CS248714B2 - Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives - Google Patents
Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS248714B2 CS248714B2 CS839806A CS980683A CS248714B2 CS 248714 B2 CS248714 B2 CS 248714B2 CS 839806 A CS839806 A CS 839806A CS 980683 A CS980683 A CS 980683A CS 248714 B2 CS248714 B2 CS 248714B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- amino
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 acetamide amide Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cefalosporinu, zejména polárních cefemderivátů, které jsou substituovány v poloze 3‘ cefemového kruhu určitými pyridinovými, chinoliniovými a isochinoliniovými zbytky a které mají velmi dobrý antimikrobiální účinek proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím a jsou tudíž vhodné jako léčiva к léčení mikrobiálních infekcí.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby nových 7-[2-syn-oximino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamidojcefemových derivátů obecného vzorce I
s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce
ve které man znamenají číslo 0 nebo· 1,
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří methylenovou skupinu nebo cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R5 znamená skupinu —CO2R6, ve které R6 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amoniové skupiny; dále znamená karbamoylovou skupinu —CONH2,
R2 znamená pyridiniovou skupinu vzorce ω
v němž
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu
-O která je substituována 2 alkylovými skupinami, které jsou v poloze ortho a které jsou uzavřeny za vzniku popřípadě hydroxyskupinou substituovaného· di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém je atom uhlíku kruhu popřípadě nahrazen atomem kyslíku nebo síry a· dále mohou obsahovat ještě také jednu nebo· dvě dvojné vazby, nebo znamená 1-chinoliniovou skupinu nebo· 2-lsochinoliniovou skupinu, které jsou také popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a v němž je skupina —OR1 v syn-poloze, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami.
Podle předloženého vynálezu se vyrábějí zejména sloučeniny obecného· vzorce I, v němž
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou· alkylových částech, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a skupina vzorce
R3 I — (CH2)n—(Cjm—Rs
R4 má shora uvedený význam,
R2 znamená pyridiniovou skupinu vzorce
která je substituována 2 alkylovými skupinami v poloze ortho, které jsou uzavřeny do případně hydroxyskupinou substituovaného· di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém atom uhlíku kruhu je popřípadě nahrazen kyslíkem nebo· sírou a dále mohou ještě také obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby.
Kruh nekondenzovaný na pyridiniovou skupinu může být představován 2- až 10členným kruhem (di- až deka-methylen), výhodně však kruhem se 3 až 5 členy v kruhu, tj. například cyklopentenovým, cyklohexenovým nebo cykloheptenovým kruhem. Obsahuje-li takový nekondenzovaný kruh dvojnou vazbu, pak lze jako příklady uvést dekahydrocyklopentadienový kruh dehydrocyklohexadienový kruh nebo dehyd rocykloheptadienový kruh. Jako nakondenzované kruhy, které obsahují atom kyslíku, a které obsahují dvě nebo· jednu dvojnou vazbu, lze uvést například: fůro-, pyrano-dihydrofuro- a dihydropyrano-skupinu. Jako příklady nekondenzovaných kruhů s jedním atomem síry, které obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby, lze uvést thienoskupinu, thiopyranoskupinu, d^d^t^eno-skupinu a dihydrothiopyranoskupinu. Z nekondenzovaných kruhů, které obsahují heteroatom, přicházejí pro· substituci zejména shora uvedenými substituenty, v úvahu zejména ty kruhy, které obsahují pouze jednu dvojnou vazbu.
Symbol R2 může dále znamenat zejména 1-cninoliniovou skupinu nebo 2-isochinoliniovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž také u výhodných sloučenin je skupina —OR1 v syn-poloze.
Jako· zvláště výhodné substituenty přicházejí v úvahu například následující substituenty:
R1: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc.butylová skupina, zejména methylová skupina nebo ethylové skupina;
alkylthinskupinnu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například mathylthioskupinou nebo ethylthinskupinnu substituovaná alkylová skupina' s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, jako například vinylová skupina, allylová skupina, isopropenylová skupina, methylallylová skupina, zejména allylová skupina nebo methylaHylová skupina;
cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako zejména cyklopropylová skupina, cyklobutyiová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, zejména cyklopentylová skupina;
cykloalkylmethylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, jako zejména cyklopropylmethylová skupina;
skupina vzorce
R3
- (CH2)n- (C)m—R5
R4 přičemž
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou Skupinu, butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, zejména methylovou skupinu nebo R3 a R4
4 Β · 7 1 4 společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, znamenají methylenovou skupinu nebo cyktoalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako například cyklopropylidenovou skupinu, cyklobutylidenovou skujinu, cyklopentylidenovou skupinu, cyklohexylidenovou skupinu, cykloheptylideuovou skupinu, výhodně cyklopropylidenocou skupinu, cyklo-butylide-novou skupinu, cyklopentylidenovou skupinu nebo cyklohexylidenovou skupinu, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo· 0 nebo· 1, přičemž součet m + n, činí 1 nebo 2.
Výhodnými příklady pro skupinu vzorce
R3
I —(CH2)„-(C)mR4 jsou následující:
Pro případ, že n = 0 a m = 1:
pro případ, že m = 0 a n = 1:
—CHž— pro případ, že n a m = 1:
—CH2—ΟΙ!
CH2
R5 znamená skupinu —CO2R6, ve které R6 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, nebo ekvivalent alkalického kovu, jako např. sodíku, draslíku, lithia, výhodně sodíku a draslíku, ekvivalent kovu alkalické zeminy, výhodně vápníku nebo hořčíku, amonia, dále znamená kaoibamoylovou skupinu,
R2 znamená pyridiniovou skupinu, · která je substituována dvěma alkylovými skupinami, uzavřenými za vzniku di- až dekamethylenového1 kruhu, a ten je opět jednou nebo několikrát, výhodně jednou substituován hydroxyskupinou a popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, výhodně následujícími nekondenzovanými kruhovými systémy:
cyklopenteno, hydroxycyklopenteno, cyklohexeno, hydroxycyklohexeno, cyklohepteno, hydroxycyklohépteno, de-hydrocyklopenteno, dehydrocyklohexeno ia dehydrocyklohepteno.
Jestliže je ve shora uvedených nekondenzovaných kruhových systémech nahrazen jeden atom uhlíku kyslíkem nebo sírou, pak přicházejí v úvahu zejména následující kruhové systémy:
2,3- a 3,4-furo·, 2,3- a 3,4-pyrano,
2,3- a 3,4-dihydrofuro, 2,3- a 3,4-dihydropyrano a hydroxydihydropynano;
R2 znamená chinoliniovou skupinu nebo isochinoliniovou skupinu, které jsou popřípadě také jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, výhodně methylovou skupinou.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IA
COOH (LA) v němž
R8 znamená skupinu vyměnitelnou takovými pyridinovými, chinolinovými nebo· isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, jako· například acetoxyskupinu nebo propionyloxyskupinu, působí v libovolném pořadí 2-(5-amino-l,-
2,4-thiadia3ol-3-2-]-nsonmximinooctuvou kyselinou obecného· vzorce IV
(IV) v němž
R1 má shora uvedený význam a
R7 znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, například aminoskupinu chráněnou terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, tritylovou skupinou nebo trimethylsilylovou skupinou, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny a takovými pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, načež se popřípadě přítomná chránicí skupina odštěpí a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Nechá-li se při postupu podle vynálezu reagovat sloučenina obecného vzorce IA nejdříve se sloučeninou obecného vzorce IV nebo s acylovaným derivátem této sloučeniny a poté s pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, pak lze tento postup popsat blíže následujícím způsobem:
Reakcí sloučeniny obecného vzorce IA
COOH v němž
R8 má shora uvedený význam, s 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-syn-oximinooctovou kyselinou obecného vzorce IV
N—n— с-соон R (I v) v němž
R1 a R7 mají shora uvedený význam, nebo s aktivovaným derivátem této kyseliny se získá sloučenina obecného vzorce II v němž
R1, R7 a R8 mají shora uvedený význam, načež se na tuto sloučeninu obecného vzorce II nebo na její soli nebo na její silylderiváty působí takovými pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, případně přítomná chránicí skupina se odštěpí a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Nechá-li se při postupu podle vynálezu reagovat sloučenina obecného vzorce IA nejdříve s pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, a poté se reakční produkt nebo jeho adiční sůl s kyselinou uvádí v reakci s 2-(2-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-oximinooctovou kyselinou obecného vzorce IV nebo s aktivovaným derivátem této kyseliny, pak lze tento postup blíže popsat následujícím způsobem:
Reakcí sloučeniny obecného vzorce IA
COOH (IA) v němž
R8 má shora uvedený význam, s pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I se získá 7-aminocefemderivát obecného vzorce III
(lil) v němž
R2 má shora uvedený význam, přičemž aminoskupina je popřípadě přítomna ve formě silylderivátu, a takto získaná sloučenina nebo její adiční soli s kyselinou se uvádí v reakci s 2-(2-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-syn-oximlnooctovou kyselinou obecného vzorce IV
v němž
R1 a R7 mají shora uvedený význam, nebo s aktivovaným derivátem této kyseliny, načež se případně přítomná chránící skupina odštěpí ia získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Připravují-li se sloučeniny obecného vzorce I nukleofilní výměnou zbytku R8 ve sloučeninách obecného vzorce II uvedenými deriváty pyridinu, chinolinu nebo isochinolinu, pak přicházejí jako zbytky R8 v úvahu zejména acyloxyskupiny nižších alifatických karboxylových kyselin, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina, zejména acetoxyskupina, které mohou být popřípadě substituovány, jako je například chloracetoxyskupina nebo acetylacetoxyskupina. Pro zbytek R8 přicházejí v úvahu také další skupiny, jako například halogen, zejména chlor, brom nebo jod, nebo karbamoyloxyskupina.
Podle vynálezu se při nukleofilní výměnné reakci používá výchozích sloučenin obecného vzorce II, v němž R8 znamená acetoxyskupinu, nebo jejich solí, jako například sodné soli nebo draselné soli. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, výhodně ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, které je snadno mísitelné s vodou, jako například acetonu, dioxanu, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxídu nebo ethanolu. Reakční teploty se pohybují obecně v rozmezí od asi 10 do asi 100 cC, výhodně cd 20 do 80 °C. Bazická složka se přidává v množství, které se pohybuje mezi asi ekvimolárním množstvím a až asi 15násobným nadbytkem. Výměna zbytků R8 se usnadní přítomností iontů neutrálních solí v reakčním prostředí, výhodně jodidových nebo thiokyanátových iontů. Zejména se přidává asi 10 až asi 80 ekvivalentů jodidu draselného, jodidu sodného, thiokyanátu draselného nebo thiokyanátu sodného. Reakce se provádí výhodně v blízkosti neutrálního bodu, výhodně při pH v rozsahu od asi 5 do asi 8.
Je-li skupina R7 přítomna ve formě chráněné aminové funkce, pak se jako chránící skupiny aminoskupiny hodí například popřípadě substituovaná alkylová skupina, jako například terc.butylová skupina, terc.amylová skupina, benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, tritylová skupina, benzhydrylová skupina, výhodně tritylová skupina; trialkylsilylová skupina, jako například trimethylsilylová skupina; popřípadě substituovaná alifatická acylová skupina, jako například formylová skupina, chloracetylová skupina, bromacetylová skupina, trichloracetylová skupina a trifluoracetylová skupina, výhodně formylová skupina; nebo popřípadě substituovaná alkoxykarbonylová skupina, jako například trichlorethoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo terc.butyloxykarbonylová skupina, výhodně terc.butyloxykarbonylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina; nebo dimethylaminomethylenová skupina.
Chrániči skupina se může po výměnné reakci odštěpit o sobě známým způsobem, například tritylová skupina pomocí karboxylové kyseliny, jako například octové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, mravenčí kyseliny nebo benzyloxykarbonylová skupina hydrogenolyticky.
Reakční produkty vzorce I se mohou izolovat z reakční směsi obvyklým způsobem, například sušením vodné fáze vymrazením, chromatografií nebo také vysrážením ve formě obtížně rozpustné soli, například hydrojodidové soli nebo hydrothiokyanátové soli.
Nukleofilní výměnná reakce ve sloučeninách obecného vzorce II se může provádět také tak, že se reakce provádí v přítomnosti báze, která odpovídá zbytkům R2 a trimethyljodsilanu. Tato varianta výměnné reakce se provádí výhodně tak, že se ke směsi sloučeniny vzorce II a báze ve vhodném rozpouštědle přidá trimethyljodsilan. Může se postupovat také tak, že se sloučenina vzorce II uvede v 'reakci nejdříve s trimethyljodsilanem za dále uvedených reakčních podmínek a potom se přidá báze.
Vhodnými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan nebo nižší alkylnitrily, jako acetonitril nebo propionitril.
Báze se přidává v alespoň stechiometrickém množství až do dvacetinásobného nadbytku. Výhodně se pracuje s pěti- až patnáctinásobným nadbytkem.
Trimethyljodsilan se rovněž přidává v alespoň stechiometrickém množství až do dvacetinásobného nadbytku, výhodně v pěti- až patnáctinásobném nadbytku.
Reakce se provádí při teplotách mezi —5 °C a 4-100 °C, výhodně mezi 10 °C a 80 ° Celsia.
Reakční produkty vzorce I se mohou po hydrolýze reakční směsi přidáním vody nebo vodných minerálních kyselin, například zředěné chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, jodovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny, izolovat z vodné fáze obvyklým způsobem, například sušením vodné fáze vymrazením, chromatografií nebo podobnými metodami. Výhodně se polární reakční produkty vysrážejí z vodného roztoku ve formě obtížně rozpustné soli, například po přidání KSCN nebo KJ ve formě hydrothiokyanátové soli nebo hydrojodidové soli.
V případě, že zbytek R8 znamená karbamoyloxyskupinu, provádí se výměnná reakce analogickým způsobem.
Znamená-li R8 halogen, zejména brom nebo jod, pak se výměnná reakce provádí způsobem, který je znám z literatury.
Je-li sloučenina vzorce II přítomna ve formě silylderivátu, pak přicházejí v úvahu například silylderiváty, které se tvoří při reakci sloučenin obecného vzorce II s trimethylchlorsilanem nebo· bis-{trimethylsilyljacetamidem. V tomto· případě se reakce provádí účelně v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako methylenchloridu nebo acetonitrilu.
Acylace sloučenin obecného vzorce III nebo jejich adičních solí s kyselinami, například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, dusičnou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, nebo organickou kyselinou, jako například s· methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou nebo maleinovou kyselinou, se provádí působením karboxylových kyselin obecného vzorce IV nebo působením reaktivního derivátu takové kyseliny. V mnoha případech je přitom výhodné chránit před reakcí 5-aminoskupinu ve sloučeninách obecného vzorce IV. Jako chránící skupiny aminoskupiny se hodí chránící skupiny, které byly popsány shora pro zbytek R7. Chránící skupina se' může po acylaci odštěpit o sobě známým způsobem, například tritylová skupina působením karboxylové kyseliny, jako například mravenčí kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny, nebo chloracetylová skupina působením thiomočoviny.
Používají-li se karboxylové kyseliny obecného· vzorce IV, jakož i deriváty s chráněnou aminoskupinou samotné jako · acylační činidla, pak se pracuje účelně v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu.
Aktivace karboxylových kyselin obecného· vzorce IV se může zvláště příznivým způsobem provádět působením určitých amidů karboxylové kyseliny· a například fosgenu, chloridu 'fosforečného, tosylchloridu, thionylchloridu nebo oxalylchloridu, jak je popsána v německém patentovém spisu č. 2 804 040.
Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou vhodné zejména také halogenidy, výhodně chloridy, které lze získat o sobě známým způsobem působením halogenačních činidel, jako například chloridu fosforečného, fosgenu nebo thionylchloridu za šetrných reakčních podmínek, které jsou známé z literatury pro chemii cefalosporinů.
Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou dále vhodné anhydridy a smíšené anhydridy, azidy, aktivované estery a thioestery, výhodně s p-nitrofenolem, 2,4-dinitrofenolem, methylenkyanhydrinem, N-hydroxysukcinimidem a N-hydroxyftalimidem, zejména s 1-hydroxybenzotriazolem, 6-chlor-l-hydroxybenzo triazolem a 2-merkaptobenzthiazolem. Jako smíšené anhydridy jsou zvláště vhodné smíšené anhydridy s· nižšími alkanovými kyselinami, jako například s octovou kyselinou, a zvláště výhodně se substituovanými octovými kyselinami, jako například s trichloroctovou kyselinou, pivalovou kyselinou nebo kyanoctovou kyselinou. Zvláště vhodné jsou však také smíšené anhydridy s poloestery uhličité kyseliny, které se získávají například reakcí karboxylových kyselin vzorce IV, ve kterých je aminoskupina chráněna, s benzylesterem chlormravenčí kyseliny, p-nitrobenzylesterem chlormravenčí kyseliny, isobutylesterem chlormravenčí kyseliny, ethylesterem chlormravenčí kyseliny nebo allylesterem chlormravenčí kyseliny. Aktivované deriváty se mohou uvádět v reakci jako izolované látky nebo také in šitu.
Obecně se reakce cefemderivátů obecného vzorce III s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV nebo s jejím aktivovaným derivátem provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. Zejména jsou vhodné chlorované uhlovodíky, jako výhodně methylenchlorid a chloroform; ethery, jako například diethylether, výhodně tetrahydrofuran a dioxan; · ketony, jako výhodně aceton a butanon; amidy, jako výhodně dimethylformamid a dimethylacetamid nebo pyridin. Může být také výhodné, použijí-li se směsi uvedených rozpouštědel. Tak je tomu často v případě, jestliže se cefemderivát obecného vzorce III uvádí v reakci s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny vzorce IV, který byl připraven in sítu.
Reakce cefemderivátů vzorce III s karboxylovými kyselinami vzorce IV, popřípadě s jejich aktivovanými deriváty se může provádět v rozsahu teplot od asi —80 až do asi +80 °C, výhodně mezi —30 a +50 °C, zejména však mezi asi —20 CC a teplotou místnosti.
Reakční doba závisí na reakčních složkách, na teplotě a rozpouštědle, popřípadě směsi rozpouštědel a pohybuje se obvykle mezi asi 1/4 a asi 72 hodinami.
Reakce s halogenidy kyseliny se může popřípadě provádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu k vázání halogenovodíku, který se uvolňuje. Jako takové jsou vhodné zejména terciární aminy, jako například triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin; anorganické báze, jako například uhličitan draselný nebo· uhličitan sodný; alkylenoxidy, jako například propylenoxid. Popřípadě může být výhodná také přítomnost katalyzátoru, jako například dimethylaminopyridinu.
Je-li ve sloučeninách obecného vzorce III aminoskupina přítomna ve formě reaktivního derivátu, pak se může jednat o takový, jak je znám z literatury pro amidační reakce. Tak přicházejí v úvahu například silylderiváty, které se tvoří při reakci slou248714 cenin obecného vzorce III se silylderivátem, jako je například trimethylchlorsilan nebo bis-[trimethylsilyl)acetamid. Provádí-li se reakce se sloučeninou s aktivovanou aminoskupinou, pak je účelné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.
Jako fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I lze uvést například adiční soli s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovoU kyselinou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyselinou, sírovou kyselinou nebo· organickými kyselinami, jako například s methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou nebo maleinovou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou získat o sobě známým způsobem, například ze 7-;aminocefalosporanové kyseliny nebo ze 7-aminocefalGsporanGvé kyseliny s chráněnou aminoskupinou obvyklým způsobem, jak byl popsán shora pro nukleofilní výměnu R8.
Sloučeniny obecného vzorce IV, jakož i deriváty pyridinu, chinolinu a isochinolinu odpovídající'· zbytkům R2 jsou známé z literatury nebo se dají vyrobit podle postupů známých z literatury.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, mají pozoruhodně dobrou antibakteriální účinnost jak proti grampositivním, tak i proti gramnegativním bakteriím.
Sloučeniny vzorce I jsou neočekávaně dobře účinné také proti bakteriím tvořícím penicilinázu a cefalosporinázu. Vzhledem k tomu, že navíc mají příznivé toxikologické a farmakologické vlastnosti, představují tyto sloučeniny cenná chemoterapeutika.
Předložený vynález se tudíž týká také farmaceutických přípravků k léčení mikrobiálních infekcí, které jsou charakterizovány obsahem alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například z řady penicilinů, cefalosporinů nebo· aminoglykosidů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami se mohou aplikovat orálně, intramuskulárně nebo· intravenosně. Farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I jako účinnou látku, se mohou vyrábět tím, že se sloučeniny vzorce I smísí s jednou nebo s několika farmakologicky použitelnými no.snými látkami nebo ředidly, jako· ' například s plnidly, emulgátory, lubrikátory, chuťovými přísadami, barvivý nebo pufry a převedou se na vhodnou galenickou formu, jako například na tablety, dražé, kapsle, nebo na suspenzi nebo roztok, které jsou vhodné pro parenterální aplikaci.
Jako nosné látky nebo ředidla lze uvést například tragant, mléčný cukr, mastek, agar-agar, polyglykoly, ethanol a vodu. Jako pufry se používají například organické sloučeniny, jako například N,N‘-dibenzylethylendiamin, diethanolamin, ethylendiamin, · N-methylglukamin, N-benzylfenethylamin, · diethylamin, tris[hydroxymethyljaminomethan, nebo anorganické sloučeniny, jako například fosfátový · pufr, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný. Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu výhodně suspenze nebo · roztoky ve vodě, popřípadě s přídavkem pufrů. Je také možné aplikovat účinné látky jako takové bez nosných látek nebo ředidel ve vhodné formě, například v kapslích.
Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce· I nebo· jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami se pohybují od aši 0,4 do. 20 g/den, výhodně od asi 0,5 do 4' g/den, pro dospělé o tělesné hmotnosti asi 60 kg.
Tyto- dávky se mohou aplikovat jako· jednotlivá dávka nebo obecně v několika dávkách, přičemž jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku v množství od asi 50 do· 1 000 miligramů, výhodně od asi 100 do· 500 mg.
Následující příklady provedení slouží k dalšímu objasnění výroby syn-derivátů podle vynálezu, rozsah vynálezu však v žádném směru neomezují.
Příklad 1
3- [ (2,3-cyklooθnteno-llpyrininium)methyl]-7- [ 2-syn-methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl ] acetamido ] cef-3-em-4-karboxylát
a)
a) Směs 0,57 g (1 mmol) trilluoracetátu 7-[2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-methoxyLminoacetamido ] cef alosporanové kyseliny, 30 mg askorbové kyseliny, 6,65 g (40 mm-ol) jodidu draselného, 1,8 ml (15 mmol) 2,3-cyklope.ntenopyridinu, 7 ml vody a 3 ml acetonu se za míchání zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě 65 až 67 °C.
Po ochlazení se tmavě zbarvený roztok chromatGgrafuje na silikagelu (sloupec „Lobar-C“, výrobce firma Merek) za použití směsi acetonu a vody v poměru 2:1 jako elučního činidla.
Frakce obsahující produkt se zahustí a suší se vymrazo váním. Získá se 0,14 g (27 proč, teorie) bezbarvé amorfní pevné látky. IC spektrum [technika KBr): 1770 cm1 (laktam-CO) iH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 2,20 — 2,80 (m, 2Η, cyklopenten-H),
3,10 — 4,05 (m, 6H, 4-cyklopenten-H) a SCHa),
4,30 (s, ЗН, ОСНз),
5,20 — 6,25 (m, 4Н, З-СНг а 2-1акtam-H),
7,66 — 8,70 ppm (m, ЗН, Ру).
β) Ke směsi 0,57 g (1 mmol) trlfluoracetátu 7- [ 2- (5-amíno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido ] cefalosporanové kyseliny a 1,07 g (9 mmol) 2,3-cyklopentenopyridlnu v 10 ml methylenchloridu se při teplotě 5°C přidá 1,4 g (7 mmol) trimethyljodsilanu a potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 7 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny, směs se míchá 10 minut při teplotě asi 15 °C a přidáním pevného hydrogenuhličitanu draselného se upraví hodnota pH nia 6,5. Vodná fáze se oddělí a chromatografuje se přes sloupec „Lobar-C“ za použití směsi acetonu a vody v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Po vysušení frakcí obsahujících produkt vymrazením se získá 0,29 g (56 % teorie) bezbarvé pevné látky, která je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou látkou.
b)
404 mg (2 mmol) 2-(5-amino-l,2,4-thia diazol-3-yi) -2-synmethoxyiminooctové kyseliny se rozpustí v 6 ml N,N-dlmethylformamidu. Po přidání 280 mg (2,1 mmol)
1-hydroxybenztriazolhydrátu a 410 mg (2 mmol) N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje а к filtrátu se přidá roztok 808 mg (2 mmol) dlhydrochloridu 7-amino-3- [ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinium)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu v 10 ml N,N-dimethylTormamidu a 1 ml vody. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v 10 ml vody. Malé množství nerozpustného podílu se odfiltruje a filtrát se chromatografuje přes sloupec „Lobar-C“ za použití směsi acetonu a vody v poměru 2 :1 jako elučního činidla.
Frakce obsahující produkt se vysuší vymrazením a poté se získá 580 mg (56 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu jako amorfní pevné látky.
Tato látka je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou sloučeninou.
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se získají dále uvedené sloučeniny jako amorfní pevné látky, které odpovídají obecnému vzorci I, v němž R1 znamená methylovou skupinu a R2 představuje zbytek, který je uveden ve druhém sloupci následující tabulky 1:
TABULKA 1 příklad
R2 JH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: δ (ppm)
OH
2.15 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H, SCHz)
4,30 (s, ЗН, ОСНз),
5.15 — 8,35 (m, 5H, З-СНг, cyklopenten-H, 2 laktam-H),
7,7 — 8,8 ppm (m, 3H, Py)
2,2 — 3,9 (m, 8H, 6 cyklopenten-H, SCH2),
4,27 (s, ЗН, ОСНз),
5,10 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,7 — 8,8 ppm (m, 3H, Py) ©7
1.7 — 2,4 (m, 4 cyklohexen-H),
2.8 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklohexen-H a SCH2),
4,30 (s, ЗН, ОСНз),
5,15 — 6,20 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,55 — 8,68 ppm (m, 3H, Py)
1,8 — 2,35 (m, 4 cyklohexen-H),
2,7 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklohexen H a SCH2),
4,28 (s, ЗН, ОСНз),
5,10 — 6,25 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,6 — 8,7 (m, 3H, Py) iH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: S (ppm) příklad
7 .......)
1.8 — 2,4 (m, 4 cyklohexen-H),
2,58 (s, 3H, СНз),
2.8 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklohexen-H a SCH2),
4,28 (s, 3H, ОСНз),
5.15 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
8.15 a 8,42 ppm (vždy 1 široký s, 2 Py-H)
1.6 — 2,4 (m, 6 cyklohepten-H),
3,0 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklohepten-H a SCH2),
4,30 (s, 3H, ОСНз),
5,20 — 6,35 (m, 4H, З-СН2 a 2-laktam-H),
7.6 — 8,7 ppm (m, 3H, Py)
| 8 | Z i) 4 | |
| К 4 | 3,43 a 3,90 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), | |
| 4,30 (s, 3H, ОСНз), | ||
| 1 í | 5,25 — 6,40 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H), 7.90 — 8,60 (m, 5H, chinolin-H), 8.90 — 9,40 ppm (m, 2H, chinolin-H) |
fž' Z
© 1'
3,41 a 3,92 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2),
4,28 (s, 3H, ОСНз),
5,26 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H vždy s 1 d při 5,42 a 6,11, J=5H, C-6, popř. C-7-H),
8,0 — 8,8 (m, 6H, isochinolin-H),
9,78 ppm (široký s, 1H, isochinolin-H)
3,36 a 3,88 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2),
4,30 (s, 3H, ОСНз),
5,25 — 6,40 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,8 — 8,8 (m, 5H, chinolin-H),
9,1 pp, (d, J=6Hz, 1-chinolin-H),
3,17 ppm (s, 3H, СНз)
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se získají dále uvedené sloučeniny jako amorfní látky, které odpovídají obecnému vzorci Г (R2 - 2,3-cyklopenteno
-1-pyridinium) a které jako zbytek R1 obsahují substituent uvedený ve druhém sloupci následující tabulky 2.
243714
TABULKA 2
C-CONH !! N
příklad
Π
R1
C2H5
CH2CH2CH3
СН(СНз)2
СНгСН=СН2
CH2SCH3
—CH2CO2CH3 XH-NMR spektrum v deuterovaná trifluoroctové kyselině: S (ppm)
1,42 (t, J=7Hz, 3H, CH2CH3),
2.15 — 2,80 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,48 (q, J=7Hz, 2H, CH2CH3),
5.15 — 6,35 (m, 4H, З-СНз a 2 laktam-H),
7,65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py)
1.10 (t, J=6Hz, 3H, СНз),
1.5 — 2,1 (m, 2H, CH2),
2.15 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3.1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,45 (t, J=6Hz, NOCH2),
5.15 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7.6 — 8,7 ppm (m, 3H, Py)
1,40 a 1,50 (d, J=6Hz, 6H, 2 СНз),
2.2 — 2,8 (m, 2 cyklopenten-H),
3.10 — 4,00 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,73 (m, 1H, CH),
5,20 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,65 — 8,72 ppm (m, 3H, Py)
2,2 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,80 — 6,42 (m, 9H, 5 allyl-H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py)
2,2 — 2,8 (m, 5H, 2 cyklopenten-H a SCH3),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2), 5,15 — 6,30 (m, 6H, CH2S, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,67 — 8,72 ppm (m, 3H, Py)
1.1 — 1,7 (m, 5H, cyklopropyl-H),
2.2 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,25 (d, J=7Hz, 2H, NOCH2),
5,20 — 6,30 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,66 — 8,70 ppm (m, 3H, Py)
1,3 — 2,8 (m, 10H, 2 cyklopenten-H,
8-cyklopentyl-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
5,15 — 6,25 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,6 — 8,7 ppm (m, 3H, Py)
2,2 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3.1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
3,95 (s, 3H, СНз),
5,05 (s, 2H, NOCH2),
5.2 — 6,4 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,65 — 8,7 ppm (m, 3H, Py)
243714 XH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: δ (ppm) příklad
R1 —CH2CONH2
2,2 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,1 — 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,90 — 6,35 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7,65 — 8,70- ppm (m, 3H, Py) —CH2COOH
2.15 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,1 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCHz),
5,08 (s, 2H, OCHz),
5.15 — 6,25 (m, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),
7,65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py) —CfCHsJzCOOH
1,8 (s, 6H, 2 x CH3),
2,10 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,1 — 3,9 (m, 6H, SCHz, 4 cyklopenten-H),
5,20 — 6,30 (m, 4H, 3-CHz a 2 laktam-H),
7,68 — 8,72 ppm (m, 3H, Py) —CH2CCOOH I CH2
2.1 — 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3.1 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCHž),
5.1 — 6,40 (m, 6H, NOCH2, 3-CHz a 2 laktam-H),
6,50 — 6,88 (m, 2H, C=CH2),
7,66 — 8,70 ppm (m, 3H, Py)
.....L~
ΖΔ
j.-t
1,5 — 2,Í3 ( m, 6H, 2 cyklopenten-H, cyklopropyl-H),
3,1 — 3,9 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCHa),
5,15 — 6,30 (1^, 4H, З-СН2 a 2 (c^O^tam-HI,
7,66 — 2,77 cpm ( m, 2H, 6p]
2,0 — 4,0 (m, 14H, 6 cyklobutyl-H, cyklopenten-H a SCHz),
5,15 — 6,,0 (m, 4H, C-CH2 a 2 taktam-lH),
7,60 — 8,70 ppm (m, 3H, Py) jako je popsán
Analogickým postupem v příkladu 1 se získají dále uvedené sloučeniny jako, amorfní pevné látky, které odpovídají obecnému vzorci I, v němž R1 znamená methylovou skupinu a R2 znamená substituent, který je uveden ve druhém sloupci následující tabulky 3:
příklad
R2 'Ч.,;
TABULKA 3
4H-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: δ (ppm)
1,9 — 2,45 ( m, 2H, ργ^η-Η).
2,65 — 3,25 (m, 2H, pyran-H),
3,42 a 2,75 2 AB, >19Hz, 2H, 20½))
4,26 (s, 3H, OCH3),
4,4 — 4,8 (m, 2H, pyran-H),
4,85 — 6,20 2ι^, 4H, СШРу a 2 ^Ιθιπ-Ί),
7,25 (d, J=7Hz, Py-H),
8,2 — 2,6 2 m, 2H, PP)
3,45 a 3,85 (AB, J=19Hz, 2H, SCHa),
4,22 (s, 3H, OCH3),
5.2 — 6,45 (m, 4H, CHaPy a 2 laktam-H),
7.3 (m, 1H),
8,0 — 8,3 (m, 2H],
8,88 (d, (j=7Hz, 2Η, a
9,43 (s, 1H) furopyridin-H příklad
R2
i XH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: δ (ppm)
3,47 a 3,85 (AB, J=19Hz, 2H, SCHž),
4.22 (s, 3H, OCHs),
5.25 — 6,5 (m, 4H, CHžPy a 2 laktam-H).
7,90 a 8,18 (vždy jeden d, J=5Hz, thiofen-H),
8,35 — 8,8 (m, 2H, Py),
9.50 (s, 1H, Py)
3.50 a 3,86 (AB, J=19Hz, 2H, SCHz),
4,21 (s, 3H, OCH3),
5,3 — 6,5 (m, 4H, CHaPy a 2 laktam-H),
7,85 (d, J=5Hz, 1 thiofen-H),
8.2 — 8,8 (m, 3H),
9,63 (s, 1H, Py)
3.26 (s, 3H, CH3),
3,40 a 3,72 (AB, J=19Hz, 2H, SCHz),
4.23 (s, 3H, OCH3),
5,25 — 6,45 (m, 4H, CHzPy a 2 laktam-H),
7,75 (d, )=5Hz, thiofen-H), 8,0 — 8,7 (m, 3H, thienopyridin)
3,46 a 3,75 (AB, J=19Hz, 2H, SCHž),
4,21 (s, 3H, OCHs),
5.2 — 6,5 (m, 4H, CHzPy a 2 laktam-H),
7,6 — 8,2 (m, 3H) a
8,5 — 9,3 (m, 2H), thienopyridin
Claims (3)
- VYNÁLEZU1, Způsob výroby nových 7-[2-syn-oximino-2- (5-amino-l,2,4-thia'diazol-3-yl) acet amidoJceSemových derivátů obecného· vzorce IIIN 4 OR1 bU--^--C - CONH— T--------I 1 A co;(')1 až 6 v němžR1 znamená alkylovou · skupinu s atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, alkenylovou skupinu se 2 . až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorceR3I-(ch^-íc^-rsIR4 ve které m nebo n znamenají číslo 0 nebo· 1,R3 a R4 jsou stejné nebo· rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo· společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří methylenovou skupinu nebo· cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,R5 znamená skupinu — CO2R6, ve které R6 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amoniové skupiny; dále znamená karbamoylovou skupinu —CONHz,R2 znamená pyridiniovou skupinu vzorce zbytkům R2 ve vzorci I, jako například acetoxyskupinu nebo propionyloxyskupinu, působí v libovolném pořadí 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3lyl)-2-syn-oximinooctovou kyselinou obecného vzorce IV která je substituována 2 alkylovými skupinami, které jsou v po-loze ortho· a které jsou uzavřeny za vzniku popřípadě hydroxyskupinou substituovaného di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém je atom uhlíku kruhu popřípadě nahrazen atomem kyslíku nebo síry a dále mohou obsahovat ještě také jednu nebo· dvě dvojné vazby, nebo znamená 1-chinoliniovou skupinu nebo 2-isochinoliniovou skupinu, které jsou také popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a v němž je skupina —OR1 v syn-poloze, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IA......;........7 ΊJy--------.* : χί'ίχ r „ Д cH ]COOH (ia) v němžR8 znamená skupinu vyměnitelnou takovými pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají0 V) v němžR1 má shora uvedený' význam aR7 znamená amina2kupinu nebo chráněnou aminos-kupinu, například aminaskupinu chráněnou teιrc.butзlavou skupinou, benzзlovau skupinou, trit^ylovou skupinou nebo trimethзlsilзlovou skupinou, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny a takovými pyridinovými, chinolinovými nebo isochinolinovými bázemi, které odpovídají zbytkům R2 ve vzorci I, načež se případně přítomná chránící skupina odštěpí a získaná sloučenina Obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nukleofilní výměna substituentu R8 provádí v přítomnosti iontů neutrálních solí, zejména jodidových nebo thiokзanátavých iontů.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nukleofilní výměna substituentu R8 provádí v přítomnosti báze, která _ odpovídá zbytku R2, a trimethyljodsilasu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823247613 DE3247613A1 (de) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248714B2 true CS248714B2 (en) | 1987-02-12 |
Family
ID=6181484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS839806A CS248714B2 (en) | 1982-12-23 | 1983-12-22 | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0111934B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59130295A (cs) |
| KR (1) | KR840007014A (cs) |
| AT (1) | ATE36534T1 (cs) |
| AU (1) | AU2281083A (cs) |
| CA (1) | CA1235689A (cs) |
| CS (1) | CS248714B2 (cs) |
| DE (2) | DE3247613A1 (cs) |
| DK (1) | DK594183A (cs) |
| ES (1) | ES528248A0 (cs) |
| FI (1) | FI834711A7 (cs) |
| GR (1) | GR79456B (cs) |
| HU (1) | HU189793B (cs) |
| IL (1) | IL70521A0 (cs) |
| MA (1) | MA19984A1 (cs) |
| NO (1) | NO834774L (cs) |
| NZ (1) | NZ206660A (cs) |
| PH (1) | PH21026A (cs) |
| PT (1) | PT77878B (cs) |
| ZA (1) | ZA839537B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| DE3650157T2 (de) * | 1985-12-26 | 1995-05-04 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin-verbindungen. |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4929612A (en) * | 1987-04-17 | 1990-05-29 | Eisai Co., Ltd. | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives |
| DE3910421A1 (de) * | 1989-03-31 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | Polare cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US20130065874A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| CA2906151A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| ES2800603T3 (es) | 2013-09-09 | 2021-01-04 | Merck Sharp & Dohme | Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU536842B2 (en) * | 1978-12-29 | 1984-05-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE19823247613 patent/DE3247613A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-19 HU HU834333A patent/HU189793B/hu unknown
- 1983-12-21 GR GR73321A patent/GR79456B/el unknown
- 1983-12-21 IL IL70521A patent/IL70521A0/xx unknown
- 1983-12-21 DE DE8383112859T patent/DE3377714D1/de not_active Expired
- 1983-12-21 KR KR1019830006057A patent/KR840007014A/ko not_active Withdrawn
- 1983-12-21 ES ES528248A patent/ES528248A0/es active Granted
- 1983-12-21 PH PH30018A patent/PH21026A/en unknown
- 1983-12-21 NZ NZ206660A patent/NZ206660A/en unknown
- 1983-12-21 EP EP83112859A patent/EP0111934B1/de not_active Expired
- 1983-12-21 FI FI834711A patent/FI834711A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-12-21 AT AT83112859T patent/ATE36534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 PT PT77878A patent/PT77878B/pt unknown
- 1983-12-22 CA CA000444077A patent/CA1235689A/en not_active Expired
- 1983-12-22 ZA ZA839537A patent/ZA839537B/xx unknown
- 1983-12-22 JP JP58243059A patent/JPS59130295A/ja active Pending
- 1983-12-22 CS CS839806A patent/CS248714B2/cs unknown
- 1983-12-22 AU AU22810/83A patent/AU2281083A/en not_active Abandoned
- 1983-12-22 NO NO834774A patent/NO834774L/no unknown
- 1983-12-22 DK DK594183A patent/DK594183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-23 MA MA20205A patent/MA19984A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0111934A3 (en) | 1985-05-15 |
| PH21026A (en) | 1987-06-30 |
| DK594183A (da) | 1984-06-24 |
| PT77878B (de) | 1986-04-21 |
| ES8406493A1 (es) | 1984-08-01 |
| PT77878A (de) | 1984-01-01 |
| FI834711A0 (fi) | 1983-12-21 |
| NZ206660A (en) | 1987-07-31 |
| AU2281083A (en) | 1984-06-28 |
| ZA839537B (en) | 1984-08-29 |
| JPS59130295A (ja) | 1984-07-26 |
| NO834774L (no) | 1984-06-25 |
| HUT34035A (en) | 1985-01-28 |
| DE3377714D1 (en) | 1988-09-22 |
| HU189793B (en) | 1986-07-28 |
| IL70521A0 (en) | 1984-03-30 |
| ATE36534T1 (de) | 1988-09-15 |
| FI834711A7 (fi) | 1984-06-24 |
| DE3247613A1 (de) | 1984-07-05 |
| EP0111934A2 (de) | 1984-06-27 |
| MA19984A1 (fr) | 1984-07-01 |
| ES528248A0 (es) | 1984-08-01 |
| CA1235689A (en) | 1988-04-26 |
| KR840007014A (ko) | 1984-12-04 |
| GR79456B (cs) | 1984-10-30 |
| DK594183D0 (da) | 1983-12-22 |
| EP0111934B1 (de) | 1988-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001541B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| FI82055C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-/2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-substituerad hydroxiiminoacetamido/-3-/ substituerad 1-pyridiniometyl/cef-3-em-4-karboxylatderivat. | |
| US4396619A (en) | Cephalosporin betaines | |
| CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
| EP0153709B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS232735B2 (en) | Method of making cephalosporine derivatives | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| JPH0228185A (ja) | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 | |
| US4508717A (en) | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| EP0280240B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents | |
| AU746732B2 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| KR920002848B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 | |
| CA2100623A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| KR930010628B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR100429585B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR910007980B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR910008375B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| KR20030076759A (ko) | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| JPH0867684A (ja) | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 |