HU189793B

HU189793B - Process for producing cepheme-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU189793B
Application number: HU834333A
Authority: HU
Inventors: Walter Dueckheimer; Rudolf Lattrell; Karl Seeger
Original assignee: Hoechst Ag,De
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-19
Publication date: 1986-07-28
Also published as: FI834711A; HUT34035A; NO834774L; GR79456B; ES528248A0; PT77878A; EP0111934A3; ATE36534T1; CA1235689A; MA19984A1; EP0111934B1; ZA839537B; IL70521A0; AU2281083A; CS248714B2; DE3247613A1; KR840007014A; PT77878B; DE3377714D1; EP0111934A2

Description

A találmány szerinti vegyületeket önmagában Ismert módon állítják elő.

A találmány tárgya eljárás új, különösen olyan poláris cefemszármazékok előállítására, amelyek a cefemgyűrű 3'-helyz.elében szubsztituensként meghatározott piridíin'uincsoportot tartalmaznak, mind Grain-pozitív, mind Gram-negatív baktéri untokkal szemben igen kedvező mikróbaellenes hatást mutatnak, és ezért mikróbalerfőzések kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók.

Ezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cefem4 karbonsav-származékok — az (I) általános képletben

R jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, amely kenatommal félbe lehet szakítva, továbbá 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben karbo.xilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos eikJoalkilesoport, a gyűrűben 3-7 szénatomot, a láncban 14 szénatomot tartalmazó cikloalkilalkilcsoport, az alkilrészben 14 szénatomot tartalmazó karbamoílalkil- vagy karboxilalkilcsoport, alkilrészenként 14 szénatomot tartalmazó alkanoiloxialkilcsoport, az alkenilrészben 24 szénatomot tartalmazó karboxialkenilcsoport

-és

R² jelentése adott esetben metil- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált ciklopentato-piridinium-, ciklopenteno-piridinium-, ciklohexano-piriiinium- vagy ciklohexeno-piridiniumcsoport vagy pirano-, furano- vagy tieni-piridinium. csoport és

R 0 csoport szín-állású.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen sóját vagy reakcióképes származékát — ahol a (II) képletben R¹ jelentése a fentiekben meghatározott, R amino- vagy védó'csoporttal ellátott aminocsoportot, és R° az (I) általános képletben R² csoportokként meghatározott piridin-származékokra kicserélhető' csoportot jelent — ezekkel a piridin-származékokkal reagáltatjuk, és az adott esetben jelen lévő védó'csoportot lehasítjuk, vagy

b) egy (111) általános képletű 7-amino-cefem-származékot vagy annak valarmlyen savaddíciós sóját

- ahol a (III) képletben R² jelentése a fentiekben meghatározott, és az aminocsoport reakcióképes származéka alakjában is lehet — egy (IV) általános képletű 2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-szin-oximLno-ecetsavval — ahol a (IV) képletben R^l és R' jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen aktivált származékával reagáltatjuk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk. i

Ha egy (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyület csoportjának a fentiekben meghatározott piridin-származékokkal végbemenő nukleofil-kicserélése útján kívánunk előállítani. akkor R° különösen kis molekulasúlyú alifás karbonsavak acil-oxi-csoportja lehet. Előnyös az 14 szénatonjos adl-οχο-, például az acetoxi-, vagy propionil-oxl-, különösen az acetoxicsoport alkalmazása. Az acetoxicsoport adott esetben szubsztituált is lehet, amilyen például a klór-acetoxl- vagy acetil-acetoxi-csoport. R⁸ csoportként más csoportok is számításba vehetők, például halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy karbamoil-oxi-csoport.

A találmány szerinti eljárás érteimében a nukleofil kicserélési reakció során olyan (II) általános kéjk letű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R° jelentése acetoxi-csoport, alkalmazhatók továbbá e vegyületek sói, például a nátrium- vagy káliumsó is. A reakciót valamilyen oldószerben, például vízben, vagy víz és egy vízzel könnyen elegyedő szerves oldószer — például aceton, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy etanol — elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete általában körülbelül 10°C-tól körülbelül 100°C-íg terjed, előnyös hőmérséklettartomány a 2O-8O^ÖC. A báziskomponenst olyan mennyiségben alkalmazzuk. amely az ekvimoláris és a körülbelül 15-szö.rös feleslegben vett mennyiség között van. Az R^öcsoport kicserélődését közömbös sók ionjaival — előnyösen jodid vagy tiocianátionokkal — megkönnyíthetjük. Különösen előnyös körülbelül 1080 egyenértéksúly kálium-jodid, nátrium-jodid, kálium-tiocianát vagy nátrium-tiocianát hozzáadása. A reakciót előnyösen semlegeshez közli pH-tartományban, igen előnyösen 5-8 körüli pH-értéken hajtjuk végre.

Ha az R' védett aminocsoportot jelent, akkor az aminocsoport számára védőcsoportként adott esetben helyettesített alkilcsoport — például tercier-butil-, tercier-amil-, benzil-, 4-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritilcsoport — alkalmas. Védőcsoportokként alkalmazhatók továbbá: egy trialkil-szilil-, például trimetil-szilil-csoport, egy adott esetben szubsztituált alifás acilcsoport, például a formil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-, előnyösen a formilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, például (triklór-etoxi)-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, vagy tercier-butoxi-karbonil-, előnyösen a tercier-butoxi-karbonil-, és benzil-oxi-karbonil-csoport, továbbá a dimetil-amino-metilén-csoport.

A nukleofil kicserésési reakció után a védőcsoport ismert módon lehasítható. így például a tritilcsoportot valamilyen karbonsavval — például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, hangysawal — a benzil-oxo-karbonil-csoportot hidrogenolízis útján eltávolíthatjuk.

Az (I) általános képletű reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon - például a vizes fázis liofllizálása, kromatográfia vagy nehezen oldható só, például a hidrojodid vagy hidrotiocianát kicsapásával — különíthetjük el.

A (II) általános képletű vegyületek nukleofil kicserélési reakcióját úgy is végezhetjük, hogy e reakciót az R² csoportnak megfelelő báziskomponens és trimetil-jód-szilán jelenlétében hajtjuk végre. A kicserélési reakció e változatát még előnyösebben úgy kivitelezzük, hogy egy (II) képletű vegyület és a bázis alkalmas oldószerben készített elegyéhez trimetil-jód-szilánt adunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vegyületet előbb trimetil-jód-szilánnal az alábbiakban megadott reakciókörülmények között reagáltatjuk, és ezt követően adjuk hozzá

-2189 793 a bázist.

E reakció céljára alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, például a diklór metán, kloroform, diklór-etán-triklór-etán, szén-tetraklorid, vagy kis molekulasúlyú alkán nitrilek, például az acetonitril vagy propionitril.

A bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségtől húszszoros feleslegig terjedő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, előnyösen öt- tizenötszörös felesleggel dolgozunk.

A trimeti!-jód-szilánt hasonlóképpen legalább sztöciometrikus mennyiségtől húszszoros feleslegig terjedő mennyiségben adjuk a reakcióelelegyhez, előnyösen öt- tizenötszörös felesleget alkalmazunk.

A reakciót —5°C és +100°C közötti hőmérsék10 lettartományban, előnyösen 10^öC és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az (I) általános képletű reakciótermékek a hidrolízis lezajlása után a reakcióelegyből víz vagy ásványi savak - például sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav vagy kénsav - vizes oldatának hozzáadásával a vizes oldatból a szokásos módon, például a vizes fázis liofilizálása, kromatográfia vagy ehhez hasonló módszerek segítségével elkülöníthetők. A poláris jellegű reakciótermékek a vizes oldatból előnyösen valamilyen nehezen oldható sójuk, például hidrojodid vagy hidrotiocianát alakjában — kálium-tiocianát vagy kálium-jodid hozzáadásával - kicsaphatok.

Ha R^ö jelentése karbamoil-oxi-csoport, akkor a kicserélési reakció hasonló módon végezhető.

Ha R° jelentése halogénatom, különösen brómvagy jódatom, akkor a kicserélési reakció az irodalomból ismert módon megy végbe. Ha a (II) képletű vegyület reakcióképes származék alakjában van jelen, akkor számításba vehetők például a szililszármazékok, amelyek a (II) általános képletű vegyületekből szililvegyületekkel való reakció útján képezhetők. Dyen vegyület például a trimetií-klór-szilán vagy a bisz/trimetil-szüil/-acetamid. Ez esetben a reakciót célszerű valamilyen oldószer — például diklór-metán vagy acetonitril — jelenlétében végez20 ni.

A (III) általános képletű vegyületek vagy azok addiciós sóinak — például a sósavval, brómhidrogénsawal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy valamilyen szerves savval, például metánszulfonsawal, 4-toluolszulfonsawal vagy maleinsavval alkotott addiciós sójának acilezését a (IV) általános képletű karbonsavakkal vagy azok reakcióképes származékával végezzük. Egyes esetekben előnyös a (IV) általános képletű vegyület 5-ös helyzetű aminocsoportjának védelme e reakció végrehajtása előtt. Az aminocsoport védelmére alkalmasak az R' esetében leírt védőcsoportok. A védőcsoport az adlezés elvégzése után ismert módon lehasítható: így például a tritilcsoport valamilyen karbonsav - például hangyasav vagy trifluor-ecetsav a klór-acetil-csoport, tiokarbamiddal eltávolítható.

Ha a (IV) általános képletű karbonsavakat, valamint azok aminocsoporton védett származékait alkalmazzuk acilezőszerekként, akkor a reakciót célszerűen valamilyen kondenzálószer — például valamilyen karbodiimid, így Ν,Ν’-diciklo-hexil-karbodiimid - jelenlétében hajtjuk végre.

A (IV) általános képletű karbonsavakat különö40 sen kedvező módon aktiválhatjuk úgy, hogy meghatározott karbonsavamidokat például foszgénnel, foszfor-pentakloriddal, 4-toluolszulfonsavkloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatunk (lásd például a 2 804 040 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírást).

A (IV) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen jól alkalmazhatók a savhalogenidek, előnyösen a savkloridok is, amelyek a savakból ismert módon, halogénezőszerekkel, például foszfor-pentaldoriddal, foszgénnel vagy tionil-kloriddal - a cefalosporinok kémiai irodalmából jól ismert, kíméletes reakciókörülmények megtartásával - kaphatók.

A (IV) általános képletű karbonsavak további, célszerűen alkalmazható aktivált származékai az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok, aktív észterek és tioészterek, előnyösek e karbonsavak

4-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, cián-metanollal. N-hidroxi-szukcinimiddel · és N-hidroxi-ftálimiddel, s különösen előnyösek az 1-hidroxi-benzotriazollal, l-hidroxi-6-klór-benzotriazollal és 2-merkapto-benztiazollal alkotott észterei. Vegyes anhidridekként különösen kedvezően alkalmazhatók a kis molekulasúlyú alifás savakkal — például ecetsavval — képzett anhidridek, és különösen előnyösek a szubsztituált ecetsavakkal — például triklór-ecetsavval, pivalinsawal vagy cián-ecetsawal — képzett vegyes anhidridek. Különösen alkalmasak továbbá a szénsav félésztereivel alkotott vegyes anhidridek, amelyek például úgy állíthatók elő, hogy egy védett aminocsoportot tartalmazó (ÍV) képletű vegyületet a klórhangyasav bénái-, 4-nitro-benzil-, izobutil-, etil- vagy ailil-észterével reagáltatunk. Ezek az aktivált származékok alkalmazhatók elkülönített formában, vagy in situ reagáltathatók.

A (III) általános képletű cefemszármazékoknak egy (IV) általános képletű karbonsavval vagy annak aktivált származékával végbemenő reakcióját közömbös oldószer jelenlétében végezzük. Különösen alkalmasak e célra: klórozott szénhidrogének, előnyösen diklór-metán és kloroform, éterek, például dietil-éter, előnyösen tetrahidrofurán és dioxán, ketonok, előnyöseit aceton és butanon, savamidok például előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid, vagy piridin. Az említett oldószerek keverékeinek alkalmazása is előnyös lehet. Ez az eset gyakran előfordul akkor, ha a (III) általános képletű cefemszármazékot egy (IV) általános képletű karbonsavnak valamilyen in situ képzett, aktivált származékával reagáltatjuk.

A (III) képletű cefemszármazékok (IV) képletű karbonsavakkal vagy azok aktivált származékaival végbemenő reakcióját -80°C és +80°C, előnyösen —30°C és +50°C, különösen előnyösen —20°C és a szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban végezzük.

A reakció időtartama a reakciópartnerektől a reakció hőmérsékletétől és az oldószertől, illetve az oldószerelegytől függ, általában 15 perctől 72 óráig teljed.

A savhalogenidekkel végbemenő reakció adott esetben valamilyen, a reakció közben felszabaduló halogénhidrogénsav megkötésére alkalmas szer jelenlétében végezhető. Különösen alkalmas savmegkötőszerek a tercier aminok, például a trietil-amin-31 dlmetil-anilin vagy piridin, szervetlen bázisok, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxidok, például a propilén-oxid. Adott esetben előnyös lehet valamilyen katalizátor, például (di metil -amino)-piridin használata.

Ha a (III) általános képletű vegyületekben az amino csoport reakcióképes származéka alakjában van jelen, akkor ez olyan származék lehet, amely az irodalomból ismert módon amidálásra alkalmas, így például számításba vehetők az olyan szililszármazékok, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek valamilyen szililvegyülettel - például trimetil-klór-szilánnal vagy bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal — való kölcsönhatása során képződnek. Ha a reakciót egy ilyen aktivált aminocsoportot tartalmazó vegyülettel végezzük, akkor célszerűen valamilyen közömbös oldószer, például diklór-metán, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid használata.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóira példaként a sósavval, brómhidrogénsawal, salétromsavval, foszforsawal, kénsavval vagy szerves savakkal, például metánszulfonsawal, 4-toluol-szulfonsawal vagy maleinsawal alkotott sókat említjük.

A (III) általános képletű vegyületek ismert módon — például 7-amino-cefalosporánsavból vagy valamilyen, védett aminocsoportot tartalmazó 7-amino-cefalosporánból — ugyanúgy, állíthatók elő, mint ahogyan ezt a fentebb az R° csoport nukleofll kicserélésével kapcsolatban leírtuk.

A /IV) általános képletű vegyületek, valamint az R^z csoportoknak megfelelő piridin-, kinolinés izokinolinbázisok az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik figyelemre méltóan kedvező baktériumellenes hatást mutatnak mind Gram-pozitív mind Gram-negatív baktériumokkal szemben.

Az (I) képletű vegyületek penicillin áz- és cefalosporin áz-képző baktéri irmokkal szemben előre nem várt, kedvező hatással rendelkeznek. Mivel toxikológiai és farmakológiai sajátságaik is kedvezőek, értékes kemoterápiás hatóanyagok.

A találmány olyan, mikróbafertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények más hatóanyagokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal kombináltan is alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatók. Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy az (I) képletű vegyületeket több, farmakológiai szempontból elfogadható vivő-, vagy hígitószerrel, például töltőanyagokkal, emulgeáló-. csúsztató-, ízesítőszerekkel, színezékekkel vagy pufferanyagokkal keverjük, és alkalmas galenusi készítménnyé — például tablettává, drazsévá, kapszulává - vagy parenterális felhasználásra alkalmas szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk.

A vivő- vagy hígítószerekre például a tragakantát.

tejcukrot, talkumot, agar-agart, poliglikolokat, etanolt és vizet említjük. A pufferanyagok például olyan szerves vegyületek lehetnek, mint az Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, dietanol-a min, etilén-diamin, N-metil-glukamin, N-benzil-(feniI-etiI}amín, dietil-amin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, vagy szervetlen vegyületek, amilyen például a foszfát-puffer, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát. Parenterális alkalmazás szempontjából előnyösek a pufferanyagokat tartalmazó vagy pufferanyagok nélkül készült szuszpenziók vagy oldatok.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóinak alkalmas dózisa 60 kg testsúlyú felnőtt egyén esetében naponta körülbelül 0,4—20 g, előnyösen naponta 0,5—4 g.

Egyszeri vagy - általában — többszörös dózisok adagolhatók, aminek során az egyszeri adag körülbelül 50-1000 mg, előnyösen körülbelül 100500 mg hatóanyagot tartalmazhat.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, színvegyületek előállítását bemutató példákkal részletesen ismertetjük. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. példa

3-(/2,3 -Ciklopenteno-1 -piridinium)-metil)-7 /2-szin-/metoxi-imino/-2-/5 -amino-1,2,4-tiadiazol-3 -il/-aceta mido)-3 -cefem-4 -karboxilát előállítása

a)

q) 0,57 g (1 mmól) 7-(2-/5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il/-2-szin-/metoxi-imino/-acetamido)-cefalo3poránsav trifluor-acetát, 30 mg aszkorbinsav, 6,65 g (40 mmól) kálium-jodid, 1,8 ml (15 mmól) 2,3-ciklopentenopiridin, 7 ml víz és 3 ml aceton elegyét keverés közben 4 órán át 65—67°C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a sötétre színeződött oldatot kovasavgélen (Merck-féle „Lobar-C” oszlop) aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, és liofilizáljuk. így 0,14 g (27%) színtelen, amorf, szilárd anyagot kapunk. IR színkép (KBr): 1770 cm'¹ (laktám-karbonil) ^-NMR (CFoCCLD): = 2,20-2,80 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,10-4,05 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCHj, 4,30 (s, 3H, OCHJ, 5,20-6,25 (m, 4H, 3-CH₂ és 2 laktám-H), 7,66-8,70 ppm (m, 3H, Py).

β) 0,57 g (1 mmól) 7-(2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-2-szin-/metoxi-imino/-acetamido)-cefalosporánsav trifluor-acetát és 1,07 g (9 mmól) 2,3-ciklopentenopiridin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 5°C hőmérsékleten 1,4 g (7 mmól) trimetH-jód-szilánt adunk, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Kihűlés után hozzáadunk 7 ml 2 n sósavoldatot, 10 percig körülbelül 15°C-on keverjük, majd szilárd kálium-hidrogén -karbonát hozzáadásával a pH értéket 6,5-re állítjuk.

A vizes fázist elválasztjuk, és „Lobar-C” oszlo-. pon aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók liofilizálása útján 0,29 g (56%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amely minden tulajdonságában azonos a fentebb leirt termékkel.

b)

404 mg (2 mmól) 2-/5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ii/-2-szin-/metoxl-imino/-ecetsav és 6 ml dimetil-formamid oldatához 280 mg (2,1 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 410 mg (2 mmól) N,N’ -diciklohexil-karbodiimidet adunk, s az elegye] szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd q kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a sziirlethez 808 mg (2 mmól) 7-amino-3-(/2,3-ciklopenteno-1 -piridinium/-metiI)-3-cefem4-karboxiIát dihidroklorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal és 1 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot 10 ml vízben oldjuk. A kevés oldatlan részt szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet „Lobar-C” oszlopon aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk.

A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és liofilizálva 580 ml (56%) cím szerinti vegyületet kapunk, amorf, szilárd anyag alakjában, amelynek minden tulajdonsága azonos a fentebb leírt termék tulajdonságaival.

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi 1. táblázatban felsorolt (I) képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése metilcsoport, és R^ jelen tése az 1. táblázat második oszlopában megadott szubsztituens. E termékek amorf, szilárd anyagok.

₉ iH L táblázat

A példa R^{2 3 4 5 6 7 1H}-NMR CF3CO,D-ben, δ (ppm) sorszáma (bi) 2,15 —4,0 (m, 6H 4, ciklopentén-H, SCH,), 4,30 (s, 3H, OCH.),

5,15-6,35 (nf, 5H, 3L1L, ciklopentén-H, 2 laktám-H), 777—8,8 ppm (m,3H,Py) (b.) 2,2-3,9 (m, 8H, 6 cikiopentén-H, SCH,), 4,27 (s. 3H, OCH,), 5,10—6,30 (m,4H, 3-CH, és 2 láktám-H), 7,7-8,8 ppm (m, 3H, Py) (b.) 1,7-2,4 (m, 4 ciklohexén-H), 2,8—

4,0 (m, 6H, 4-ciklohexén-H és SCH,), 4,30 (s, 3H.0CH,),

5,15—6,20 (m, 4H, 3-CH, és 2 laktám-H), 7,55—8,68 ppm (m, 3H,Py) (b₄) 1,8-2,35 (m, 4 ciklohexén-H, 2,73,9 (m, 6H, 4 ciklohexén-N és SCH,) 4,28 (s, 3H, OCH,), 5,106,25 (m, 4H, 3-CH, és 2 laktámH), 7,6-8,7 (m,3H,Ty) (b_s) 1,8.-2,4 (m, 4 ciklohexén-H), 2,58 (s, 3H, CH,), 2,8-3,9 (m, 6H, 4 ciklohexén-H- és SCH.), 4,28 (s, 3H, OCH,), 5,15-6(30 (m, 4H, 3-CH₂ és 2 laktám-H), 8,15 és 8,42 ppm (mindkettő 1 bs, 2Py-H) (b_fi) 1,6-2,4 (m, 6 cikloheptén-H), 3,04,0 (m, 6H, 4 cikloheptén-H és SCH,), 4,30 (s, 3H, OCH,), 5,20635 (m, 4H, 3-CH, és 2 laktám-H), 7,6-8,7 ppm (nf, 3H, Py) (b₇) 3,43 és 3,90 (AB, J « 19Hz, 2H

SCH,), 4,30 (s, 3H, OCH,), 5,256,40²(m, 4H, 3-CH, és 2 laktámH), 7,90-8,60 (m, 3H, kinolin-H), 8,90-9,40 ppm (m, 2H, kinolinH), (b_s) 3,41 és 3,92 (AB, J = 19Hz, 2H, ^ö SCH,), 4,28 (s, 3H, OCH,), 5,26 -6,30 (m, 4H, 3-CH, és 2TaktámH mindkettővel 1 a-nél 5,42 és 6,11 J = 5Hz, C-6 illetve C-7-H), 8,0-8,8 (m, 6H, izokinolin-H), 9,78 ppm (bs, 1H, izokinolin-H), (bq) 3,36 és 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H,

SCH,), 4,30 (s, 3H, OCH,), 5,256,40 (m, 4H, 3-CH, és 2 Iaktám-H), 7,8-8,8 (m, 5H ldnobn-H), 9,1 ppm (d, J - 6Hz, (1 kinolin-H), 3,17 ppm (s, 3H, CH,)

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az atábbi 2. táblázatban felsorolt (I’) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése 2,3-ciklopentato-l -piridinium-csoport, és R¹jelentése a 2. táblázat második oszlopában megadott szubsztituens. E termékek amorf, szilárd termékek.

táblázat

A példa R¹ 1 H-NMR CF₃CO,D-ben δ ppm) sorszáma ' -C,H. 1,42 (t, J= 7Hz, 3H, CH.CH.),

2,15-2,80 m, 2H, ciklopentén-H), 3,1-4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH,), 4,48 (q, J = 7Hz, 2H, CH,CH,j\ 5,15-6,35 (m,4H, 3-CH, 2~1aktám-H), 7,65—8,70 ppm(m,3H,Py)

-CH.1,10 (t, J = 6Hz, 3H, CH,), 1,5-CHÍ-2,1 (m, 2H, CH,), 2,15^,8 (m, -CH, 2H, ciklopentén-H), 3,1-4,0 (m, ^J 6H, 4 ciklopentén-H és SCH.), 4,45 (t, J = 6Hz, NOCH,), 5,156,30 (m, 4H, 3-CH, és 2 laktám-H), 7,6-8,7 ppm (in, 3H, Py)

-CH- 1,40 és 1,50 (d, J) 6Hz, 6H, 2 -CH,). CH.), 2,2-2,8 (m, 2 ciklopenpentén-H), 3,10-^4,00 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH.), 4,73 (m, 2H, CH), 5,20-6,30 (m, 4H,

3- CH, és 2 laktám-H), 7,65-8,72 ppm(tn,3H,Py)

-CH,-2,2—2,8 (m, 2H, ciklopentén-H), -CH- 3,1-4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén-H =CH, és SCH,), 4,80-6,42 (m, 9H, ² 5 allyl-H, 3-CH, és 2 laktám-H),

7,65-8,70 ppm (m, 3H, Py)

CH- 2,2-2,8 (m, 5H, 2 dldopentén-H és SCH.), 3,1-4,0 (m, 6H,

4- ciklopentén-H és SCH.), 5,156,30 (m, 6H, CH.S, 3-CH, és 2-laktám-H), 767-?,72 ppm (m, 3H,Py)

189 793

17ciklopentil18-CH₂CO₂

-CH,

19-CH₂CONH.

-CH₂COOH

-C(CH,),-COOH ²

16ciklopropil- 1,1-1,7 (τη, 5H, ciklopropil-H), -metil- 2,2-2,8 (m, 2H, dklopentén-H),

3.1- 4,0 (τη, 6H, 4 cikJopentén-H és SCH,). 4,25 (d, J = 7Hz, 2H, N0CH_?7. 5,20-6,30 (m, 4H, 3-Cfío és 2 laktámH), 7,66—8,70 ppm (m, 311, Py)

1,3-2,8 (ni, ÍOH, 2 ciklopentén-H, 8 ciklopentil-H), 3,1 4,0 (m, 6H, 4 dklopentén-H és SCH,),

5.15- 6,25 (m, 4H, 3-CH₂ és 2 laktám-H), 7.6-8,7 ppm (m, 3H, py)

2.2- 2,8 (m, 2H, cikiopentén-H), 3,1 4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH,). 3,95 (s. 3H, CH,), 5,05 (s, 2H, NOCH,), 5,2-6,4 (in, 4H, 3-CH,) és i laktám-H), 7,65 -8,7 ppmfm, 3H,Py) ,,2,2-2.8 (m, 2H, ciklopeníén-H), ²3,1-4,0 (ni, 6H, 4 ciklopentén-H) és SCH_?). 4,90-6,35 (in, 6H, NOCH,, 3-CH, és 2 laktám-H),

7.65- 8,70 ppni(m,3H,Py)

2.15- 28 (in. 2H, ciklopcntén-H), 3,1-3,9 (ni, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH₀), 5,08 (s, 2H, OCH,

5.15- 6,25 (in, 4H, 3-CH-, és 2 laktám-H), 7,65—8,70 ppm(m,3H, Py)

1,80 (2, 6H, 2xCH3), 2,102.8 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,13.9 (m, 6H, SCH,) 4 ciklopentén-H), 5,20-6,30 jm, 4H, 3-CH, és 2 laktám-H), 7,68-8,72 ppm (m,3H,Py)

22-CH,CCOOH 2,1-2,8 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,1-3,9 (m, 6H, 4 ciklopentén-H) és SCH,), 5,1-6,40 (m, 6H, NOCH,, 3-CH, és 2 laktám-H), 6,50—6,88 (m; 2H, C = CH,),

7.66- 8,70 (ppm (m, 3H, Py)

1,5-2,8 (m, 6H, 2 ciklopentén-H, 4 ciklopropil-H), 3,13-3,9 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH,),

5.15- 6,30 (m, 4H, 3-CH, és^z2 laktám-H), 7,66-8,70 ppm (m, 3H,Py)

1-karboxil-l-2,0-4,0 (m, 14H, 6 ciklobutil-H), -ciklobutil- -6 ciklpentén-H 6 ciklopentén-H és SCH,), 5,15-6,40 (m, 4H,

CH,

1 -karboxil -ciklopropil10 ?C laktám-H), 7,603-CH,

8,70 ppm (m, 3H, Py)

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket, ahol R^{* 1} jelentése metilcsoport, íés R² jelentése a 3. táblázat második oszlopában megadott szubsztituens. E termékek amorf, szilárd anyagok.

, j 3. táblázat

A példa R^{z 1}H-NMR CF₃CO₂D-ben, δ (ppm) sorszáma_/ ______ (c7j 1,9-2.45 (irt, 2H, pirán-H), 2,65 ¹ 3,25 (m, 2H, pirán-H), 3,42 és

3,75 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH₂),

4,26 (s, 3H, OCH,), 4,4-4,8 (m, 2H, pirán-H), 4,85—6,20 (m, 4H, CH,Py és 2 laktám-4), 7,25 (d, J = 7Hz, Py-H), 8,2-8,6 (m, 2H, Py) (c,) 3,45 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, ² SCH,), 4,22 (s, 3H, OCH,), 5,26,45 (m, 4H, CH,Py és 7-laktám-H), 7,3(m, 1H), 8,0-8,3 (m, 2H), 8,88 (d, J = 7Hz, 1H) és 9,43 (s, lH)furopiridin-H) (c,) 3,47 és 3,85 (AB, J = 19Hz, 2H, ³ SCH,), 4,22 (s, 3H, OCH,), 5,256,5 (m, 4H, CH,Py és 2 láktám-H), 7,90 és 8,18 (mindkettőben d, J = 5Hz, 2 tiofén-H), 8,35-8,8 (m, 2H, Py), 9,50 (s, 1H, Py) (c₄) 3,50 és 3,86 (AB, J = 19Hz, 2H,

SCH,), 4,21 (s, 3H, OCH,), 5,36,5 (m, 4H, CH,Py és 2 laktám-H), 7,85 (m, 4H, CH,Py és 2 laktám-H), 7,85 (d, J --3Hz, 1 tiofén-H,

8,2-8,8 (ni. 3H), 9,63 (s, 1H, Py) (c_s) 3,26 (s, 3H, CH,), 3,40 és 3,72 (AB, J = 19Hz, ZH, SCH,), 4,23 (s, 3H, OCH,), 5,25-6,45qm, 4H, CH^Py és 2 laktám-H), 7,75 (d, J = 5Hz, tiofén-H), 8,0-8,7 (m, 3H. tienopiridin) (c₆) 3,46 és 3,75 (AB, J = 19Hz, 2H,

SCH,), 4,21 (s, 3H, OCH,), 5,26,5 (m, 4H, CH_?Py és 2 laktám-H), 7.6-8,2 (ifi, 3H) és 8,59,3 (m, 2H). tienopiridin

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű cefem4-karbqnsav-származékok — az (I) általános képletben R^J jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, amely kénatommal félbe lehet szakítva, továbbá 24 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, a gyűrűben 3-7 szénatomot a láncban 14 szénatomos tartalmazó cikloalkilcsoport, az alkilrészben 14 szénatomot tartalmazó karbamoilalkil- vagy karboxiaikilcsoport, alkilrészenként 14 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, az alkenilrészben 24 szénatomot ^tartalmazó karboxialkenilcsoport és

R² jelentése adott esetben metil- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált cikiopentano-piridinium-, ciklopenteno-piridinium-, ciklohexano-piridinium- vagy ciklohexano-piridiniumcsoport vagy pirano-, furano-.vagy tieno-piridinium. csoport és

R*O csoport szin-állású azzal j e 11 e m ez v e, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen sóját vagy reakcióképes származékát - ahol a (II) képletben R¹ jelentése a fentiekben meghatározott, R' amino-yagy védőcsoporttal ellátott apúnocsoportot, és R° az (I) általános képletben R² csoportként meghatározott piridin-származékokra kicserélhető csoportot jelent - ezekkel a piridin-származékokkal reagáltatjuk, és az adott

189 793 esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk, vagy b) egy (IH) általános képletű 7-amino-cefem-származékot vagy annak valamilyen savaddíciós 5 sóját — ahol a (III) képletben R² jelentése a fentiekben meghatározott, és az aminocsoport reakcióképes származéka alakjában is lehet — egy (IV) általános képletű 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2aszin-oxhnino-ecetsawa] - ahol a (IV) képletben R¹ és R' jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak valamilyen aktivált származékával reagáltatjuk és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk.
2. Eljárás mikróbaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezv e, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű cefem-4-karbonsav-származékot vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható savaddicióp sóját ahol az (I) általános képletben R¹ és R² jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - a szokásos hordozó-, és segédanyagokkal összekeverve gyógy szerkészítnénnyé alakítjuk.