ethylacetátu a 75 ml vody. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 75 ml vody, čtyřikrát vždy 75 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, dvakrát -cždy 75 ml vody, čtyřikrát vždy 75 ml zředěného roztoku uhličitanu sodného a třikrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Žlutý olejovitý odparek se podrobí chromatografii na 300 g silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10 a pak směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 70 : 30 jako elučních činidel. Získá se 5,9 g (teoretický výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu (čistý oddělený diastoreomer), ve formě světle žlutého oleje.
Analýza:
pro СгзНдоСЯзЫзО/ vypočteno:
56,86 % CJ, 5,78 % H, 6.03 % N;
nalezeno:
56,21 % C, 5,83 % H, 6,03 % N.
[arId23 —70° (c - 0,12, methanol).
Příklad 4 1 l-(N-(l-S-ethoxykarl)onyl-3-f enylpropyl )-S-aíanyl 1-2-S-benzy loxykarbonyl ok tahydro-6-azaindol
К roztoku 5,8 g (0,00832 mol ] 1-[N-(1-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl ] -2-S-benzyloxykarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl ]oktahydro-6-azaindolu ve 120 ml ledové kyseliny octové se přidá 5,8 g (0,038 mol) zinkového prachu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Zbylý kov se odfiltruje a pevný podíl na filtru se důkladně promyje směsí vody a kyseliny octové (3:1; 100 ml) Rozpouštědla se odpaří ve vakuu, zbytek se 1M roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a roztok se zfiltruje. Pevné podíly se důkladně promyjí dichlormethanem. Vodná vrstva se extrahuje pětkrát vždy 100 ml dichlormethanu, spojené organické podíly se promyjí dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší so síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,34 g (100 %) čistého produktu uvedeného v názvu, ve formě žlutě zbarveného viskosního oleje.
Příklad 42
1- [ N- (l-S-etlioxykarbonyl-3-fenylpropyl) -S -alanyl]-2-S-benzyloxykarbonyl-6-methansulfonyl-oktahydro-6-azaindol
К roztoku 1,2 g (0,0022 mol) 1-(-(1-8-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alany] j -2-S-benzyloxykarbonyl-oktahydro-6-azaindolu z příkladu 41 ve 40 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá nejprve 0,27 g (0,0022 mol) N-methylmorfolinu a pak 0,257 g (0,0022 mol) methansulfonylchloridu v 5 ml suchého dichlormethanu, a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Protože chromatografie na tenké vrstvě svědčí ještě o přítomnosti stop výchozího aminu přidá se dalších 0,026 g (0,0002 mol) methansulfonylchloridu a reakční roztok se 30 minut míchá při teplotě 0 °C. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 30 ml vody a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Získá se žlutý pryskyřičnatý produkt, který po chromatografií na 20 g silikagelu, za použití nejprve směsi diethyletheru a hexanu (90 : 10) a pak čistého diethyletheru jako elučních činidel, poskytne 1,01 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formu bezbarvé pryskyřičnaté hmoty.
Analýza:
pro C31H41N3O7S vypočteno:
62,08 % C, 6,89 % H, 7,01 % N;
nalezeno:
61,84 % C, 6,94 % H, 6,70 % N.
Příklad 43
1- [ N- (1-S-ethoxykarbony 1-3-f enylpropyl) -S-alanyl]-2-S-karboxy-6-methansulfonyl-oktahydro-6-azaindol
Roztok 0,94 g (0,00157 mol) 1-[N-(1-S-etlioxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-benzyloxykarbonyl-6-methansulfonyl-oktahydro-6-azaindolu ve směsi 40 ml ethanolu a 10 ml vody se hydrogenuje obecným postupem popsaným v příkladu 38. Získá se 0,722 g (89 °/o) žádaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky tající za rozkladu při 100 až 118 °C.
Analýza:
pro C24H35N3O7 . I/2H2O vypočteno:
55,58 % C, 7,00 % H, 8,10 % N;
nalezeno:
55,89 % C, 7,05 % H, 8,02 % N.
Příklad 44
1- [ N- (1-S-eth oxykarbonyl-3-fenylpropyl) -S-alanyl ] -2-S-karboxy-6-methansulf onyl-oktahydro-6-azaindol
1- í N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -S-alanyl j -2-S-karboxy-6-methansulf onyl-oktahydro-6-azaindol z příkladu 43 se hydrolyzuje za použití obecného postupu popsaného v příkladu 39. Ve výtěžku 81 °/o se získá žádaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky tající za rozkladu při 145 až 147 °C.
Analýza:
pro C2Í2H51N3O7S . 1/2ШО vypočteno:
53,86 % C, 6,58 % H, 8,56 % N;
ΐΊΠίΟ'ΖΟΤΊΓΊ*
53,55 % C, 6,34 % H, 8,43 % N.
Příklady 45 — 54
Podle obecných postupů popsaných v příkladech 42 až 44 se reakcí l-[N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-S-alanyl]-2-S-benzyloxykarbonyl-oktahydro-6-azaindolu s příslušnými acyl- nebo sulfonylhalogenidy, s následující hydrogenaci a hydrolýzou získají níže uvedené monoestery, resp. díkyseliny:
| příklad číslo | R4 | R1 | teplota tání (°C) | C | analýza (%) nalezeno (vypočteno) H | N |
| 45 | CH3NHSO2 | C2H5 | sklo (a) | 54,79 | 6,99 | 9,98 |
| (54,38 | 7,20 | 10,14) | ||||
| 46 | CH3NHSO2 | H | (b) | 45,07 | 5,73 . | 7,41 |
| (45,12 | 5,78 | 9,57) | ||||
| 47 | (CHsjzNCO | C2H5 | pěna (c) | 61,00 | 7,70 | 9,97 |
| (61,04 | 7,68 | 10,95) | ||||
| 48 | (CHsJzNCO | H | 144—146 | 58,14 | 6,74 | 10,96 |
| (d) | (58,52 | 7,36 | 11,37) | |||
| 49 | C2H5SO2 | C2H5 | (c) | 56,73 | 7,35 | 7,29 |
| (56,36 | 7,19 | 7,89) | ||||
| 50 | C2H5SO2 | H | sklo | |||
| 51 | CH3CONHCO | C2H5 | sklo | |||
| 52 | CH3CONHCO | H | sklo | |||
| 53 | (CH3)žNSO2 | C2H5 | 112—128 | 55,89 | 7,32 | 9,56 |
| (rozklad) | (55,74 | 7,11 | 10,40) | |||
| 54 | (CH3)2NSO2 | H | 142—146 | 53,23 | 6,96 | 9,82 |
| (53,16 | 6,97 | 10,78) |
Legenda:
(a) liemlhydrát, 1/4(CžH5)2O (b) 2 1/2 HžO (c) hemihydrát při teplotě místnosti za tlaku 420 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s diethyletherem. Ve výtěžku 100 % se pevné látky tající za rozkladu při 128 až 130 °C.
Analýza: · pro C23H42'N1O6HH1 . 1/2HžO '. 0,K(C2H5)2O vypočteno:
53,80 % C, 8,38 % H, 9,91 % N;
nalezeno:
53,60 % C, 8,08 % H, 9,45 % N.
Příklad 56
1- [ N- (l-S-karboxy^-cyklohexylpropyl) -S-alanyl]-2-S-karboxy-6-[N-methylkarbamoyl) oktahydro-6-azaindol *
Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolýzou produktu z příkladu , 55 za po- (d) hydrát
P ř í k 1 a d , 5 5
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl) -S-alanyl ] -2-S-karboxy-6-(N-methylkarbamoyl) oktahydr o-6-azaindol-hydr ochlorid
0,12 g l-[N-(--S-ethoxykarbonyl-3-fenyl pr opyl ) -S-alanyl ] -2-S-kar boxy-6- [ N-methylkarbamoyl) oktahydr o-6-azaindolu (0,00025 mol) ve 30 ml ethanolu, 2 ml vody a 0,12 ml
2M kyseliny chlorovodíkové se v přítomnosti IQ mg oxidu platičitého hydrogenuje užití obecného· postupu popsaného v příkladu 39. Produkt rezultuje ve formě špinavě bílé pevné látky. Výtěžek činí 25 %.
Analýza:
pro C23H38N4O7.2H2O vypočteno:
54,96 % C, 8,43 % H, 11,15 % N;
П A 1 P 7РП П ·
55.52 % C, 7,77 % H, 10,96 % N.
Příklad 57
1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl) -Salanyl ] -2-S-karboxy-6-methansulf 0nyl-oktahydro-6-azaindol-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví redukcí produktu z příkladu 43 za použití obecného postupu popsaného v příkladu 55. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé pevné látky tající za rozkladu při 145 až 164 °C. Výtěžek činí 100 °/o.
Analýza:
pro C21H41N3O7S . HC1. 1/2H2O vypočteno:
51,37 % C, 7,72 % H, 7,48 % N;
nalezeno:
51,22 % c, 7,63 % H, 6,36 % N.
Příklad 58
1- [ N- (1-S-kar boxy-3-cyklohexylpropyl ] -S-alanyl ] -2-S-karboxy-6-meehansulf onyloktahydro-6-azaindol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolýzou z příkladu 57 za použití obecného postupu popsaného v příkladu 39. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé pevné látky tající za rozkladu při 150 až 155- °C. Výtěžek činí 92 %.
Analýza:
pro C22H37N3O7S . 1/2J12O vypočteno:
53,20 % C, 7,71 % H, 8,46 % N;
nalezeno:
53.52 % C, 7,77 % H, 7,30 % N.
Příklad 59
1- [ N- {l-R,S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl ] 6N66benzyloxyaarbonyl-S-lysyl ] -2-R,S-benzyloxykarbonyl-oktahydro-6-azaindol
A. Z 5,0 g 2-R,S-benzyloxykanbonyl-6- (2,2,2-tríchlorethoxykarbonyl )oktahydro-6-azaindol-hydrochloridu se působením 4,02 g
N-terc.butyloxykarbonyl-N6-benzyloxykarbonyl-L-lysinu, 1,58 g 1-hydroxybenzotriazolu, 2,46 g N-methylmorfolinu a 2,64 g l-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 40 získá 6,04 g (68,8 procenta) 1- (N-terc.butyloxykarbonyl-^-benzyloxykarbonyl-S-lysyl ] -2-R,S-benzyloxykarbonyl-oktahydro-6-azaindolu ve formě pryskyřice.
B. 4,9 g produktu připraveného v odstavci A se rozpustí v 75 ml 98% kyseliny mravenčí, roztok se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a zbývající kyselina mravenčí se odstraní dvojnásobnou azeotropickou destilací vždy s 50 ml dichlormethanu. Olejovitý odparek se vyjme 200 ml dichlormethanu, roztok se promyje dvakrát vždy 50 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,15 g žádaného derivátu zbaveného chrámci skupiny, ve formě pryskyřičnatého materiálu o Rf 0,2 (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1.).
C. 4,15 g produktu . připraveného v odstavci B se při teplotě 0 °C rozpustí v 60 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá nejprve 0,68 g triethylaminu v 10 ml dichlórmethanu a pak roztok 2,3 g ethyl-2-trifluormethansu.lfonyloxy-4-fenylbutyrátu v 10 ml dichlormethanu. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, při této teplotě se 3 dny míchá, načež se zředí 150 ml dichlormethanu, promyje se třikrát vždy 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové, třikrát vždy 40 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 40 ml roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Roztok se pak zfiltruje a odpaří se za sníženého tlaku. Pryskyřičnatý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a. odpaří se, čímž · se - získá 3,75 g 1-[N-(1-R,S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl)-N6-benzylkarbony 1-S-lysyl ] -2-R,S-benzyloxykarbonyl-6- (2,2,2--пс hlo rethoxykarbonyl) -oktahydro-6-azaindolu ve formě pryskyřice.
D. 4,6 g produktu připraveného ve stupni C se rozpustí ve 150 ml ledové kyseliny . octové a na roztok se analogickým postupem' jako v příkladu 41 působí 4,6 g zinkového prachu. Získá se 3,4 produktu uvedeného v názvu, ve formě nažloutlé pryskyřičnaté látky.
Rf 0,71 (silikagel; methylisobutylketon nasycený 50% vodnou kyselinou octovou).
Příklady 60 a 61
Z příslušného meziproduktu odpovídajícího obecnému vzorci III, popsaného výše v postupy popsanými v příkladech · 38 a 17, se získají následující sloučeniny ve formě monoesteru, resp. dikyseliny.
příkladu 59, se reakcí s methansulfonylchloridem za použití obecného postupu podle příkladu 42 a následující katalytickou hydrogenací a hydrolýzou, které se provádějí
| J 1 /......· | |||
| Cl·! | iv ... | | ------\ | |
| Λ | 7 ( \ -z’ <3 . A * f C ' ' - . i b - : . | , . ‘ f V' | |
| / I |
| příklad číslo | R3 | R1 | teplota tání (°C) | C | analýza (%) nalezeno· (vypočteno) H | N | |
| 60 | — (CH2)4NH2 | C2H5 | — | 55,30 | 7,42 | 9,39 | |
| 55,46 | 7,58 | 9,58) | (a) | ||||
| 61 | — (CH2)4NH2 | H | nejasná | 51,98 | 6,98 | 9,10 | |
| 144—160 [rozklad) | [52,47 | 7,06 | 9,70) | (b) |
Legenda:
(a) hydrát (bj hydrát, 1/4CH2C12
Příklad 62 l-[ N- (l-R,S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -NG-benzyloxykarbonyl-S-lysyl]-2-R,S-benzyloxykarbony 1-6- [ N-methylkarbamoyl) oktahydro-6-azaindol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví obecným postupem popsaným v příkladu 59 A—C s tím, že se namísto příslušného 6- [ 2,2,2--richlorethoxykarbonyl j derivátu použije ve · stupni A jako výchozí materiál 2
-R,S-benzyloxykarbonyl-6- (N-methylkarbamoyl) oktahydro-6-aza.indol-hydrochlorid [příklad 36). Produkt, kterým je směs diastereomerů, se získá ve formě pryskyřičnatého materiálu, ve výtěžku 4,3 g.
Rf 0,84 (silikagel, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 · : 1).
Příklady 63 a 64
Z příslušného meziproduktu obecného vzorce 11, popsaného výše v příkladu 62, se katalytickou hydrogenaci a hydrolýzou, jež se provádějí postupy popsanými v příkladech 38 a. 17, připraví následující sloučeniny ve formě monoesteru, resp. dikyseliny.
| příklad číslo | R3 | R1 | teplota tání (°C) | C | analýza (%) nalezeno (vypočteno) H | N | |
| 63 | — (CH2)4NH2 | C2H5 | nejasná | 58,83 | 8,13 | 12,13 | |
| 120—140 (rozklad) | (59,22 | 7,71 | 12,10) | (a.) | |||
| 64 | — (CH2)4NH2 | H | nejasná | 54,47 | 7,43 | 13,21 | |
| 120—140 (rozklad) | (56,97 | 7,39 | 12,62) | (b) |
Legenda:
(a) solvát s dichlormethanem (0,33 mol) a ethanolem (0,1 mol) (b) solvát s dichlormethanem (0,33 mol), hemihydrát
Příklad 65
1- ] ' N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl J-S-a lanyl ] -2-S- (2-methyl-l-R.S-pr opionyl-1-propyloxykarbonyl)-6-methansulf onyloxy-oktahydro-6-azalndol-hydrochlorid-hemihydrát
Směs 0,5 g l-fN-(l-etlioxykarbony--3-feny lpropyl) -S-alanyl ] -2-S-karboxy-6-methansulfonyl-oktahydro-6-azaindolu, 0,17 g 1-chlor-2-methylpropylpropionátu a 1,8-diazabycyklo[5,4,0]undec-7-enu se ve 20 ml acetonitrilu 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 19 g silikagelu za použití ethylacetátu jako eluč ního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 30 mg sklovitého esteru, který se působením roztoku chlorovodíku ' v diethyletheru převede na hydrochlorid.
Rf 0,82 (silikagel, ethylacetát).
Analýza:
pro C31H47N3O9S . HCI. 0,51120 vypočteno:
54,49 % C, 7,23 % H, 6,15 % N;
nalezeno:
54,95 % C, 7,61 % H, 6,11 % N.
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby ύϊρθρΗ<ϋοΐΕγοΗ ddrivátů oktahydro-6-azaindolu obecného vzorce IO—CO.HI >-CO-CH-NH-CH-COjR1 í , 1 o UR2 (I)R2 představuje 2-fenylethylovou skupinu nebo 2-cyklohexylethylovou skupinu,R3 znamená metylovou skupinu nebo 4-aminobutylovou skupinu,R4 představuje alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzoylovou skupinu, skupinu —CONR5R6, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu — SO2NR5R6 nebo skupinu —CONHCOalk, alk znamené alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR5 a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny 0becného vzorce II ve kterémR1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 a uhlíku, , p- j .CO.R11 п | ДCO-CH-NH-GH-CO Ri0 Ř3 RZНП ve kterémR2 a R3 mají shora uvedený význam,RJ-0 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR11 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, katalytickou hydrogenací nebo hydrolýzou v přítomnosti báze odštěpí chránící skupina ve významu symbolu Rn a z výsledného produktu se popřípadě hydrolýzou odstraní esterová skupina ve významu symbolu Rw za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém chránící skupinou R11 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a shora uvedená chránící skupina se odštěpí hydrolýzou v přítomnosti báze.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém chránící skupinou Rn je benzylová skupina a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a shora uvedená chránící skupina se odštěpí katalytickou hydrogenací.
- 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená 2-fenylethylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
- 5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená methylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
- 6. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve ' kterém R4 znamená zbytek CONHíLHs nebo SO-CHз a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
- 7. Způsob podle libovolného 7. bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé 0becné symboly mají shora uvedený význam, přičemž uhlíkový atom 2-azaindolového jád- • ra a uhlíkový atom nesoucí substiuenty R2 a R3 mají S-konfiguraci.
- 8. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku1- [ N- (l-S-ethoxykarbonyl-3-f enylpropyl) -Sla.lanyl]-2-S-karboxy-8-(Nlmethylkarbamoyl) oktahydro^-azaindolu,1- [ N- (l-Slethoxykarbonyll3lfenylpropyl j -S-alanyl ] -2-S-karboxy-6-methansulf onyl-oktahydro^-azaindolu nebo1- [ N- [llSlethoxykarbonyll3lfenylpropyl ] -S-lysyl ] -2-karboxy-6-meiLhansulf onyl-oktahydro^-azaindolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848432532A GB8432532D0 (en) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Therapeutic agents |
| GB858514634A GB8514634D0 (en) | 1985-06-10 | 1985-06-10 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250699B2 true CS250699B2 (en) | 1987-05-14 |
Family
ID=26288610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS859388A CS250699B2 (en) | 1984-12-21 | 1985-12-17 | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4711882A (cs) |
| EP (1) | EP0186431B1 (cs) |
| CN (1) | CN85109243A (cs) |
| AU (1) | AU558427B2 (cs) |
| CS (1) | CS250699B2 (cs) |
| DE (1) | DE3561551D1 (cs) |
| DK (1) | DK595385A (cs) |
| ES (1) | ES8702923A1 (cs) |
| FI (1) | FI855112A7 (cs) |
| GR (1) | GR853117B (cs) |
| HU (1) | HUT40125A (cs) |
| NO (1) | NO855214L (cs) |
| NZ (1) | NZ214649A (cs) |
| PL (1) | PL256935A1 (cs) |
| PT (1) | PT81722B (cs) |
| YU (1) | YU199485A (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
-
1985
- 1985-12-17 CS CS859388A patent/CS250699B2/cs unknown
- 1985-12-18 EP EP85309229A patent/EP0186431B1/en not_active Expired
- 1985-12-18 DE DE8585309229T patent/DE3561551D1/de not_active Expired
- 1985-12-19 ES ES550149A patent/ES8702923A1/es not_active Expired
- 1985-12-19 PT PT81722A patent/PT81722B/pt unknown
- 1985-12-19 PL PL25693585A patent/PL256935A1/xx unknown
- 1985-12-19 CN CN85109243A patent/CN85109243A/zh active Pending
- 1985-12-19 US US06/811,253 patent/US4711882A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-19 YU YU01994/85A patent/YU199485A/xx unknown
- 1985-12-20 DK DK595385A patent/DK595385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-20 FI FI855112A patent/FI855112A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-12-20 AU AU51512/85A patent/AU558427B2/en not_active Ceased
- 1985-12-20 NO NO855214A patent/NO855214L/no unknown
- 1985-12-20 GR GR853117A patent/GR853117B/el unknown
- 1985-12-20 NZ NZ214649A patent/NZ214649A/en unknown
- 1985-12-20 HU HU854930A patent/HUT40125A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL256935A1 (en) | 1987-02-23 |
| YU199485A (en) | 1988-04-30 |
| NZ214649A (en) | 1988-02-12 |
| PT81722A (en) | 1986-01-01 |
| DK595385A (da) | 1986-06-22 |
| PT81722B (en) | 1987-10-19 |
| FI855112A0 (fi) | 1985-12-20 |
| GR853117B (cs) | 1986-04-22 |
| EP0186431A1 (en) | 1986-07-02 |
| ES550149A0 (es) | 1987-01-16 |
| DK595385D0 (da) | 1985-12-20 |
| HUT40125A (en) | 1986-11-28 |
| EP0186431B1 (en) | 1988-02-03 |
| CN85109243A (zh) | 1986-09-17 |
| AU558427B2 (en) | 1987-01-29 |
| DE3561551D1 (de) | 1988-03-10 |
| ES8702923A1 (es) | 1987-01-16 |
| US4711882A (en) | 1987-12-08 |
| AU5151285A (en) | 1986-06-26 |
| NO855214L (no) | 1986-06-23 |
| FI855112A7 (fi) | 1986-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| RU2108322C1 (ru) | Производные циклоалкилзамещенного глутарамида и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5158959A (en) | Decahydroisoquinoline carboxylic acids | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| EP0331921A1 (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| NZ229281A (en) | Diol-containing renin inhibitors | |
| HU199842B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ280558B6 (cs) | Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi | |
| NO861141L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av therapeutisk virksomme n,n[-dialkylguanidino-dipeptider. | |
| HU198685B (en) | Process for production of new derivatives of indoline | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| EP0320118A2 (en) | Peptides with collagenase inhibiting activity | |
| CZ52893A3 (en) | 1-£2-(arylsulfonylamino)-1-oxoethyl|piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| HU186983B (en) | Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof | |
| EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| US5162362A (en) | Octahydroindole-2-carboxylic acids | |
| JP4679778B2 (ja) | アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進 | |
| US4587250A (en) | Thiazaspirane derivatives, process for their preparation, and medicaments | |
| WO1993006127A1 (en) | Novel amino acid prodrug renin inhibitors | |
| KR890004365B1 (ko) | 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법 | |
| US4678800A (en) | Gamma-r-glutamoyl derivatives | |
| US7910556B2 (en) | PAR-2 agonist | |
| EP0093805A1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| CS250699B2 (en) | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production | |
| KR20070054142A (ko) | 페린도프릴의 제조방법 |