CS249717B1 - Způsob přípravy isometrických krystalů enolformy piroxikamu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy isometrických krystalů enolformy piroxikamu spočívá v tom, že se z nasyceného roztoku surové sloučeniny vzorce I připraveného při teplotě varu ve směsi polárního aprotického rozpouštědla a alkanu s počtem uhlíků 5 až 10, odstraní nečistoty a barevné látky filtrací za přítomnosti aktivního sorbentu, načež se k roztoku přidá 0,5 až 1 % hmot. krystalů čisté enolformy vzorce I a teplota roztoku se udržuje po dobu 2 až 4 hodin při teplotě 45 až 70 °C, načež se pozvolna během 3 až 5 hodin ochladí na teplotu 15 až 10 °C a po odsátí vyloučených krystalů a jejich vysušení za sníženého tlaku při teplotě 3θ až 5θ °C se získá bezbarvý produkt vzorce I.

Description

249 717

Vynález se týká způsobu přípravy isometrických krystalů enolformy piroxikamu, 4-hydroxy-2-methyl-N-/2-pyridyl/-2H-l, 2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, vzorce I. Sloučenina vzorce I je součástí nové skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv s vysokým a protrahovaným xíčinkem. Bylo prokázáno, že tuto účinnost vykazuje pouze enolforma vzorce I, která je ve formě isometrických krystalů /viz Chronicles of Drugs Discovery, str. 173, J.Wiley, New York 1981; J.Pharm.Sci. 73, 579 /1984//.

Doposud se isometrické krystaly enolformy sloučeniny vzorce I připravovaly krystalizaci surového produktu z různých rozpouštědel a jejich směsi. V U.S. pat.spise 4 289 879 a čs. pat. spise 228 520 je chráněn způsob výroby i krystalizace ze směsi dimethylformamidu-aceton-voda. Nevýhody tohoto postupu jsou následující: malá čistící mohutnost při krystalizaci, takže se musí krystalizace provádět opakovaně a přesto je získaný produkt mírně nažloutlý, produkt se obtížně zbavuje ulpělého dimethylformamidu a vyžaduje sušení za zvýšené teploty a sníženého tlaku

Tento způsob krystalizace je pro vysokou spotřebu relativně drahých rozpouštědel a s vysokými náklady na čištění odpadních vod i ekonomicky nevýhodný.

Na tyto známé postupy navazuje způsob podle vynálezu, který spočívá v tom, že se krystalizace sloučeniny vzorce I provádí ve směsi aprotického polárního rozpouštědla;S výhodou alifatických ketonů_;obsahujících 3 až 6 atomů uhlíku nebo cyklických etherů jako dioxan a alkanu obsahujícího 5 až 10 atomů uhlíku s výhodou pentanu, hexanu, cyklohexanu, heptanu, popřípadě jejich průmyslových směsí jako petroletheru. Podle vynálezu se postupuje tak, že se surový produkt vzorce I rozpustí na nasyce2

249 717 ný roztok při teplotě varu aprotického polárního rozpouštědla a potom se roztok čistí aktivním sorbentem s výhodou aktivním uhlím, silikagelem v zrnění pro sloupcovou chromatografii při výše uvedené teplotě. Potom se k téměř bezbarvému roztoku přidá 20 až 70 % hmot. alkanu nebo jejich směsi, načež se přidá 0,5 až 1 % hmot. krystalů čisté enolformy sloučeniny vzorce I. Potom se roztok udržuje 2 až 3 hodiny při počáteční krystalizační teplotě, která je o 10 až 30 °C nižší, než je teplota varu směsi a nakonec se během 2 až 4 hodin ochladí na teplotu 15 až 20 °0. Vyloučené krystaly se odsají a suší za sníženého tlaku při teplotě 30 až 50 °C. Tímto postupem se získají isometrické krystaly, jejichž práškový diagram, získaný Debye-Scherrerovou methodou /záření CuK /j je shodný s krystaly ibuprofenu firmy Krká-Jugoslavie, které slouží jako standardy. V infračerveném spektru je OH skupina charakter!sována pásem /OH/ 3560 cm^.

Způsob přípravy isometrických krystalů enolformy sloučeniny vzorce I podle vynálezu je založen na všeobecně známém faktu /viz Preparativní reakce v organické chemii, díl V, str. 647, Nakladatelství ČSAV, Praha 1960/, že u sloučenin, u kterých je možná oxo-enolová tautomerie

dochází v nepolárních aprotických rozpouštědlech k posunutí rovnováhy směrem doprava.

Výhodami způsobu přípravy isometrických krystalů podle vynálezu jsou levná a snadno dostupná rozpouštědla, jednoduché provedení čištění a krystalisace produktu, velmi dobré výtěžky při krystalizací a vysoká čistící účinnost, takže se získá prakticky bílý krystalický produkt.

Způsob podle předmětu vynálezu je demonstrován na několika příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

- 3 Příklad 1

249 717

11,2 g surového piroxikamu bylo rozpuštěno ve 200 ml 2-butanonu při teplotě varu, k vzniklému roztoku bylo přidáno 3 g aktivního uhlí a po 10 minutách byla směs zfiltrovéna·

K slabě nažloutlému roztoku bylo pozvolna přidáno 70 ml heptanu a směs byla naočkována 50 mg isometrických krystalů enolfor my piroxikamu a teplota udržována 3 hodiny při 50 až 53 °C,za občasného míchání směsi. Potom byla pozvolna ochlazena během 2 hodin na teplotu 20 °G, vyloučené krystaly byly odsáty, promyty malým množstvím 2-propanonu a sušeny 2 hodiny při teplotě 40 °G a tlaku 133 Pa· Bylo získáno 9,8 g /87,5 %/ isometrických krystalů t.t. 201,5 až 202,0 °C, které podle analysy provedené metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahují nad 99,99 % produktu.

Příklad 2 g surového produktu vzorce I bylo rozpuštěno za horka ve 450 ml dioxanu, roztok krátce povařen s 5 g silikagelu, zfiltrován a k čirému roztoku bylo přidáno 250 ml petroletheru t.v. 80 až 100 °C a nakonec 0,42 g čistých isometrických krystalů sloučeniny I a směs byla udržována 3 hodiny při teplotě 63 až 65 °C· Potom byla během 4 hodin ochlazena na 20 °C, krys tály byly odsáty, promyty 50 ml směsi dioxan-petrolether /1:1/ a vysušeny jako v příkladu 1. Bylo získáno 51,4 g /90 %/ isometrických krystalů t.t. 201 až 202 °C.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   249 717

   1. Způsob přípravy isometrických krystalů enolformy piroxikamu, 4-hydřoxy-2-methyl-N-/2-pyridyl/-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu vzorce I, vyznačený tím, že se z nasyceného roztoku surové sloučeniny vzorce I připraveného při teplotě varu ve směsi polárního aprotického rozpouštědla a alkanu s počtem uhlíků 5 až 10, odstraní nečistoty a barevné látky filtrací za přítomnosti aktivního sorbentů, načež se k roztoku přidá 0,5 až 1 % hmot. krystalů čisté enolformy vzorce I a teplota roztoku se udržuje po dobu 2 až 4 hodin při teplotě 45 až 70 °C, načež se pozvolna během 3 až 5 hodin ochladí na teplotu 15 až 10 °C a po odsátí vyloučených krystalů a jejich vysušení za sníženého tlaku při teplotě 30 až 50 °C se získá bezbarvý produkt vzorce I.
2. 2. Způsob podle bodu 1/vyznačený tím, že se jako aprotická polární rozpouštědla použijí ketony obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cyklické ethery jako dioxan, tetrahydrofuran.
3. 3. Způsob podle bodu 1,vyznačený tím, že se jako aktivní sorbent použije aktivní uhlí nebo silikagel.