NO855214L

NO855214L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive azaindolderivater.

Info

Publication number: NO855214L
Application number: NO855214A
Authority: NO
Inventors: Simon Fraser Campbell; Ryszard Jurek Kobulecki
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1986-06-23
Also published as: AU558427B2; US4711882A; ES550149A0; CN85109243A; DK595385A; AU5151285A; DK595385D0; EP0186431B1; EP0186431A1; CS250699B2; PL256935A1; GR853117B; FI855112A0; HUT40125A; ES8702923A1; NZ214649A; YU199485A; DE3561551D1; PT81722B; FI855112A7

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler visse oktahydro-6-azaindol dipeptidderivater og farmasøytiske blandinger derav som har inhibitorisk aktivitet mot angiotensin konverterende enzym og følgelig er anvendelig ved behandling av visse kardiovaskulære sykdommer innebefattende hypertensjon og hjertesvikt.

Enzymet renin produseres i nyrene og virker på et alfa-2-globelin for å frigi et dekapeptid angeiotensin I. Anigo-tensin konverterende enzym kløver en terminal dipeptidenhet fra angiotensin I for å danne et oktapeptid angiotensin II som er en meget aktiv pressorsubstans. I tillegg til en direkte pressoreffekt stimulerer angiotensin II frigivelsen av aldosteron som også har en tendens til å øke blodtrykket ved å forårsake retensjon av natriumklorid og vann. Ab-normal aktivering av renin-angiotensin hormonell kontroll-system antas å være en viktig innvirkende faktor ved enkelte typer hypertensive sykdommer og kongestiv hjertesvikt og inhibering av angiotensin konverterende enzym er nå godt etablert som en effektiv fremgangsmåte ved behandling av disse tilstander.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med inhibitorisk aktivitet mot angiotensin konverterende enzym av formel

og farmasøytisk akseptable salter derav og bioprecursorer av denne hvor: R<1>er H, c^~ cq alkyl, C2~C6 alkenV1 eller aryl-(C^ alkyl);<R2>er alkyl>alRe_ nyl, C^-C7cykloalkyl eller substituert c-j_-cg alkyl hvor substituenter er halo, hydroksy, C^-Cg alkoksy,

aryl, aryloksy, aryl-(C,-C. alkoksy), C,-C7 cyklo-

alkyl, -NR R , -NHCOR , -NHC02R , guanidino,

C1_C4alkyltio»aryltio, aryl-(C1-C4alkyDtio

eller en heterocyklisk gruppe:

R er C1-Cg alkyl, C3-C7 cykloalkyl eller en

substituert C.-C, alkylgruppe hvor substituenter er -NHCOR , -NHCO-R , -NR R , hydroksy, halo, -CONR 5 R 6, C3-C7 cykloalkyl, guanidino, -C02H,

-C02(C1-C4 alkyl), C^ C^ alkoksy, C^ C^

alkyltio, aryl eller en heterocyklisk gruppe:

4 5 7 7 5 6

R er -COR , -CO-R , -SO_R , -SO NR R ,

CC c"7 C "7

-CONR R , -CON(R )SO„R eller -CON(R )COR ,

5 6

hvori R og R hver uavhenging er H, C-^-Gg alkyl,

C^-C, cykloalkyl, aryl, heterocyclyl eller en substituert C^-Cg alkylgruppe hvor gruppen er substituert av

en eller fler haloatomer eller en hydroksy, C-^-C7cyklo

8 9 8

-alkyl, aryl, hetrocyclyl eller -NR R gruppe hvor R

og R 9 hver uavhengig av hverandre er H, C,-C. alkyl,

-CO(C^-C4 alkyl) eller aryl; eller de to gruppene R<5>

og R^ når de er koblet til nitrogen kan bli tatt sammen med nitrogenatomet for å danne en pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, piperazinyl eller N-(C^-C4alkyl)-piperazin-ylgruppe;

7 5

og R er som definert for R men ikke innebefattende hydrogen.

I den ovenfor angitte definisjon med mindre annet er angitt kan alkylgruppene med tre eller flere karbonatomer være rette eller forgrenede. Uttrykket aryl som brukt heri betyr en aromatisk hydrokarbongruppe så som fenyl og naftyl som valgfritt kan være substituert med foreksempel OH, CN, CF-j, c;l-C4 alkyl, alkoksy, halo, amino

eller mono eller di(C^-C4alkyl) aminogrupper. Halo

betyr fluoro, kloro, bromo eller iodo. Uttrykket hetero-cyclygruppe betyr en 5- eller 6-ring med nitrogen, oksygen eller svovel inneholdende heterocyklisk gruppe som kan være

mettet eller umettet og som valgfritt kan innebefatte ytterligere et eller to nitrogenatomer i ringen og som valgfritt kan være benzofusert eller substituert med foreksempel halo, C^-C4alkyl, hydroksy, karbamoyl, okso,

NH2eller mono eller di-( C^- C^ alkyl)aminogrupper. Spesielt eksempler innebefatter pyridyl, tienyl, furyl, indolyl, benztienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrrolidinyl, piperidino, morfolino og piperazinylgrupper.

Det bicykliske system referert heri som oktahydro-6-azaindol kan alternativt angitt systematisk som oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin. Hydrogenatomene tilkoblet de ring-sammenkoblede karbonatomer er fortrinnsvis i cis-konfigura-s jon.

Forbindelsene av formel I inneholder flere assymmetriske sentere og kan således som en enantiomere og diastereomere. Oppfinnelsen innebefatter både de separerte rene isomere så vel som blandinger av isomere. De forbindelser er foretrukket hvor 2-azaindolkarbonatomet og karbonatomet som har R 2 og R 3 substituentene har S-konflgurasjon.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen ifølge formel I er de dannet fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter foreksempel hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller syrefos-fat, acetat, citrat, fumarat, gluconat, lactat, maleat, succinat og tartratsalter. Salter kan også bli dannet med baser, eksempler er alkalimetallsalter så som natrium, kalium og kalsiumsalter eller salter med ammoniakk eller aminer så som dicykloheksylamin.

Uttrykket bioprecursor i ovenfor nevnte definisjon betyr et farmasøytisk akseptabelt biologisk nedbrytbart derivat av forbindelsen med formel I som ved tilføring til et dyr eller menneske konverteres i pasientens legeme for å danne en forbindelse av formel I. Slike bioprecursorer er velkjente for fagmannen og innebefatter foreksempel biolabile estere så som lavere alkanoyloksymetylestere innebefattende alkyl og cykloalkyl-substituerte derivater derav. Således er et spesielt eksempel 2-metyl-l-propionyloksy-l-propyl-ester.

I en foretrukket gruppe av forbindelser av formel I er R<2>2-fenetyl og R er metyl eller 4-aminobutyl. R"*" er fortrinnsvis H eller etyl. Spesielt foretrukket er for-4 5 6 5

bindelser hvor R er CONR R spesielt de hvor R er

6 4 7

metyl og R er H eller hvor R er SO^R spesielt S02CH3.

Spesielt foretrukkede individuelle forbindelser innebefatter

l-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-karboksy-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindol, 1-[N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl-S-alanyl]-2-S-karboksy-6-metan

-sulfonyl-oktahydro-6-azaindol, og 1-[N-(l-karboksy-3-fen-ylpropyl)-S-lysyl]- 2-karboksy-6-metansulfonyl-oktahydro-6-azaindol. Forbindelsen av formel I fremstilles ved å fjerne den karboksybeskyttende gruppe R"^ fra en forbindelse av formel

hvor R^ og R^ er som tidligere definert, R"^ er som tidligere definert for R"*" men ikke innebefattende H og R^ er en selektiv fjernbar karboksylsyre beskyttende gruppe og om ønsket fjerning av estergruppen R"^ og valgfritt danne et farmasøytisk akseptabelt salt av produket.

Ved denne fremgangsmåte kan den karboksylsyrebeskyttende gruppe R"'""'" være enhver selektiv f jernbar estergruppe som

kan fjernes under milde betingelser uten nedbrytning av det endelige produkt av formel I. I praksis er en lavere alkyl

-gruppe så som metyl eller etyl generelt tilfredstillende i det denne lett kan fjernes ved hydrolyse under milde betingelser. I tilfellet hvor R"^ også er foreksempel en lavere alkylgruppe vil denne selvfølgelig også fjernes under disse betingelser for å gi forbindelsen hvor R"*" er H. Andre muligheter for R"*""*" er en benzylgruppe eller tertiær butylgruppe. Disse kan fjernes ved katalytisk hydrogenering eller ved behandling med hydrogenklorid under ikke-vandige betingelser henholdsvis. Under disse betingelser spaltes ikke gruppen R~^. Utgangsmaterialene av formel II fremstilles fra en forbindelse av formel

hvori R^, R^, R"*"^ og R^ er som tidligere definert ved:

a) acylering med et acylhalid av formel

hvor X er et halogenatom fortrinnsvis brom eller klor og

R^ er som tidligere definert for å gi de forbindelser av

4 5 5

formel II hvor R er -COR og R er forskjellig fra hydrogen eller formulering med formatacetatanhydrid for å

4

gi forbindelse av formel II hvor R er -COH; eller

b) reaksjon med et haloformat av formel

hvor R<7>er som tidligere definert og X er som definert ovenfor for å gi de forbindelser av formel II hvor R<4>

7

erC02R ; eller

c) sulfonylering med et sulfonylhalid eller sulfamylering med et sulfamylhalid av formel

5 6 7

hvor R , R , R og X er som tidligere definert for å

4 7

gi de forbindelser av formel II hvor R er -SO_R

5 6

eller -SC>2NR R henholdsvis eller

d) reaksjon med et isocyanat av formel

R<7>NCO, R<7>CONCO eller R7SC>2NCO

hvor R<7>er som tidligere definert for å gi de forbind-4 5 5

eiser av formel II hvor R er CONHR og R er forskjellig fra hydrogen, CONHCOR<7>eller CONHCC^R<7>henholdsvis og om ønsket acylering eller sulfonylering av pro-4 5

duktet hvor R er CONHR ved reaksjon med en forbind-

else av formel

hvor X er som tidligere definert for å gi de forbindelser av formel I hvor R<4>er -CON(R<5>)COR<7>eller -CON(R<5>)-S02R<7>henholdsvis eller alternativt reagere forbindelsen av formel III med gosgen^fulgt av en forbindelse med formel R^Ro ^^' nvor R 0( 3 R er som tidligere defi4-

nert for a gi de forbindelser av formel II hvor R er CONR<5>R<6>.

Betingelser for de forskjellige steg (a) til (d) er full-stendige vanlige og de passende reagenser såvel som pass ende løsningsmidler og temperaturer som kan benyttes og tiden som kreves for reaksjon vil være tydelig for fagmannen ved referanse til litteraturen og til fremstillinseks-emplene som er angitt nedenfor. De forskjellige reagenser som kreves er alle velkjente forbindelser enten kommersielt tilgjengelige eller fremstillbare ifølge litteraturmetoder. For substituenter med reaktive sentere foreksempel amino eller karboksylsyregrupper vil disse kreve beskyttelse under reaksjonen og dette kan oppnås hvor det kreves ved å bruke vanlige beskyttelsesteknikker for aminosyrekjemi. Slike prosedyrer er velkjente for fagmannen og er beskrevet i standard lærebøker i feltet så som foreksempel Greenstein og Winitz "Chemistry of the Amino Acids", utgitt av John Wiley & Sons, New York, 1961.

Forbindelsene av formel III fremstilles fra 6-azaindol (IV) i henhold til følgende reaksjonssekvens hvor R 2 , R 3,

R^ ® og R^^ er som tidligere definert og P"<*>" og er selektivt fjernbare nitrogenbeskyttende grupper:

6-azaindol (IV) reduseres først ved katalytisk hydrogenering for å gi tetrahydro-6-azaindil (V). Dette er beskyttet på N-6 og N-l ved derpå å bruke vanlig selektivt fjernbare nitrogenbeskyttende grupper. Det er funnet at valg av acetyl eller trikloroetoksykarbonyl for N-6 og tertiært butyloksykarbonyl for N-l gir tilfredstillende resultater. Den fullt beskyttede forbindelse (VI) blir så ytterligere redu-sert ved katalytisk hydrogenering for å gi oktahydro-6-azaindol (VII). Dette blir selektivt deblokkert for å fri N-l-posisjonen. I tilfellet hvor P 2 er tertiært butyloksykarbonyl blir dette lett oppnådd ved behandling med vannfritt hydrogenklorid ved 0°C. Produktet blir så koblet til det N-substituerte aminsyrefragment (IX) ved å bruke en karbodiimid koblingreagens. Fjerning av N-6 be-skyttelsesgruppen oppnås i tilfelle med trikloroetoksykarbonyl ved behandling med sinkstøv og eddiksyre for å gi intermediatet (III). I en variasjon på denne fremgangsmåte kobles forbindelsen av formel (VIII) til et beskyttet aminosyrederivat av formel P 3 NHCH(R 3)CO„H og beskytt-elsesgruppen P 3 fjernes og produktet reageres med en for-2 10

bindelse av formel CF3S02OCH(R )CC>2R for a gi forbindelsen av formel (X).

I enkelte tilfeller er det mulig for P"<*>" å velge en gruppe krevet for R 4. Således når acetyl blir brukt virker forbindelsen av formel (X) direkte som intermediat for formel (II) hvor R 4 er -COCH^. Trikloroetoksykarbonyl, metansulfonyl og N-metylkarbanoyl kan brukes på lignende måte i intermediatet av formel (X) som kan bli brukt direkte i de-blokkeringssteget for å gi forbindelsene av formel (I) hvor R 4 er trikloroetoksykarbonyl, metansulfonyl eller N-metylkarbamoyl henholdsvis. Passende reaksjonsbetingelser for alle disse steg sammen med andre varianter og muligheter vil være tydelig for fagmannen.

Som tidligere nevnt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen kraftige inhibitorer av angiotensin konverterende enzym. Deres aktivitet mot dette enzym påvises ved å bruke en modifisert prosedyre basert på et assay beskrevet av D. W. Cushman og H. S. Cheung, Biochemical Pharmacology, 1971, 20, 1637. Metoden innebefatter å bestemme konsentrasjonen av forbindelser som kreves for å redusere frigivingshastig-heten av radiomerket hippursyre med 50% fra hippuryl-L-histidyl-L-leucin av angiotensin-konverterende enzym iso-lert fra rottenyre.

Aktiviteten måles in vivo etter intravenøs injeksjon til bedøvede rotter som beskrevet av I. L. Natoff et al, Journal of Pharmacological Methods, 1981, 5, 305 og av D. M. Gross et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1981, 216, 552. Dosen av inhibitor som kreves for å redusere pressor-resp-onsen dannet ved intravenøs injeksjon av angiotensin (I) med 50% bestemmes.

Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene evalueres ved å måle fallet i blodtrykk etter oral eller intravenøs tilførsel til salt-tappede diuretiske spontant hypertensive rotter eller salt-tappede renalt hypertensive hunder.

For tilførsel til menneske i behandlende eller profylaktisk behandling av hypertensjon vil orale doser av forbindelsen generelt ligge i området fra 2 til 100 mg daglig for en gjennomsnitlig voksen pasient (70 kg). Således for en typisk voksen pasient inneholder enkelte tabletter eller kapsler fra 1 til 50 mg aktiv forbindelse i et passende farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller middel. Doser for intravenøs tilførsel vil typisk ligge i området 1 til 10 mg per enkel dose etter behov. I praksis vil legen bestemme den faktiske dose som vil være mest passende for en indi-viduell pasient og denne vil variere med alder, vekt og respons hos den enkelte pasient. De ovenfor angitte doser er som eksempler til det gjennomsnitlige tilfelle men det kan selvfølgelig være enkelte tilfeller hvor høyere eller lavere doser kreves og slike ligger innenfor bredden av foreliggende oppfinnelse.

For humant bruk kan forbindelsene av formel (I) tilføres, men vil generelt tilføres i en blanding med et farmasøytisk bærestoff valgt med hensyn til den påtenkte tilføringsrute og standard farmasøytisk praksis. Foreksempel kan det til-føres oralt i form av tabletter inneholdende slike bærestoff som stivelse eller laktose eller i kapsler eller piller enten alene eller i blanding med bærestoff eller i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende smak-eller farvende midler. De kan injiseres parenteralt foreksempel intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral tilførsel blir de best anvendt i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser foreksempel nok salter eller glukose for å gjøre oppløsn-ingen isotonisk med blodet.

Forbindelsene kan tilføres alene men kan også tilføres sammen med andre hypertensive midler så som diuretika eller beta-blokkere eller andre slike midler som legen kan angi for å optimalisere kontrollen av blodtrykk eller for å be-handle kongestiv hjertetrykk i den spesielle pasient i sam-svar med etablert medisinsk praksis.

Således ved en ytterligere betraktningsmåte gir oppfinnelsen en farmasøytisk blanding bestående av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller bioprecursorer sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsstoff eller bærestoff.

Oppfinnelsen innebefatter også en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller bioprecursorer derav for bruk i medisin spesielt ved behandling av hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt i mennesker.

Oppfinnelsen innebefatter også en metode for behandling av hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt som består av å tilføre en effektiv mengde av forbindelsen av formel (I) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav eller bioprecursorer derav eller farmasøytisk blanding som definert oven-

for.

Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og intermediater for bruk ved deres fremstilling er illustr-ert av de følgende eksempler.

Eksempel 1

2- etoksykarbonyl- lH- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin

Dette materiale (heretter referert til som 2-etoksykarbonyl-6-azaindol) ble fremstilt ved prosedyren ifølge litteraturen til M. H. Fisher og A. R. Matzuk, J. Chem., 1969,

6, 775.

Eksempel 2

2- etoksykarbonyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 6- azaindol og 2-etoksykarbonyl- 6- acetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 2-etoksykarbonyl-6-azaindol (24,5 g, 0,129. mol) i iseddik (1 liter) ble hydrogenert ved 100°C og 100 psi (6,9 bar) over platinaoksyd (3 g) i 24 timer. Ytterligere platinaoksyd (4 g) ble tilsatt ved dette tidspunkt og hydrogenering kontinuerte i en total tid på 96 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsnings-middelet fordampet under våkum. Residiet ble oppløst i vann (200 ml), nøytralisert med 2M natriumhydroksyd til pH 11 og det utfelte faste stoff (16,5 g) oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat for å gi ytterligere produkt (4 g). De kombinerte faste stoff ble oppløst i etanol (50 ml), silica gel (40 g) ble tilsatt og blandingen ble inndampet til tørrhet. Kromatografi av det absorberte materiale på silica gel (300 g) med en kloroform: metanol (20:1) oppløsning fjernet spor av startmateri-alet og ytterligere eluering med kloroform:metanol (10:1) ga en liten urenhet som krystalliserte ved filtrering med dietyleter som et fargeløst krystallinsk faststoff (3,32 g, 10,9%) smp. 106-108°C som viste seg å være 2-etoksykarbonyl-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol.

Funnet: C,61,00; H,6,98; N,ll,98. C,„H,cNo0okrev-

' ' ' ' 12 16 2 3

er C,60,00; H,6,83; N,ll,86%. Endelig eluering med kloroform: metanol (5:1) fulgt av fordamping av eluentene ga 2-etoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol som et farge-

løst krystallinsk faststoff (12,9 g, 51,6%) smp. 169-169,5°C. Funnet: C,61,71; H,7,34; N,14,41. C10H14N2°2 krever C,61,84; H,7,26; N,14,42%.

Eksempel 3

2- etoksykarbonyl- 6-( 2, 2, 2- trikloroetoksykarbonyl)- 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 2-etoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol fra eksempel 2 (8 g, 0,041 mol) i diklormetan (200 ml) og trietylamin (4,15 g, 0,041 mol) ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis over 30 min. med en oppløsning av 2,2,2-trikloretyl kloroformat (8,69 g, 0,041 mol) i di-klorometan (50 ml) og derpå omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Blandingen ble overhelt med vann (50 ml), det organiske lag ble separert, vasket med vann (50 ml), tørket over natriumsulfat og fordampet for å gi en gul olje som ble kromatografet på silica gel (150 g) under eluering med kloroform og kloroform:etanol (99:1) for å gi det ventede renprodukt som et fargeløst faststoff (13,49 g, 89%) smp. 126,5-127°C (fra eter/heksan). Funnet: C,42,24; H,4,09; N,7,54. C, -.H, cCl,No0„ krever C,42,24; H,4,09; 13 15 3 2 4 .,/,.,

N,7,5 8%.

Eksempel 4

l-( tert- butoksykarbonyl)- 2- etoksykarbonyl- 6-( 2, 2, 2- trikloroetoksykarbonyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 6- azaindol

En suspensjon av dietyletervasket natriumhydrid (1,22 g, 0,041 mol) i tørr dimetylformamid (50 ml) under nitrogen ved 0°C ble behandlet med en oppløsning av 2-etoksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloroetoksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol fra eksempel 3 (13,4 g, 0,036 mol) i tørr dimetylformamid (35 ml) dråpevis over 10 min. Utvikling av hydrogen ble merket og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Oppløsningen ble avkjølt til 0°c og behandlet dråpevis med en oppløsning av di-tert-butylkarbonat (8,94 g, 0,041 mol) i tørr dimetylformamid (25 ml) over 10 min.. Blandingen ble tillatt å stå ved romtemperatur over natten, vann (100 ml) ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble fordampet under vakuum til liten masse. Residiet ble fortynnet med vann (200 ml), ekstrahert med etylacetat

(4 x 100 ml) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og saltvann (3 x 100 ml), tørket over natriumsulfat og fordampet for å gi en brun viskøs olje som ble kromatografert på silikagel (250 g) og eluert med heksan: diklormetån (2:1), fulgt av diklormetån for å gi tittelproduktet som en ren viskøs olje (15,3 g, 80%). Funnet: C, 46,42; H,5,08; N,5,72. C,oHnOCloN„0^ krever C, 46,02;

lo 23 3 2 6

H,4,93; N,5,96%.

Eksempel 5

1-( tert- butoksykarbonyl)- 2- R, S- etoksykarbonyl- 6-( 2, 2, 2-trikloretoksykarbonyl)- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-(tert-butoksykarbony1)-2-etoksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol fra eksempel 4 (15,3 g, 0,033 mol) i etylacetat (400 ml) ble hydrogenert ved 60 psi (4,2 bar) og romtemperatur over platinaoksyd (3 g) over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet under vakuum for å gi en gul olje som ble kromatografert på silikagel (200 g) og eluert med diklormetån:heksan (9:1) og så diklormetån:metanol (99:1) for å gi tittelproduktet som en lys gul olje (13,29 g, 87%). Funnet: C,46,19; H,5,86; N,6,08. C, 0H„ _C1 o-N-0r krever C,45 ,63; H,5,75;

loZ I3 2 6

N,5,91%.

Eksempel 6

2- R, S- etoksykarbonyl- 6-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonyl) rokta-hydro- 6- azaindol- hydroklorideterat

En suspensjon av 1-(tert-butoksykarbonyl)-2-R,S-etoksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azaindol fra eksempel 5 (13,24 g, 0,028 mol) i tørr dietyleter (850 ml) ved 0°C ble behandlet med vannfri hydrogenkloridgass og omrørt ved 0°C i 4 timer. Den resulterende ugjennom-siktige oppløsning ble inndampet til tørrhet og det fargeløse faste stoff som ble erholdt ble triturert med tørr dietyleter for å gi tittelproduktet som et fargeløst fast stoff (11,53 g, 95%) med intet sant smp.. Funnet: C,38,80; H,5,21; N,6,55. C13HlgCl3N204.HC1.1/4 Et20 krever C,39,22; H,5,29; N, 6 , 54%.

Eksempel 7

1-( tert- butoksykarbonyl)- 2- etoksykarbonyl- 6- acetyl- 4, 5, 6, 7-tetra hydro- 6- azaindol

En suspensjon av dietyleter vasket natriumhydrid (0,28 g, 0,009 mol) i tørr dimetylformamid (8 ml) ved 0°C ble behandlet med en oppløsning av 2-etoksykarbony1-6-acetyl-4,5 , 6,7-tetrahydro-6-azaindol fra eksempel 2 (2 g, 0,0085 mol) i tørr dimetylformamid (2 ml) og omrørt i 20 min.. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 1 time hvoretter oppløsningen var fullstendig. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av di-tert-butylkarbonat (1,85 g, 0,0085 mol) i tørr dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt dråpevis over 10 min. og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble tilsatt vann (200 ml), ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml) og de organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (3 x 100 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi en gul olje som ble kromatografert på silikagel (20 g) og eluert med diklormetån:heksan (9:1) for å gi tittelproduktet som en lys gul olje (1,4 g, 49%). Funnet: C,60,12; H,7,32;

N,8,15. C17H24N205 krever C,60,70; H,7,19; N,8,33%

Eksempel 8

1- ( tert- butoksykarbonyl)- 2- R, S- etoksykarbony1- 6- acetyl-oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-2-etoksykarbony1-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol fra eksempel 7 (1,3 g, 0,0039 mol) i etylacetat (120 ml) ble hydrogenert ved 50 psi (3,5 bar) og romtemperatur over platinaoksyd (130 mg) i 18 timer. Ytterligere platinaoksyd (130 ml) ble tilsatt og hydrogenering fortsatt i 4 timer ved romtemperatur og i 2 timer ved 50°C når reduksjonen var fullstendig. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet under vakuum for å gi en lys gul olje som ble kromatografert på silikagel (12 g) og eluert med diklormetån og så med diklormetån:metanol (98:2) for å gi det rene tittelproduktet som en lys gul olje (1,15 g, 86,5%). Funnet: C, 59,99; H,8,24; N,8,15. C,^HnoN„0c krever C,59,98; H,8,29; N,8,23%.

1 / 2 OZD

Eksempel 9

2- R, S- etoksykarbonyl- 6- acetyl- oktahydro- 6- azaindolhydroklo-ridhydrat, eterat

En oppløsning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-2-R,S-etoksykarbonyl-6-acetyl-oktahydro-6-azaindol fra eksempel 8 (1,1 g 0,0032 mol) i en blanding av dietyleter (100 ml) og etylacetat (20 ml) ble behandlet ved 0°C med vannfri hydrogenkloridgass i totalt 30 min.. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum for å gi en gummi som ble triturert med dietyleter og oppsamlet ved filtrering for å gi tittelproduktet som et fargeløst hygroskopisk fast stoff (1,0 g, 100%) opp-løst med dietyleter med intet ekte smp.. Funnet: C,4 9,54; H,7,89; N,8,94. C12<H>20N2°3"<H>C1'H2°*1/4 Et2° krever

C,49,83; H,8,20; N,8,94%.

Eksempel 10

N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropy1)- S- alanin

Dette ble fremstilt i henhold til litteraturfremgangsmåten til H. Urbach og R. Henning, Tetrahedron Letters, 1984

25, 1143.

Eksempel 11

1-[ N-( 1- S- etoksykarbony1— 3- fenylpropy1)- S- alanyl]- 2- R,S-etoksykarbonyl- 6- acety1- oktahydro- 6- azaindol

En omrørt oppløsning av N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropy1)-5- alanin fra eksempel 10 (0,97 g, 0,0035 mol), N-metylmorfolin (1,06 g, 0,01 mol) og N-hydroksybenztriazol (0,47 g, 0,0035 mol) i tørr diklormetån (100 ml) ble behandlet ved 0°C med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imidhydroklorid (0,67 g, 0,0035 mol) og omrørt ved 0°C i 30 min.. 2-R,S-etoksykarbonyl-6-acetyl-oktahydro-6-azaindolhydroklorid, hydrat, eterat (0,97 g, 0,0035 mol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetån (100 ml), vasket med natriumkarbonatoppløsning (10%, w/v, 3 x 50 ml), saltsyre (IM, 3 x 50 ml), saltvann (3 x 50 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum for å gi en olje som ble kromatografert på silikagel (12 g) og eluert med diklormetånrmetanol (98,5:1,5) for å gi det ventede tittelprodukt som en lys gul olje (0,38 g, 21,7%). Funnet: C,64,ll; H,8,09;N,8,3<0.><C>^<H>^<IN>^<Og>krever C,64 ,65 ; H,7,84; N,8,38%.

Eksempel 12

1-[ N-( l- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S- karboksy-6- acetyl- oktahydro- 6- azaindoldinatriumsalt, hydrat

Natriumhydroksydoppløsning (5M, 1 ml, 0,005 mol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropy1)-S-alanyl-2-R,S-etoksykarbony1-6-acetyl-oktahydro-6-azaindol fra eksempel 11 (0,33 g, 0,00066 mol) i tetrahydrofuran (20 ml) og vann (15 ml) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum og det resulterende semi-faste stoff ble oppløst i vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 20 ml). Det vandige lag ble passert gjennom et svakt surt ionebytterresin (10 ml resin-seng) for å fjerne overflødig base og de vandige eluater ble inndampet under vakuum for å gi et semi-fast stoff som ble fryse-tørket fra vann (5 ml) for å gi tittelproduktet som dets luftige fargeløse dinatriumsalt (0,17 g, 52,6%). Funnet: C,52,50; H,6,10; N,7,60. C„-H„nNo0^Na^.Ho0 krever C,52,56;

2J2y36 2 2

H,6,33; N,8,00%.

Eksempel 13

1-[ N- ( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropy1)- S- alanyl]- 2- R, S-etoksykarbonyl- 6-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonyl)- oktahydro-6- azaindol

En omrørt oppløsning av N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenylpropy1)-S-alanin fra eksempel 10 (3,91 g, 0,014 mol) og N-hydroksybenztriazol (1,89 g, 0,014 mol) i tørr diklormetån (90 ml) ble behandlet ved 0°C med 1-(3-dimetylaminopropy1)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (2,95 g, 0,015 mol) og omrørt ved 0°C i 5 min.. 2-R:,S-etoksykarbonyl-6-(2 , 2 , 2-trikloretoksykarbonyl )-oktahydro-6-azaindolhydroklorideterat fra eksempel 6 (6 g, 0,014 mol) og en oppløsning av N-metylmorfolin (3 g, 0,03 mol) i tørr diklormetån (30 ml) ble tilsatt og temperaturen tillatt hevet fra 0°C til romtemperatur over 3 timer og reaksjonsblandingen ble så tillatt å stå ved romtemperatur i 72 timer. Oppløsningen ble vasket med vann (3 x 50 ml), natriumkarbonatoppløsning (10% w/v, 2 x 50 ml), fortynnet saltsyre (IM, 3 x 50 ml) og vann (3 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum for å gi en gul olje, som ble kromatografert på silikagel (150 g) under eluering med heksan:etylacetat (3:1) for å gi det rene tittelmaterialet som en lys gul

olje (4,48 g, 50,4%). Funnet: C, 53,50; H, 6,37; N, 6,36. C28 H38C13N3°7 krever c'52,96; H, 6,03; N, 6,62%. Separasjon av de to diastereomere inneholdt i dette materialet var mulig ved kolonnekromatografi på silikagel.

Eksempel 14

1-[ N-( l- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S- karboksy-6-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonyl) oktahydro- 6- azaindoldi-natriumsalt

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-etoksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azaindol fra eksempel 13 (0,23 g, 0,00036 mol)

i tetrahydrofuran (20 ml) og vann (15 ml) ble behandlet ved romtemperatur med natriumhydroksydoppløsning (5M, 0,6 ml, 0,003 mol) og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløs-ningsmidlene ble fordampet under vakuum og det resulterende semi-faste stoff ble oppløst i vann (50 ml), ekstrahert med dietyleter (3 x 20 ml) og den vandige fraksjon passert gjennom et svakt surt ione-bytterresin (15 ml resin-seng) for å fjerne overflødig base. De produktrike fraksjoner ble kombinert og frysetørket fra vann for å gi tittelproduktet som dets dinatriumsalt (0,095 g, 42,4%), smp. 170 - 173°C (dekomp.). Funnet: C, 46,96; H, 5,17; N, 6,75. Cn.H„oCloN-0_Nao krever C, 42,28; H, 4,53; N, 6,75%.

Eksempel 15

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S-etoksykarbony1- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-etoksykarbony1-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azindol fra eksempel 13 (4,16 g, 0,0066 mol) i

iseddik (100 ml) ble behandlet med nylig aktivert sink-

støv (4 g, 0,06 mol) og omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml), og overflødig sink fjernet ved filtrering og detfaste stoff ble vasket nøye med kloroform (200 ml). Filtratet ble inndampet til tørrhet og den resulterende gummi ble tatt opp i vann, hvorpå oppløsningen ble gjort basisk til pH 11 (5M NaOH), fortynnet med saltvann (100 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). Detorganiske lag ble separert, vasket med vann (100 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi det rene tittelprodukt som et viskøst skum (2,97 g, 99%) .

Eksempel 16

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S-etoksykarbony1- 6- benzoyl- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl)]-2-R,S-etoksykarbonyl-oktahydro-6-azaindol fra eksempel 15 (0,498 g, 0,00108 mol) i tørr diklormetån (15 ml) ble behandlet med en oppløsning av N-metylmorfolin (0,109 g, 0,00109 mol) i diklormetån (5 ml), hvorpå oppløsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med benzoylklorid (0,152 g, 0,00108 mol) i diklormetån (5 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residiet delt mellom etylacetat (50 ml) og vann

(20 ml). Det organiske lag ble separert, vasket med vann (2 x 20 ml), tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi en gul olje som ble kromatografert på silikagel (7 g) og eluert med etylacetat:heksan (1:10) og så etylacetat:heksan (1:1) for å gi tittelforbindelsen som en lys gul olje (0,44 g, 72%).

Eksempel 17

1-[ N-( l- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alany1]- 2- R, S- karboksy- 6-benzoyl- oktahydro- 6- azaindolhydrat

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-5- alanyl]-2-R,S-etoksykarbonyl-6-benzoyl-oktahydro-6-

azaindol fra eksempel 16 (0,42 g, 0,00074 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) og vann (10 ml) ble behandlet med nat-riumhydroksydoppløsning (5M, 1,5 ml, 0,0075 mol) og om-

rørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og det semi-faste residium oppløst i vann (50 ml), ekstrahert med etylacetat (10 ml) og det vandige lag ført gjennom et sterkt surt ionebytterresin

(15 ml resin-seng) og kolonnen eluert med vann:pyridin (98:2). De produktrike fraksjoner ble kombinert, inndampet

og frysetørket fra vann for å gi det rene tittelprodukt som et fargeløst porøst fast stoff (0,190 g, 47,3%), smp.

167 - 169°C (dekomp.). Funnet: C, 62,21; H, 6,35; N, 7,77.<C>28H33N3°6"2H2° krever C'61,86; H, 6,85; N, 7,72%.

Eksempel 18

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S-etoksykarbonyl- 6- heksanoyl- oktahydro- 6- azaindol

Dette ble fremstilt i henhold til metoden fra eksempel 16

ved reaksjon med heksanoylklorid og ble erholdt som en ren gul olje (79%). Funnet: C, 66,61; H, 8,49; N, 7,18. C31H47N3°6 krever C'66'76'" H'8,49; N, 7,53%.

Eksempel 19

1-[ N-( l- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S- karboksy-6- heksanoyl- oktahydro- 6- azaindolhydrat

Dette ble fremstilt fra produktet fra eksempel 18 ved hydrolyse ifølge metoden fra eksempel 17 og ble erholdt som et rent fargeløst faststoff (28,6%) smp. 162 - 165°C (dekomp.). Funnet: C, 62,66; H, 7,64; N, 8,1<3.><C>27<H>3<gN>3<0>6.<H>2<0>krever

C, 6 2,40; H, 7,95; N,8,05%.

Eksempel 20

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S-etoksykarbonyl- 6-( N- benzyloksykarbonylglycyl)- oktahydro-6- azaindol

Dette ble fremstilt fra produktet fra eksempel 15 ved acylering ifølge fremgangsmåten fra eksempel 16 ved å bruke det symmetriske anhydrid avledet fra N-benzyloksykarbonyl-glycin og det ble erholdt rent som en viskøs olje (76%). Funnet: C, 64,58; H, 7,23; N, 8,22. C35H46N4°8 krever

C, 64,60; H, 7,12; N, 8,61%.

Eksempel 21

1-[ N-( 1- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S- karboksy-6-( N- benzyloksykarbonylglycyl)- oktahydro- 6- azaindolhydrat

Hydrolyse av produktet fra eksempel 20 i henhold til metoden fra eksempel 17 ga tittelproduktet som et fargeløst krystallinsk faststoff (60%) smp. 158 - 162°C (dekomp.). Funnet: C, 59,19; H, 6,63; N, 9,2<8.><C>3i<H>38N4°8<*2>H2° krever C, 59,03; H, 6,71; N, 8,88%.

Eksempel 22

1- [ N-( l- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2-R, S- karboksy- 6- glycyl- oktahydro- 6- azaindolhydrat

En oppløsning av 1-[N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2- R,S-karboksy-6-(N-benzyloksykarbonylglycyl)-oktahydro-6-azaindolhydrat fra eksempel 21 (0,24 g, 0,00038 mol) i etanol (32 ml) og vann (8 ml) ble hydrogenert ved 60 psi (4,1 bar) og romtemperatur over palladium på kull-katalysator

(5%, 50 mg) i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til liten masse, vann fjernet

ved kloroform-azeotropi og det resulterende krerafargede faste stoff triturert med kloroform:heksan (1:1) og oppsamlet ved filtrering for å gi tittelproduktet som et krem-farget fast stoff (0,152 g, 84%) smp. 172°C (dekomp.). Funnet: C, 58 ,06; H, 7,12; N, 10,2<7.>C_ 0H_. „N . 0, . H„0 krever

Z3 3Z4 bZ

C, 52,72; H, 7,73; N, 11,70%.

Eksempel 2 3

1-[ N-( 1- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl)]- 2- R, S-etoksykarbonyl- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindol

Metylisocyanat (0,062 g, 0,0012 mol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-etoksykarbonyl-oktahydro-6-azaindol fra eksempel 15 (0,5 g, 0,001 mol) i diklormetån (25 ml) ved 0°C og oppløsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og det oljeaktige residium ble kromatografert på silikagel (8 g)

og eluert med diklormetån og så diklormetån:metanol (98,5:1,5) for å gi det rene tittelprodukt som en farge-

løs olje (0,25 g, 49,7%). Funnet: C, 61,19: H, 7,64;

N, 10,31. C„_,H .0,2 CH0C1„ krever C, 61,22; H, 7,63;

2 / 40 4 6 2 2

N, 10,50%.

Eksempel 24

1-[ N-( l- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S- karboksy-6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindoldinatriumsalt, hydrat

Dette ble fremstilt fra produktet fra eksempel 23 ved hydrolyse ifølge metoden fra eksempel 14 og det rene tittelprodukt ble erholdt som dets dinatriumsalt som et porøst fargeløst faststoff (0,159 g, 70%) smp. 170 - 173°C (dekomp.). Funnet: C, 50,78; H, 6,13; N, 9,82. C23H30<N>4<0>6Na22.5H20 krever C, 50,2 7; H, 6,42; N, 10,20%.

Eksempel 25

1- tert- butoksykarbonyl- 2- R, S- benzyloksykarbonyl- 6- ( 2, 2, 2-trikloretoksykarbonyl)- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-tert-butoksykarbony1-2-R,S-etoksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azain-

dol (4,2 g, 0,0088 mol) fra eksempel 5 i benzylalkohol

(35 ml) ble behandlet under tørr nitrogen med titantetra-etoksyd (0,67 g, 0,0029 mol) og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Den avkjølte blanding ble gjort sur med IM saltsyre og benzylalkoholen ble fjernet ved destillasjon. Residiet ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket med saltvann (50 ml) tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi en gul olje som ble kromatografert på silikagel (I00g) eluert med diklormetån og så diklormetan/metanol (99:1) for å gi det rene tittelproduktet (2,02 g, 43%)

som en svakt gul olje. Funnet: C, 51,53; H, 5,42; N, 5,09. C23H29C13N2°6 krever C'51'55<"H'5,37; N, 5,23%.

Eksempel 26

2- R, S- benzyloksykarbonyl- 6-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonyl)-oktahydro- 6- azaindolhydroklorid

En oppløsning av l-tert-butoksykarbonyl-2-R,S-benzyloksykarbonyl-6- (2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azaindol (1,96 g, 0,00366 mol) fra eksempel 25 i vannfri dietyleter (125 ml) ved 0°C ble behandlet med hydrogenkloridgass i 30 min.. Oppløsingen ble inndampet til tørrhet og den resulterende klebrige gummi igjen oppløst i eter (20 ml) og igjen inndampet for å gi et fargeløst fast stoff som viste seg å være det rene tittelprodukt (1,69 g, 98%). Funnet:

C, 45,44; H, 4,68; N, 6,0<5.><C>i8<H>21Cl3N2°4'HC1 krever

C, 4 5,78; H, 4,70; N, 5,9 3%.

Eksempel 27

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S-benzyloksykarbonyl- 6-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonyl)- oktahydro- 6- azaindol

Dette ble fremstilt ved å bruke den generelle fremgangsmåte fra eksempel 11 ved reaksjon av N-hydroksysuccinimid-esteren av N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanin med 2-R,S-benzyloksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azaindol fra eksempel 26 og ble erholdt som en lys gul olje (60%).

Eksempel 28

1-[ N-( 1- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropy1)- S- alanyl]- 2- R, S-benzyloksykarbonyl- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-benzyloksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl )-oktahydro-6-azaindol (1,48 g, 0,00212 mol) fra eksempel 27 i iseddik (30 ml) ble behandlet med sinkstøv (1,5 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Det overflødige metall ble fjernet ved filtrering og det faste stoff vasket med diklor (30 ml) og vann (30 ml) og det kombinerte filtrat inndampet til tørrhet. Det oljeaktige residium ble gjort basisk (5M NaOH), ekstrahert med diklormetån (2 x 75 ml) og ekstraktene ble vasket med vann (50 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet for å

gi det rene tittelprodukt som en lys gul olje (0,97 g, 88%).

Eksempel 29

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S-benzyloksykarbonyl- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-benzyloksykarbonyl-oktahydro-6-azaindol

(0,92 g, 0,00176 mol) fra eksempel 28 i diklormetån (25 ml) ble behandlet ved 0°C med metylisocyanat (0,10 g, 0,00175 mol) og omrørt i 15 min.. Oppløsningen ble inndampet og den resulterende gule olje kromatografert på silikagel (10 g) og eluert med etylacetat og så etylacetat/metanol (98:2) for å gi det rene tittelprodukt som en lys gul olje (0,804 g, 79%). Funnet: C, 66,40; H, 7,43; N, 10,0<4.><C>32H42<N>4°6krever C, 66,04; H, 7,32; N, 9,68%. Separasjon av de to diastereomere inneholdt i dette materialet var mulig ved kolonnekromatografi på silikagel.

Eksempel 30

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- R, S-karboksy- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindolhydrat

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-benzyloksykarbony1-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindol (0,776 g, 0,00134 mol) fra eksempel 29 i etanol (40 ml) og vann (10 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og 50 psi (3,5 bar) over palladium på kull-katalysator (100 ml) il time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til lite volum og vann azeotropisk fjernet ved destillering med diklor-

metån (3 x 20 ml) for å gi det ventede rene produkt som et fargeløst faststoff (0,57 g, 83%). Intet klart smp.,

men dekomponerer sakte over området 99 - 129°C. Funnet:

C, 58,48; H, 7,15; N, 10,5<8.><C>25<H>36<N>406•H2°•0'1 CH2C12krever C, 58,53; H, 7,47; N, 10,88%.

Eksempel 31

1- tert- butoksykarbonyl- 2- etoksykarbony1- 6- azaindol

En omrørt suspensjon av natriumhydrid (80%, 0,16 g, 0,0055 mol) i tørr N,N-dimetylformamid (5 ml) ble behandlet ved 0°C med en oppslemming av 2-etoksykarbonyl-6-azaindol

(1,0 g, 0,005 3 mol) og omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorved dannelse av hydrogen hadde opphørt og en klar oppløs-ning var erholdt. Blandingen ble avkjølt til 0°C, behandlet med en oppløsning av di-tert-butyl-dikarbonat (1,15 g, 0,005 3 mol) og den resulterende gel omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt opp i isvann (150 ml) og oppløsningen ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml); hvor de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (3 x 50 ml) og tørket over natriumsulfat. Inndamping av oppløsningsmidlene under vakuum ga en orange olje som ble kromatografert på silikagel (12 g) under eluering først med heksan og så med en blanding av heksan og etylacetat 70:30 for å gi det rene tittelproduktet som en lys gul olje (1,3'7 g, 90%). Funnet: C, 62 ,40; H, 6,35;

N, 9,84. C.cH.-N.O, krever C, 62,05; H, 6,25; N, 9,65%.

± D i O Z 4

Eksempel 32

1- tert- butoksykarbonyl- 2- R, S- etoksykarbony1- oktahydro- 6-azaindol

En oppløsning av l-tertbutoksykarbonyl-2-etoksykarbonyl-6-azaindol (1 g, 0,0037 mol) fra eksempel 31 i etanol (40 ml) og saltsyre (2M, 2,8 ml) ble hydrogenert over platinaoksyd ved 50 p.s.i. (3,5 bar) og romtemperatur i 72 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum for å gi et semi- fast residium som ble oppløst i vann (50 ml), gjort basisk til pH 7,5 og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og opp-løsningsmidlene fjernet under vakuum for å gi den rene tittelforbindelse som en gul olje (0,92 g, 90%). Funnet: C, 59,90; H, 8,91; N, 8,62. C,cH„tN-0, krever C, 60,38;

15 2 6 2 4

H, 8,78; N, 9,39%.

Eksempel 3 3

1- tert- butoksykarbony1- 2- R, S- etoksykarbonyl- 6-( N- metylkar-bamoyl) - oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av metylisocyanat (0,16 g, 0,0028 mol) i tørr diklormetån (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløs-ning 1-tert-butoksykarbony1-2-R,S-etoksykarbony1-oktahydro-6-azaindol (0,82 g, 0,00275 mol) i tørr diklormetån (10 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og residiet kromatografert på silikagel (12 g) under eluering med diklormetån og en blanding av diklormetån og metanol 96:4. Inndamping av de relevante fraksjoner ga den rene tittelforbindelse som et fargeløst skum (0,88 g, 90%). Funnet: C, 56 ,89 ; H, 7,89; N, 11,78. C,-,H__N-,0[- krever:

i / z y 3D

C, 57,44; H, 8,22; N, 11,82%.

Eksempel 34

l- tert- butoksykarbonyl- 2- R, S- karboksy- 6-( N- metylkarbamoyl)-oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av l-tert-butoksykarbonyl-2-R,S-etoksykarbonyl-6- (N-mety lkarbamoyl ) -oktahydro-6-azaindol (0,4 g, 0,0011 mol) fra eksempel 33 i en blanding av tetrahydrofuran (20 ml), vann (10 ml) og metanol (20 ml) ble behandlet med 5M natrium-hydroksydoppløsning (1 ml, 0,005 mol) og omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble inndampet under vakuum og residiet oppløst i vann (50 ml) og vasket med etyl-

acetat (3 x 20 ml). Det vandige lag ble gjort surt til pH 2 med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi det rene tittelproduktet som et fargeløst skum (0,3 g, 81%): Funnet: C, 53,78; H, 7,90; N, 11,24. C,CH_CN,0C.1/2 Ho0.

jLd Zd-j 5Z

1/3 etylacetat krever C, 53,63; H, 7,90; N, 11,49%.

Eksempel 35

1- tert- butoksykarbonyl- 2- R, S- benzyloksykarbony1- 6-( N- metyl-karbamoyl) - oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av l-tert-butoksykarbonyl-2-R,S-karboksy-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindol (1 g, 0,003 mol)

fra eksempel 34 i en blanding av metanol (20 ml) og vann (2 ml) ble behandlet med en oppløsning av cesiumkarbonat i vann til pH 7,5. Blandingen ble inndampet til tørrhet og dehydrert ved azeotropi med toluen (3 x 20 ml) for å gi et faststoff som ble suspendert i N,N-dimetylformamid (20 ml). Benzylbromid (0,53 g, 0,003 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt opp i isvann (300 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann (3 x 100 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi en olje som ble kromatografert på silikagel (10 g) og eluert med diklormetån fulgt av diklormetan/metanol 98:2 for å gi den rene tittelforbindelsen som et fargeløst skum (0,86 g, 69%). Funnet: C, 62,93; H, 7,37; N, 9,87. C„„H_nN_Ockrever C, 63,29; H, 7,46; N, 10,06%.

ZZ31 3 D

Eksempel 36

2- R, S- benzyloksykarbonyl- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6-azaindolhydroklorid

En oppløsning av l-tert-butoksykarbonyl-2-R,S-benzyloksykarbonyl-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindol (0,85 g, 0,0020 mol) fra eksempel 35 i tørr dietyleter (80 ml) ble behandlet ved 0°C med vannfri hydrogenkloridgass i 30 min.. Oppløsningsmidlet ble inndampet for å gi et semi-fast stoff som ga den rene tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff ved triturering med dietyleter (0,8 g, 96%). Funnet: C, 55,41; H, 7,21; N, 10,02. C-^H^N^ HCl.H20.1/2 Et20 krever: C, 55,80; H, 7,64; N, 10,28%.

Eksempel 37

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alany1]- 2- S- benzy1-oksykarbonyl- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 2-R,S-benzylo_ksykarbonyl-6-(N-metyl-karbamoyl )-oktahydro-6-azaindolhydroklorid (20 g,. 0,055 mol) i tørr diklormetån (400 ml) ble behandlet fortløpende ved 0°C med N-metylmorfolin (7,5 g, 0,074 mol), N-hydroksybenztriazol (2,55 g, 0,0188 mol), N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanin (5,26 g, 0,0188 mol) og 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (3,61 g, 0,0188 mol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Ytterligere mengder av N-metylmorfolin (2,0 g, 0,02 mol), N-hydroksybenztriazol (2,55 g, 0,0188 mol), N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanin (5,26 g, 0,0188 mol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid

(3,61 g, 0,018'mol) ble tilsatt til den igjen avkjølte opp-løsning ved 0°C etter 2 timer og dette ble gjentatt etter 4 timer. Oppløsningen ble så tillatt å stå ved romtemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum

og residiet oppløst i etylacetat (500 ml), oppløsningen vasket suksessivt med IM saltsyre (3 x 200 ml), 10% na-triumkarbonatoppløsning (3 x 200 ml) og saltvann (3 x 200 ml) og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den gjenværende olje ble kromatografert på silikagel (300 g) under eluering med etylacetat/metanol 97:3 for å gi tittelproduktet som den separerte rene diastereomer som en lys gul olje (9,96 g, 62,6% av teoretisk utbytte). Funnet: C, 66,08; H, 7,32; N, 9,68% [a]25=-54,5°

(c = 1, metanol).

Eksempel 38

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- S-karboksy- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-benzyloksykarbony1-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindol (9,6 g, 0,0166 mol) i etanol (400 ml) og vann (100 ml) ble hydrogenert over palladium på kullkata-lysator (1 g) ved 50 p.s.i. (3,45 bar) i 2 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet under vakuum for å gi et semi-fast stoff som ble triturert med dietyleter, oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi den rene tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (7,8 g, 97%). Funnet: C, 60,56; H, 7,54; N, 11,05. C„cH_rN.0, .1/2H-0 krever: C, 60,34;

2 5 3646 2

H, 7,50; N, 11,26%.

Eksempel 39

1-[ N-( l- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- S- karboksy- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindol

En omrørt oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl )-S-alanyl]-2-S-karboksy-6-(N-metylkarbamoyl)-okta hydro-6-azaindol (2,6 g, 0,0055 mol) fra eksempel 38 i tetrahydrofuran (70 ml) og vann (40 ml) ble behandlet med 5M natriumhydroksydoppløsning (6 ml, 0,03 mol) og omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlene ble inndampet under vakuum og det resulterende semi-faste stoff oppløst i vann (50 ml). Oppløsningen ble vasket med dietyleter (3 x 50 ml) og det vandige lag ble passert gjennom et svakt surt ionebytterresin (40 ml resin-seng) for å fjerne overflødig base. De vandige oppløsningsmidler ble inndampet under vakuum for å gi et semi-fast stoff som ble triturert med dietyleter og inndampet for å gi et hvitaktig pulver som ble tørket til konstant vekt ved 50°C for å gi den rene tittelforbindelsen (2,77 g, 93%) smp. 176 - 178°C (med dekomponering). Funnet: C, 53,82; H, 6,81; N, 10,44. C23H30N4°6Na2 •H2°" 1//2Et2° krever C'53,66 ; H, 6,67; N,10,01%: Eksempel 40

1-[ N-( 1- S- etoksykarbony1- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- S-benzyloksykarbonyl- 6-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonyl)- oktahydro - 6- azaindol

En omrørt oppløsning av 2-R,S-benzyloksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azaindolhydroklorid-eterat (10,58 g, 0,0224 mol) fra eksempel 26 i tørr diklormetån (200 ml) ble behandlet ved 0°C med N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanin (6,26 g, 0,0224 mol), N-hydroksybenztriazol (3,03 g, 0,0274 mol), N-metylmorfolin (4,53 g, 0,0448 mol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (4,29 g, 0,0224 mol) i fire like deler ved 2 timers intervaller. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarmet fra 0°C til romtemperatur mellom porsjonsvise tilsetninger, men ble igjen avkjølt til 0°C

ved tiden for tilsetning av neste deler. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Ved dette tidspunkt viste tynnsjiktskromatografi noe gjenværende

amin startmateriale og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med ytterligere N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanin (0,94 g, 0,0034 mol), N-hydroksybenztriazol (0,4.5 g, 0,0034 mol), N-metylmorfolin (0,34 g, 0,0034 mol) og 1-(3-dimetylaminopropy1)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (0,64 g, 0,0034 mol) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 4 timer. Diklormetanet ble fjernet under vakuum og residiet delt mellom etylacetat

(300 ml) og vann (75 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 75 ml), IN saltsyre (4 x 75 ml), vann (2 x 75 ml), fortynnet natriumkarbonatoppløsning (4 x 75 ml) og saltvann (3 x 50 ml) og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum for å gi en gul olje som ble kromatografert på silikagel (300 g) og eluert med heksan/etylacetat 90:10 og så heksan/etylacetat 70:30 for å gi tittelmaterialet som den rene separerte diastereomer som en lys gul olje (5,9 g, 76% teoretisk utbytte). Funnet: C, 56,21; H, 5,83; N, 6,03. C 3H4C|C13N307 krever C, 56,86; H, 5,78; N, 6,03%. [a]<2>)<5>= -70° (c = 0,12, metanol).

Eksempel 41

1-[ N-( 1- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- S- ben-zy lok sy ka rbony lok tahy dro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-[N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-benzyloksykarbony1-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl )-oktahydro-6-azaindol (5,8 g, 0,00832 mol) i iseddik (120 ml) ble behandlet med sinkstøv (5,8 g, 0,088 mol) og omrørt ved romtemperatur over natten. Det gjenværende metall ble fjernet ved filtrering og de faste stoff ble vasket godt med vann/eddiksyre (3:1, 100 ml). Oppløsnings-midlene ble fjernet under vakuum, residiet ble gjort basisk til pH 10 med IM natriumhydroksydoppløsning og oppløs-ningen filtrert. De faste stoff ble vasket godt med diklormetån. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetån

(5 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble

vasket med saltvann (2 x 50 ml), og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum for å

gi det rene tittelprodukt som en viskøs gul olje (4,34 g, 100%).

Eksempel 42

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- S- ben-zy loksykarbony1- 6- metansulfonyl- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-benzyloksykarbonyl-oktahydro-6-azaindol (1,2 g, 0,0022 mol) fra eksempel 41 i tørr diklormetån (40 ml) ble behandlet ved 0°C med N-metylmorfolin (0,227 g, 0,0022 mol)

og så med metansulfonylklorid (0,257 g, 0,0022 mol) i tørr diklormetån (5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Tynnsjiktskromatografi viste et spor av opprinnelig amin å være tilstede så ytterligere me-tansulf onylklorid (0,026 g, 0,0002 mol) ble tilsatt og opp-løsningen omrørt i 30 min. ved 0°C. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residiet oppløst i etylacetat (100 ml), oppløsningen vasket med vann (3 x 30 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum for å gi en gul gummi som ble kromatografert på silikagel (20 g) under eluering med dietyleter/heksan 90:10 som ble byttet til ren dietyleter for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi

(1,01 g, 75%). Funnet: C, 61,84; H, 6,94; N, 6,70.<C>31<H>41<N>3°7<S>krever c'62,08; H, 6,89; N, 7,01%.

Eksempel 4 3

1-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- S- karboksy- 6- metansulfonyl- oktahydro- 6- azaindol

En oppløsning av 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S- alanyl]-2-S-benzyloksykarbony1-6-metansulfonyl-oktahydro-6-azaindol (0,94 g, 0,00157 mol) i en blanding av etanol (40 ml) og vann (10 ml) ble hydrogenert ifølge den generelle prosedyre fra eksempel 38 og ble erholdt som et fargeløst faststoff (0,722 g, 89%), smp. 100 - 118°C (dekomp.). Funnet: C, 55,89; H, 7,05; N, 8,02. C24<H>35N3<0>7<S.>1/2H20 krever: C, 55,58 ; H, 7,00; N, 8,10%.

Eksempel 44

1-[ N-( 1- S- karboksy- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- S- karboksy-6- metansulfonyl- oktahydro- 6- azaindol

1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-karboksy-6-metansulfonyl-oktahydro-6-azaindol fra eksempel 43 ble hydrolysert etter den generelle metode til eksempel 39 og ble erholdt som et fargeløst faststoff (81%), smp. 145 - 147°C (dekomp.). Funnet: C, 53,55; H, 6,34; N, 8,43. C22H31N307S"1/2H20 krever: c'53,86; H, 6,58; N, 8,56%.

Eksempler 45 - 54

De følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge den generelle prosedyre til eksemplene 42 til 44 ved å starte med 1-[N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-benzyloksykarbonyl-oktahydro-6-azaindol og reagere med de passende acyl eller sulfonylhalider fulgt av hydrogenering og hydrolyse for å gi monoesteren og diacidproduktene hen-. holdsvis.

Eksempel 55

1- [ N-( 1- S- etoksykarbony1- 3- cykloheksylpropy1)- S- alanyl]-2- S- karboksy- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindolhydroklorid

1-[N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-karboksy-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindol (0,12 g, 0,00025 mol) i etanol (30 ml), vann (2 ml) og 2M saltsyre (0,12 ml) ble hydrogenert over platinaoksyd (10 mg) ved romtemperatur og 60 p.s.i. (4,2 bar). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet inndampet under vakuum og residiet triturert med dietyleter for å gi tittelproduktet som et fargeløst faststoff (100%) smp. 128 - 130°C (dekomp.). Funnet: C, 53,60; H, 8,08; N, 9,45. C25H4 ^OgHCl. 1 1/2 H20 0,1 Et20 krever: C, 53,80; H, 8,38; N, 9,91%.

Eksempel 56

1-[ N-( l- S- karboksy- 3- cykloheksylpropyl)- S- alanyl]- 2- S-karboksy- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindol

Dette ble fremstilt ved hydrolyse av produktet fra eksempel 55 ved å følge den generelle prosedyre fra eksempel 39 og ble erholdt som et hvitaktig faststoff (25%). Funnet: C, 55,52; H, 7,77; N, 10,9<6.>C2 3H3gN40 . 2H20 krever: C, 54,96; H, 8,43; N, 11,15%.

Eksempel 57

1- [ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- cykloheksylpropyl)- S- alanyl]-2- S- karboksy- 6- metansulfonyl- oktahydro- 6- azaindolhydroklorid

Dette ble fremstilt ved reduksjon av produktet fra eksempel 43 ved å følge den generelle prosedyre til eksempel 55 og ble erholdt som et fargeløst faststoff (100%), smp. 145 - 164°C (dekomp.). Funnet: C, 51,22; H, 7,63; N, 6,36.<C>24<H>41<N>3°7<S>"HC1•1/2H2° krever: C, 51,37; H, 7,72; N, 7,48%.

Eksempel 58

1-[ N-( l- S- karboksy- 3- cykloheksylpropyl)- S- alanyl]- 2- S-karboksy- 6- metansulfonyl- oktahydro- 6- azaindol

Dette ble fremstilt ved hydrolyse av produktet fra eksempel 57 ved å følge den generelle prosedyre til eksempel 39 og ble erholdt som et fargeløst faststoff (92%), smp. 150 - 155°C (dekomp.). Funnet: C, 53,52; H, 7,77; N, 7,30. C22H37<N>307S.1/2H20 krever: C, 53,20; H, 7,71; N, 8,46%.

Eksempel 59

1-[ N-( 1- R, S- etoksykarbony1- 3- fenylpropy1)- N - benzyloksykarbonyl - s- lysyl]- 2- R, S- benzyloksykarbony1- oktahydro- 6- azaindol

A. 2-R,S-benzyloksykarbony1-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azaindolhydroklorid (5,0 g) ble behandlet med N-t-butyloksykarbonyl-N -benzyloksykarbonyl-L-lysin (4,02 g), 1-hydroksybenztriazol (1,58 g) , N-metylmorfolin (2,46 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-ety1-karbodiimidhydroklorid

(2,64 g) ved å følge den generelle prosedyre til eksempel

40 for å gi 1-(N-t-butyloksykarbonyl-N^-benzyloksykarbonyl-S-lysy1)-2-R,S-benzyloksykarbonyl-oktahydro-6-azaindol som en gummi (6,04 g, 68,8%).

B. Produktet fra (A) (4,9 g) ble oppløst i 98% maursyre

(75 ml) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i

2 1/2 time. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum og den gjenværende maursyre fjernet ved azeotropering med diklormetån (2 x 50 ml). Den gjenværende olje ble tatt opp i diklormetån (200 ml) og oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 50 ml) og saltvann (2 x 50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av oppløsnings-midlet ga det deblokkerte derivat som en gummi (4,15 g).

Rf 0,2 (silika, etylacetat/heksan 2:1).

C. Produktet fra steg (B) (4,15 g) ble oppløst i diklormetån (60 ml) ved 0°C og en oppløsning av trietylamin

(0,68 g) i diklormetån (10 ml) ble tilsatt fulgt av en opp-løsning av etyl 2-trifluormetansulfonyloksy-4-fenyl-butyrat (2,3 g) i diklormetån (10 ml). Oppløsningen ble tillatt å varmes til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaskjsonsblandingen ble fortynnet med diklormetån (150 ml), vasket med IN saltsyre (3 x 40 ml), vandig natriumbikarbonat (3 x 40 ml), saltvann (2 x 40 ml) og tørket over magensiumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og inndampet for å gi en gummi som ble kromatografert på silika under eluering med en blanding av heksan og etylacetat. De relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet for å gi 1-[N-(1-R,S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-N^-benzyloksykarbony1-S-lysyl]-2-R,S-benzyloksykarbony1-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl) -oktahydro-6-azaindol (3,75 g) som en gummi. D. Produktet fra steg (C) (4,6 g) ble oppløst i iseddik (150 ml) og behandlet med sinkstøv (4,6 g) ved å følge prosedyren fra eksempel 41 for å gi tittelproduktet som en gulaktig gummi (3,4 g) Rf 0.,.71 (silika, metylisobutylketon mettet med 50% vandig eddiksyre).

Eksempel 60

1-[ N-( 1- R, S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- leucyl]- 2-R, S- benzyloksykarbonyl- oktahydro- 6- azaindol

A. Etyl 2-brom-4-fenylbutyrat (9,17 g) i acetonitril

(50 ml) ble tilsatt en omrørt blanding av L-leucin t-butylester (6,14 g, fri base) og kaliumkarbonat (2,4 g) i acetonitril (60 ml) og blandingen ble kokt under tilbake-

løp i 40 timer. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under vakuum og residiet behandlet med vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (200 ml). Eterekstraktet ble vasket med vann (3 x 80 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi en olje. Kromatografi på silika under eluering med heksan ved tilsetning av fra 1 til 10% dietyleter ga N-(1-R,S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-leucin t-butylester som en olje (10,53 g).

B. Tørr hydrogenkloridgass ble passert inn i en omrørt isavkjølt oppløsning av produktet (10,53 g) fra (A) ovenfor i dietyleter (400 ml) i en periode på 12 timer. Opp-løsningen ble inndampet til tørrhet, spor av HC1 ble fjernet ved azeotropering med diklormetån (2 x 100 ml) og dietyleter (2 x 100 ml). Residiet ble triturert med en blanding av dietyleter og heksan (200 ml, 1:1) og- det resulterende faste stoff ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum for å gi N-(l-R,S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-leucinhydroklorid (8,6 g). C. Produktet fra steg (B) (7,58 g) ble koblet til 2-R,S-benzyloksykarbonyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azaindolhydroklorid (10 g) ved å følge den generelle prosedyre til eksempel 40 for å gi 1-[N-(1-R,S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-leucyl]-2-R,S-benzyloksykarbony1-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-oktahydro-6-azaindol (13,8 g) som en blanding av diastereomere Rf 0,30, 0,36 (silika, etylacetat/heksan 1:2). D. Produktet fra steg (C) (13,1 g) ble oppløst i iseddik (200 ml) og behandlet med sinkstøv (15,0 g) ved å følge

den generelle prosedyre til eksempel 41. Kromatografi på silika under eluering med kloroform og tilsetning av opptil 3% metanol ga tittelproduktet som en blanding av diastereomere (7,24 g) som en olje. Rf 0,62 (silika, kloroform/ metanol 8:2).

Eksempler 61 - 64

De følgende forbindelser ble fremstilt fra det passende intermediat av formel III beskrevet i eksemplene 59 og 60 ovenfor ved reaksjon med metansulfonylklorid i henhold til den generelle prosedyre til eksempel 42 fulgt av katalytisk hydrogenering og hydrolyse etter prosedyrene fra eksemplene 38 og 17 for å gi monoester og disyreproduktene henholdsvis.

Eksempel 65

1-[ N-( 1- R, S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- N - benzyloksy-ka rbony 1- S- ly sy 1 ]- 2- R, S- benzyloksykarbony1- 6-( N- metyl-karbamoyl )- oktahydro- 6- azaindol

Dette ble fremstilt ved å følge den generelle prosedyre

til eksempel 59(A)-(C) ved å bruke 2-R,S-benzyloksykarbonyl-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindolhydroklorid (eksempel 36) som startmateriale i steg (A) i stedet for 6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl) derivatet. Produktet,

en blanding av diastereomere, ble erholdt som en gummi

(4,3 g). Rf. 0,84 (silika, diklormetan/metanol/ammonium-hydroksyd, 90:10:1).

Eksempel 66

1-[ N-( 1, R, S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- leucyl]- 2- R, S-benzyloksykarbonyl- 6-( N- metylkarbamoyl)- oktahydro- 6- azaindol

Dette ble fremstilt ved å følge den generelle prosedyre til eksempel 60(C), men ved å bruke 2-R,S-benzyloksykarbonyl-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindolhydroklorid (eksempel 36) som startmateriale i stedet for 6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl ) -derivatet . Produktet, en blanding av diastereomere ble erholdt som en gummi (0,35 g). Rf. 0,68, 0,61 (silika, metylisobutylketon mettet med 50% vandig eddiksyre).

Eksempel 67 - 70

De følgende forbindelser ble fremstilt fra de passende intermediater av formel II beskrevet i eksemplene 65 og 66 ovenfor ved katalytisk hydrogenering og hydrolyse etter prosedyrene fra eksemplene 38 og 17 for å gi monoester og disyreproduktene henholdsvis.

Eksempel 71

l-[ N-( l- S- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl]- 2- S-( 2-metyl- l- R, S- propionyloksy- l- propyloksykarbonyl)- 6- metan-sulfonyloksy- oktahydro- 6- azaindolhydroklorid, hemihydrat

En blanding av 1-[N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenylpropy1)-S-alanyl]-2-S-karboksy-6-metansulfony1-oktahydro-6-azaindol (0,5 g), l-klor-2-metyl-propylpropionat (0,17 g) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en ble kokt under tilbakeløp i acetonitril (20 ml) i 45 min.. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residiet kromatografert på kisel-gel silika (19 g) under eluering med etylacetat. Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble kombinert og inndampet for å gi esteren som glass (30 mg) som ble konvertert til dets hydrokloridsalt ved å bruke en opp-løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Rf. 0,82 (silika, etylacetat). Funnet: C, 54,95; H, 7,61; N, 6,11. C31H47N3OgS.HCl.O,5 H20 krever: C, 54,49; H, 7,23; N, 6,15%.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:

og farmasøytisk akseptable salter derav og bioprekursorer derav, hvor: R <1> er H, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl eller aryl-(C1~ C4 -alkyl); R <2> er C,-C,-alkyl, C0-C -alkenyl, C^-C^-cykloalkyl eller lb Z o - 5 1 substituert C1 ,-Cb,-alkyl hvor substituenten er halo, hydroksy, C,-C,-alkoksy, aryl, aryloksy, aryl-(C,-C.-alkoksy), Sfi 5 7 C3 -C7 -cykloalkyl, -NR R , -NHCOR , -NHC02R , guanidino, C1~ C4 -alkyltio, aryltio, aryl-(C-^ -C^ alkyl)tio eller en heterocyklisk gruppe; CR 3-Cer ,-C alk-yCl^g-arulkpype l, hvCo-,r -C su-bcysktilotauelnkytel n eellr e-r NHen COR su5 b, st-NitHuC0erotR V, 5 fi 5 fi -NR R , hydroksy, halo, -CONR R , C3 -C7 -cykloalky1, guani-din, -C02 H, -C02 (C^-C^-alkyl) , C1 -C4 -alkoksy, C;L -C4 -alkyltio, aryl eller en heterocyklisk gruppe; R <4> er -COR <5> , -C02 R <7> , -S02 R <7> , -S02 NR <5> R <6> , -CONR <5> R <6> , -CON(R <5> ) SO~ R <7> eller -CON(R<5> )COR<7> , hvori R og R hver uavhengig er H, C^ -Cg-alkyl, C3~ C7 -cykloalkyl, aryl, heterocyklyl eller en substituert C^ -Cg-alkylgruppe hvor gruppen er substituert av én eller flere haloatomer eller en hydroksy, C_-C7 -cykloalky1, aryl, 8 9 8 9 heterocyklyl eller -NR R -gruppe hvor R og R hver uavhengig av hverandre er H, C^ C^ alkyl, -CO (C^-C4~alkyl) eller aryl; eller de to gruppene R 5 og R 6 når de er koblet til nitrogen kan bli tatt sammen med nitrogenatomet for å danne en pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, piperazinyl eller N-(C,-C.-alkyl)-piperazinylgruppe; og R 7 er som definert for R 5, men ikke mnbfattende hydrogen, karakterisert ved at den beskyttende gruppe R"*""*" fjernes fra en forbindelse av formel;

hvor R <2> og R"^ er som tidligere definert, R"*"^ er som tidligere definert for R"*", men ikke innbefattende H og R^ er en valgfri fjernbar karboksylsyrebeskyttende gruppe, og om ønsket at estergruppen R"^ fjernes ved hydrolyse for å gi forbindelsene av formel (I) hvor R"'" er H og valgfritt at det dannes et farmasøytisk akseptabelt salt av produktet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den valgfri fjernbare beskyttelses-gruppe R er en C-^ -C^ -alkylgruppe og hvor gruppen fjernes ved hydrolyse med en base.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den valgfri fjernbare beskyttende gruppe R"^ er en benzylgruppe og hvor gruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering.

4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at R 2 er 2-fenetyl.

5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at R 3 er metyl eller 4-aminobutyl.

6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-3, 4 5 6 karakterisert ved at R' er CONR R eller "7 5 6 7 SC^ R hvor R , R og R er som definert i krav 1.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R <4> er CONHCH3 eller S02 CH3 .

8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at 2-azaindolkarbon-2 3 atomet og karbonatomene som har R og R substituentene har S-konfigurasjon.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at den dannede forbindelse av formel I er 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl )-S-alanyl]-2-S-karboksy-6-(N-metylkarbamoyl)-oktahydro-6-azaindol, 1-[N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpro-pyl -S-alanyl ]-2-S-karboksy-6-metansulfonyl-oktahydro-6-azaindol eller 1-[N-(l-karboksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl]-2-karboksy-6-metansulfony1-oktahydro-6-azaindol.