CS244811B2 - Production method of new amides of substituted piperazin-1.yl-acetic acid - Google Patents

Production method of new amides of substituted piperazin-1.yl-acetic acid Download PDF

Info

Publication number
CS244811B2
CS244811B2 CS843071A CS307184A CS244811B2 CS 244811 B2 CS244811 B2 CS 244811B2 CS 843071 A CS843071 A CS 843071A CS 307184 A CS307184 A CS 307184A CS 244811 B2 CS244811 B2 CS 244811B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
piperazin
yield
melting point
acetic acid
Prior art date
Application number
CS843071A
Other languages
English (en)
Other versions
CS307184A2 (en
Inventor
Karl Schoenafinger
Rudi Beyerle
Ursula Schindler
Piero Martorana
Rolf-Eberhard Nitz
Original Assignee
Casselle Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Casselle Ag filed Critical Casselle Ag
Priority to CS851217A priority Critical patent/CS244849B2/cs
Publication of CS307184A2 publication Critical patent/CS307184A2/cs
Publication of CS244811B2 publication Critical patent/CS244811B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(72) Autor vynálezn (73) Majitel patentu
SCHŮWATINGER KARL dr., ALZENAU/ BEYERLE RUDÍ · dr., FRANFFRR/M./ SCHINDLER RRSRLA dr., MČIRFSLdEw-WALILDOR?.' MAJR/ORANA P/ERO dr/ BAD HOřffiURR/ NI/Z ROLF-EBERHARD dr., FRÁNFFJRT/M. /NSR/
CASSELLA AKTIENGESELLSCHTAFR, FRANKFUÍR?/M. /NSR/ (54) Způsob výroby nových amidů substituované piperazin-1-yioctové kyseliny
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových amidů substituované pip»razin-l-yloctové kyseliny dále uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich edičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny míjí, cenné faxmOcologické vlastnooti.
Předmětem předloženého vynálezu je ' způsob výroby nových amidů substituované piperazin-1-yloctové kyseliny obecné-o vzorce I
/1/, v němž r1 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinou s 1 až 4 ' atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, methoxykarbonylovou skupinou, fluorem, chlorem, bromefs m>nnsutstittovanou fenylovou skupinu, dichlorf«mýtovou skupinu, мtho:χrskupinot nebo/a теthylkarbonyloxysktpinot distbstitoovшюt nebo hritubstituovamot fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo p-chtorfenoxymsthylovou skupinu, r2 znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, . dialkyltminoskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mofolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-imthhlpiiprazin-l-ylovou skupinu, 1-pyrrolidtay levou skupinu, diethanolamnoskupinu, skupinu -WHGL^-R3» -NH/CH^/^-R4 nebo 2·/R3-karЫиlnl//>ylrrsiddn-l-ylovou skupinu, přičemž r3 znamená hydroxystopinu, meethoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy Uhlíku, dialkylminoskuplnu s 1 až 2 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků,
R4 znamaná fenylovou skupinu, mktfroxyfen^ovou skupinu methylfenylovou stopinu, di mthoxy fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, n znamená číslo 2 nebo 3 a m znamená číslo 1 nebo 2, jakož -i ' jejich adičních sloučenin s kyselinami.
2 3
Akylové skupiny ve významu substituentů R * , R* a R , i když se vyskytují jako su>stituenty jiných skupin, mohou mít řetězec přímý nebo řetězec rozvětvený.
Sytáxd R3 znamená výhodně fenylovou stopinu mttoxyfenyjl.ovou skupinu, cMorfenylovou · skupinu, bromfenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4'-chlorfenox^mвthylovcu skupinu, dimethoxyfenylovou skupinu, dichlorfemylcyrou skupinu, methcoxftortonylfenylovou skupinu, acetorymethoryfenylovou skupinu, trmethoxyfenylovou skupinu, thienylovou skupinu, p^id^lovou skupinu nebo furylovou skupinu.
Pyridylovou skupinou je výhodně l-pyridylová skupina. Furylovou.skupinou je výhodně f^rmovové skupina. Thienylovou skupinou je výhodně 2-thientlcvá skupina.
Symbol r2 znamená výhodně aminoskupinu, -alkyl<mincskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkyamimoskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, mocfolincskupinu, 4-mthylpiperazin-l-ylovou skupinu, 1-ρyrrclidUlylovcu skupinu, dietharnolaminoskupinu, skupinu -NH/C^/n-R3, -NtyCH/^-R* nebo 2-/R3-karbonyt/pyrrcaidin-l^Ovou skupinu, přičemž man Sají, shora, uvedené významy a R3 a R4 maj dále uvedené významy:
r3 znamená hydroxysícupinu, ethoxyskupinu, aimnoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, dialkylminoskuplnu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v káždém z alkylových zbytků a.
R4 znarnná fenylovou lupinu mthoxyjřeny^vou stopinu, dimethoxyfenylovou stopinu nebo pyridylovou skupinu.
Zvláátě výhodně znamená syaboa R1 4-mthoxy fenylovou dcupinu - a symbol R2 znamená m^Oj^c^llnosk^^íinu.'
Sloučeniny obecného vzorce I se připravší tm, že se na amid piperazin-l-ylojové kyseliny obecného vzorce II
HN N-CH, - CO - R2/11/ \—/ v němž
R má shora uvedený význam, p&sobií v inertním rozpouštědie nebo ve srási rozpouštědel při teplotě od -10 °C až do teploty yaru použitého rozpouštědla pod zpětniým chladičem acylačním činidlem obecného vzorce III r1 - CO - X /111/
němž znamená atom halogenu, skupinu -O-CO-R1, alkoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, výhodně atom chloru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, má shora uvedený význam,
R1 načež se případně vzniklá adiční sůl s kyselinou převede o sobě známým způsobem na volnou sloučeninu vzorce I nebo se popřípadě ve volné formě vzniklá sloučeninavzorce I popřípadě převede o sobě známým způsobem na adiční sůl s kyselinou.
Vhodnými acylačnlrni činidly obecného vzorce III jsou haloaenidy karboxylové kyseliny, zejména chloridy karboxylové kyseliny, anhydridy karboxylové kyseliny, estery karboxylové kyseliny jakož i karboxylové kyseliny.
Postup podle vynálezu představuje chemický analogický postup. Výhodně se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou ethery, zejména ethery se 2 až 8 atomy uhlíku v molekule, jako například diethylether, methylethylether, di-n-propylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis-beta-methoxyethylether; polyethery, jako například oligoethylenglykoldimethylethery, jako například pentaglym; etherifikované glykolv, jako například ketony, zejména ketony se 3 až 10 atomy uhlíku v molekule, jako například aceton, methylethylketon, methyl-n-propylketon, diethylketon, 2-hexanon, 3-hexanon, di-n-propvlketon, diisopropylketon, diisobutylketon, cyklopentanon, cyklohexanon, benzofenon, acetofenon; alifatické uhlovodíky, jako například níže a výševroucí petrolethery; aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, o-, m- a p-xylen, pyridin; halogenované alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylenchlorid, chlorbenzen, dichlorbenzen; nitrily, jako například acetonitril; amidy, jako například dimethylformamid, N-methylpvrrolidon; hexamethyltriamid fosforečné kyseliny; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; voda.
Používat se mohou rovněž směsi různých rozpouštědel.
Reakce se provádí zpravidla při teplotě místnosti. Vždy podle reaktivity reakčních složek může však být příznivé provádět reakci za chlazení popřípadě za nižších teplot nebo pří zvýšené teplotě, například až při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem popřípadě směsi rozpouštědle].. Reakční teplota činí v mnoha případech -10 až 25 °C, výhodné O °C až 20 °C.
Pokud jde o vysokou reakční rychlost a vysoký výtěžek,pak je znravidla rovněž výhodné přidávat při reakci, při níž se odštěpuje sloučenina HX, navíc bázi jako činidlo, které váže kyselinu. Takovými vhodnými bázemi jsou například uhličitany alkalických '.kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan sodný nebo terciární alifatické tri-n-propylamin.
uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenorganické aminy,zejména terciární organické aminy, jako pyridin, nebo aminy se 3 až 9 atomy uhlíku, jako trimethylamin, triethylamin, reakci odštěpuje voda, pak je výhodné provádět reakci v bezvodém proJestliže se při středí a navíc přidávat účelně prostředek vázající vodu. Vhodnými prostředky k vázání vody jsou například karbodiimidy, jako dicyklohexalkarbodiimid.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I se výchozí složky používají obvykle v přibližně ekvimolárním množství. Jestliže má amin, používaný jako výchozí látka, sloužit také jako prostředek k vázání kyseliny, pak se amin používá v nadbytku.
Tento nadbytek může být například až 10 nebo ještě vyšší. Zpracování reakční směsi se provádí obvyklými postupy.
Výchozí látky obecných vzorců II a III, které jsou potřebné k výrobě sloučenin obecné ho vzorce I, jsou známé nebo se mohou snadno vyrábět postupy, které jsou známé pro příslušnou skupinu sloučenin.
Vhodnými výchozími látkami obecného vzorce II jsou například:
amid piperazin-1-yloctové kyseliny, methylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, ethylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, isopropylamid piperazinl-yloctové kyseliny, dimethylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, diethylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, benzylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, morfolid piperazin-l-yloctové kyseliny, pyrrolidid piperazin-l-yloctové kyseliny, N-methylpiperazid piperazin-l-yloctové kyseliny, diethanolamid piperazin-l-yloctové kyseliny, /2-methoxy/ethylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, /З-methoxy/propylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, 2-methoxykarbonylpyrrolidid piprazin-l-yloctové kyseliny, 2-aminokarbonylpyrrolidid piperazin-l-yloctové kyseliny, diethylaminoethylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, dimethylaminopronylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, methylaminoethylamid piprazin-l-yloctové kyseliny, 3,4-dimethoxyfenylethylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, 4-methoxybenzylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, pyrid-3-ylmethylamid piperazin-l-yloctové kyseliny, pyrid-2-ylmethylamid pipernzin-l-yloctové kyseliny.
Výchozí látky obecného vzorce II se mohou, pokud ještě nejsou známé, vyrábět například reakci piperazinu se sloučeninou obecného vzorce
Y - CH2 - CO - R2, v němž z /
R má shora uvedeny vyznám a
Y znamená atom halogenu, zejména chloru, skupinu -OSO2CH2, -0S02-fenylovou skupinu nebo -O-tosylovou skupinu, nebo reakcí alkylesteru piperazin-l-yloctové kyseliny obecného vzorce IV
HN N - CH2 - CO - RX /IV/ v němž
RX znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s aminem obecného vzorce
v němž
R má shora uvedený vyznám
Tyto reakce se provádějí výhodně v již uvedeném rozpouštědle.
2'44811
Vhodnými acylačnmi činidly obecného vzorce III jsou například:
benzylchlorid,
2-, .3- nebo 4-mmehoxylbezoylcClorid,
2.3- , 2,4- nebo 3,4-dLm^tloxy1юeiOoloClorid,
2-, 3- nebo 4-chlyrbenzoylchlorid, mthilester nikotinové kyseliny,
2- a 3-tlenoylchlorid,
2- a 3-furo^lcl^J^i^i^.id,
4-chlyrftnyyyacetyl chlorid, benzoová kyselina, meehilester benzoové kyseliny, anhydrid benzoové kyseliny, chlorid isynikytinyvé kyseliny,
3,4,t-tmtmlУУoxyt№oroollOrydid,
3.4- diclOrrbtnzoyloClyrid,
2-, 3-, 4-f0urrbtnzyylchlУrid,
2-, 3-, 4-brrmetzoylcClorid,
4-terc. butyltenzyy 1 chlo rid,
4-mmthУyyУaaryyy1betzoy1cCloyid.
Acyy.ační Činidla vzorce III se mohou snadno syntetizovat postupy známými pro výrobu halogenidů kyseliny, zejména chloridů kyseliny, esterů karboxylové kyseliny a anlydridů karboxylové kyseliny.
Aniny vzorce Hr2 potřebné pro reakci se sloučeninemi obecného vzorce iv jsou známé nebo se m>hou snadno vyrábět postupy známými z literatury. Jako příklady amLnů obecného vzorce Hr2 lze uvést:
amoniak, mmihylamin, ethylami^ n-prypylamin, Lsyρrypylanin-, 2-/^^10X7/6^1121^1^ benzylamin, 2-ftiylttlylгшin, mofolin, N-!mthh1oiperazii, pyrrolidin, dittlylгmii, di-n-prypyOamin, di-n-but1lanin, N-mnehh1-N-ethylamin, Ν-Γ№^ιι1-Ν-γ^ιι ty lamin, 2-/hydfOyykarboiyl/ρyrrolLdii, 2-/теthoyyУkabbyyi/pyyrfridii, 2-/amiiokkr^bУi10pyУřoΓidii, 2-·/™tthy0aminykarboni10py1rolidii, 2-/di™>tlylшniniУkaroryl/py1rfУidin, 2-/2-, 3- nebo 4-mthoyy1fenylethylamin, 2-/2-, ' 3- nebo 4-mnthl1lftiylttlylamii, 2-/2-·, 3- nebo 4-pyridy 1/^^1712^1^, 2-, 3— nebo 4-pyridyLnethylamii, 3-/dielhylnminy/propylamin.
Anmdy substituované piperazii-0-1lrctová kyseliny obecného vzorce I tvoří s ' anorganickými nebo organickými kyselinami adiční soli s kyselinami. K tvorbě takovýah adičních solí в kyselinami jsou vhodné anorganické nebo organické kyseliny. Vhodným. kyselinami jsoťnapříklad:
Chlorovodíková kyselina, brymJ5vydíkУvá kyselina, naftaleidisulOoryvá kyseliny, zejména iafta0ti-l,5-ditufУonová kyselina, fosforečná kyselina, dusičná kyselina, sírová kyselina, šťavelová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, octová kyselina, salicvlová kyselina, benzoová kyselina,. mravenčí kyselina, proplouvá kyselina, pivalová kyselina,' dittlyOrctrvá kyselina, maltová kyselina, jantarová kyselina, piniová kyselina, fumarové kyselina, mileinová kyselina, jablečná kyselina, sulfamová kyselina, feny0ρroρi0iová kyselina, gOukonová kyselina, askorbová kyselina, nikotinová kyselina, isrnikytinrvá kyselina, m^e^l^h^i^s^x^JLfonová kyselina, p-tylutisuOf oriová kyselina, citrónová kyselina nebo adipová kyselina.
Výhodné jsou adiční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z fafτakyOygickáho hlediska.
Aiční soli s ^^ι^<tOL^nг^:^ se vyrábějí obvyklým způsobem sloučeném složek, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle. Při syntéze sloučenin vzorce I mohou v důsledku zpracování
Sr.
244811, , < 6
Vzniicat nejdříve ediční soli s kyselinami, z edičních' solí s kyselinami, se mohou volné sloučeniny obecného vzorce I získat popřípadě o sobě znítaýn způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním ve vodě . a zalkalizovánm, například hydroxidem sodným, a poté filtrací.
Sloučeniny . obecného-vzorce I podle vynálezu a jejich ediční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z fcrmekologického hlediska, maí'cenné fcrmakologieké vlastnooti. Na základě svého encefalotropního účinku se mohou uvedené sloučeniny používat jako prostředky ke zlepšení funkcí mozku, jako například pamti a schopnnosi. učit se.
Uvedené, látky představní tudíž obohacení farmacie a dají se používat k léčení a k profylaxi chorob lidí, zejména při léčení a zamezování mozkové . oedootetečnooti a při zlepšování intelektuální schopnosti.. .
-ч t. ‘
Sloučeniny vzorce I a jejich faxmOcologicky použitelné adiční soli s kyselinami se tudíž. . mohou podávat lidem jako léčiva a to samotné, ve smai navzájem nebo ve formě farmaceutických přípravků,.které dovooují enteráloí. nebo parenterální aplikaci a které obsahují jako - účinnou slcil^ujčinnou dávku alespoň . jedné_tloučeniny vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou, - - Vedle obvyklých farmaceuticky použitelných nosných látek a přísad. Tyto přípravky obsahuuí obvykle asi 0,5 ai 90. .% .himtnostních terapeuticky účinné sloučeniny.
/Lčivc se mohou aplikovat por^álně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tcblét, .-dražé,.granuuír tvrdých a měkkých želatn^c^v^ých kapssí, roztoků, sirupů, emuuzí nebo ^^oenzí nebo· . aeroάtolt0ýchL’tměsώ
Aplikace se může provádět také rektálně, .například ve formě čípků,- nebo parenteráloě, například ve formě mastá-Tneho tinktur.
Výroba farmaceutických přípravků se provádí o sobě známým způsobem, přičimi se používá farraareuticky ioertníph apprganických nebo organických nosných látek.- Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých ielatOnooých kapssí lze užít například -laktosv, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mmatku, kyseliny stearové nebo jejích solí atd.
Nosnými látkami pro měkké SulatOnQ>éTeCpaCLe a čípky jsou například tuky, vosky, polopevné a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro výrobu roztoků a sirupů se hodí například voda, sache^sa, inertní cukr, glukosa, polyoly atd.
Jako nosné látky pro výrobu injekčních roztoků se hoddoapříklcd voda, alkoholy, glycerin, poiyoly, rostlirné oleje atd.
z
Farmaceutické přípravky mohou vedle účinných látek a nosných látek obsahovat ještě přísady, jako například ploidlc, nastavoved^, látky ulmOňňjící rozpad, pojidla, kluzné látky, smááeeda, stabilizátory, emuuggtory, konzervační prostředky, sladidla, barviva, chuřové přísady nebo crslmCiLzjící přísady, zchušňovadla, prostředky ke zřeďování, pufry, . dále rozpouštědla nebo pomocná rozpo^těd^ nebo prostředky k dosažení depotního efektu, jakož i soli ke změně otmotiekéht tlaku, prost tečky k povlékání nebo ^^oxidační prostředky.
Tyto přípravky mohou obsahovat také dvě nebo více sloučenin vzorce I nebo jejich fcrmckologicky použitelných adičních solí s kyselinami c ještě další terapeuticky účinné látky.
Takovýmito dalšími terapeuticky účinnými jsou například:
blokátory beta-rucusttrů, jako například Proprcrolol, Piodolol, HHtoppoool; coticogiot8ní prostředky, jako například Caгbtehaomenj MolsidtmLn; ^11^^101 prostředky, jako například deriváty barbiturové kyseliny, l,4-benztdiazusiny c №usrtbammt; diuretika, jako napři- klad Chhosothiazid; prostředky k tor-izaci srdce, jako například digitalové přípravky; prostředky ke snižování krevního tlaku, jako například HyydaCazin, DihyddaCazio, Prazcsim
Ί 244811
Clonidin, alkaloidy rauTOlfiej prostředky ke snižování obsahu tuku v krvi, jako například Bzafibrat, FOTnUbrati prostředky k profylaxi trcmbosy, jako například Phenprocoumm.
Sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky použitelná adiční sol i s kyselinami a farmaceutická přípravky, která obstriiují jako účinnou látku sloučeniny vzorce I nebo jejich farmakologicky pou^telné adiční soli s se mohou používat u lidí při léčení nebo při předcháztení onemocinní, zejména při léčení nebo k zabránění mozkové nedo^eteCno^! a při zlepšování intelektuální schopc^ti.
Dávka se mlže pohytovat v Širokých rozích a je třeba jí v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. Obecně se předpokládá při orální aplikaci děrní dávka od asi 1 do 1 000 mg/kg, výhodně 5 až 800 mg/kg, tělesné hmotnosti k dosažení účinných výsledků.
Při intravenosní aplikaci činí denní dávka obecně asi 5 až 500 mg/kg, výhodně 5 až 250 mg/kg, tělesné hmotnost·. Dcení dávka se obvykle, zejména při aplikaci větších množsví, rozděluje na několik, například 2, 3 nebo 4 dílčí dávky.
Pcodle individiálního . chování mlže být popřípadě potřebné odchhlit se od uvedené denní dávky a 'to směrem nahoru i dolů.
Zkoumání- sloučenin podle vynálezu na enceialotropní účinek se provádí například pomxcí testu pasivní obrany /únikové reakce/, který se provádí následujícím způsobem:
Testovací aparaturou je skříň rozdělená na světlou a tmavou Část opatřená ve tmavé části dnem ve formě mřížky, do které lze zavést elektrický proud.
i minut po aplikaci kontrolní injekce a injekce testovaného přípravku se nezkušení samci'myl oSeeří podáním tkopolamLn-hydrobrromidu /3 mg/kg s.c·/. Po 5 m.nutách se myši wnís^ do světlé části skř^^ · 1
Po přebělhniuí do tmavé čáirti skříně dostanou mrSi nepříjemnou elektrickou ránu do tlapky. po 24 hodinách se-každá mzs jedenkrát umís^tí do světlé části skříně a měří se doba setrvání ve světlé č^i^tti skříně /nejvýše 180 sekund/. Statisticky významný účinek testované látky ve srovnání s konnrolní skupinou se vypočte Meian-testem.
Jako mLnimáání účinná dávka MED se označuje ta dávka přípravku, která vykazuje statisticky významný účinek ve srovnání se skop^am-nem. Zzvřata ošetřená účinnou dávkou přípravku a Ζ^^Ιζ^^ ζ^ΜΟ^ί dlouhou dobu setrvání stejně jako zvířata, která nebyla ošetřena tktptf aminem, zatmco zzířata, kterrjfa byla podána kontrolní injekce a skopolamin výkazuj krátkou dobu setrvání. Ke srovnání byl určován MED pro Piracetim.
Při popsaném testu bylo dosaženo následnících výsledků:
sloučenina podle příkladu provedení 1, 2, 27
5,77, 8, 9, 11, 12, 22, 24, 25
Piracetam /ke srovnání/
MED /mg/kg p.o./ marnSÍ než 30
100
I
Vl^lez blíže ilustrují následující příklady, které však jeho rozsah v žádném případě neoirazují.
Příklad 1
Hyddrohhorid mofoiidu /4-/4~Ώ6^οιχ1Μζηζο1/ρ1ρρζβζΖηηΐ^1/ο€±ονύ kyseliny
10,25 g nmrfoOldu pipperzUinl-ylohtové Pkieliny ov 20 ml smthhleenhloordu ss oohlaaí na teplotu 0 °C. Potom se přikape 8,75 g anisoilhlloridu v průběhu 15 lnut.
Po 4 hodinách dalšího míchání se reakční směs zředí isopropanolem, přičimž se vyloučí bezbarvý pro&uct. Tento produkt se oddiltruje a vysuší sz.
Výtěžek: 14,6 g.
Teplota . tání 176 až 178 °C.
Aaalýza:
vypočteno 56,3 % C, 6,8 4 H, 9,3 4 Cl, 10,9 % N, nalezeno 56,1 % C, 6,6 4 H, 9,5 4 Cl, 10,6 % H, vypočteno 16,7 4 0» nalezeno 17,0 4 0.
Příklad 2
Hydoohlorid pyrrolididu /4r/4nthoχlэeezuol/ρii»lrzUn-l-yl/octoéé kyseliny
9,4 g ppyrroldidu piiilrzUi-l-yloctové Pkieliny ss požnutí o 20 ml slthhlaechloordu. Při teplotě 0 °C se přikape roztok 8,75 g chloridu anýzové kyseliny v 10 ml mlhylenchloridu· Po 60 minutách míchání při teplotě 25 °C sz krystaly odOltrují a vysuší se ve vakuu.
VVtěžeP: 10,7 g
Teplota tání: 245 °C
Eluetární analýza:
vypoCteno 58,8 4 C, 7,1 8 H, 11,4 8 N, 13,1 4 O, 9,7 4 Cl» nalezeno 58,5 4 C, 7,0 4 H, 11,1 4 N, 13,5 4 O, 10,0 Cl.
Příklad 3 .
Hyldoohlorid mofolidu /4-/4-hllorbetuoyl/piirazit/a-ll/octoéé kyMliny g imofoUdu piiparazinooctové k^diny a 4,2 g 4-chlor^bmtuolahlooidu se inavzájem rnnlsí při teplotě 0 °C v 50 ml mlhilenchloridu. Ruútkčií směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě místnooti a znovu se ochladí na O °C, přičimž se vyloučí sraženina, která se překr^i^talujz z isopropylalkololu.
Výtěžek: 7,6 g.
Teppota tání: 236 až 238 °C.
Elementární analýza:
vypoCteno 52,5 4 C, 5,9 4 H, 10,8 4 N, 12,4 4 O, 18,3 4 Cl:
nalezeno 52,5 4 Cp 5,9 8 Hp 10,6 8 Np 12,6 4 Op 189 8 Cl.
Příklad 4 <
i
Hydrochlorid isopropylamidu /4-/4-methoxybenzoyl/piperazin-l-yl/octové kyseliny '
К 5 g isorpopylamidu piperazinooctové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu se při teplotě °C přikape roztok 4,6 g chloridu anýzové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se potom míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahustí. Zbytek se překrystaluje e Isopropanolu.
Výtěžek: 7,5 g.
Teplota tání: 227 až 230 °C. ,
Elementární analýza:
vypočteno 57,4 % C, 7,3 % H, 11,8 % N, 13,5 % O, nalezeno 57,6 % C, 7,3 % H, 11,9 4 N, 13,2 % O, ; i vypočteno 10,0 % Cl>
nalezeno 10,3 % Cl.
Podobným způsobem jako je popsán v příkaldech 1 až 4 se dají připravit rovněž sloučeniny uvedené v následujících příkladech. V příkladech je přitom vedle teploty tání /° С/ syntetizované sloučeniny uvedeno rovněž rozpouštědlo, ve kterém se reakce provádí, reakční teplota ve °C a výtěžek v % teorie.
Příklad 5
Amid /4-benzoylpiperazin-l-yl/octové kyseliny
Teplota tání: 203 až 206 °C
Rozpouštědlo: Reakční teplota: Výtěžek:
methylenchlorid °C % teorie.
příklad 6
Methylamid /4-/4-methylbenzoyl/piperazin-l-yl/octové kyseliny
Teplota tání: 178 až 179 °C
Rozpouštědlo: methylenchlorid
Reakční teplotě: 20 °C
Výtěžek: 71 % teorie.
Příklad Ί
Dibutylamid /4-nikotinoylpiperazin-l-yl/octové kyseliny
Teplota tání: 89 až 91 °C
Rozpouštědlo: Reakční teplota: Výtěžek:
dichlormethan -10 °c % teorie.
Příklad 8
Dimethylamid /4-/4-acetoxy-3-methoxybenzoyl/piperazin-l-yl/octové kyseliny
Teplota tání: 167 až 168 °C.
Rozpouštědlo: Reakční teplota: Výtěžek:
chloroform +10 °c
1 teorie.
Příklad 9
2-mettioxyethylamid /4-/3,4-dimethoxybenzoyl/pipe raz in-l-yl/octové kyseliny .
Teplota táníi 163 až 1(4 °C.
Rozpouštědlo: dichlormethan
Reakční teplota: 0 °C
Výtěžek: 78 % teorie.
Příklad 10
2-/diethylamino/ethylamid /4-/4-chlorbenzoyl/piperazin-l-yl/octové kyseliny
Teplota tání: 102 až 104 °C.
Rozpouštědlo: dichlormethan
Reakční teplota: 20 °C
Výtěžek: 83 % teorie.
P ř í к 1 a d 11
N-methylpiprazid /4-/4-chlorfenoxyacetyl/piperazin-l-yl/octové kyseliny
Teplota tání: 101 až 102 °C
Rozpouštědlo: ' 1,2-dichlorethan
Reakční teplota: 25 °C
Výtěžek: 81 % teorie.
. \

Claims (2)

Teplota tání: 201 až 203 °C Rozpouštědlo: diethylether Reakční teplota: 31 °c Výtěžek: 68 4 teorie Příklad 13 4-methoxybenzylamid /4-/3,4-dichlorbenzoyl/piperazin-l-yl/octové kyseliny Teplota tání: 199 až 200 °C Rozpouštědlo: dichlormethan Reakční teplota: O °C Výtěžek: 52 4 teorie.
1!
Příklad 14
Diethanolamid /4-/^4-m^i^h<^)^y^benn^:^]^/iipierazir^-]^-yl/^c^c1^c^vé kyseliny
Teplota tání: olej.
tootttožtědlo: dPchoonMthMMi toeUcční teplota: 10 °C
Výtěžek: 48 % teorie.
Příklad 15
2-/etíbll<мdLn0м:bonynbρybro0idid /4-/4~mthoздЪorzoyl/ρPρprazZn-l-yl/octuvé kyseliny 'teplota tání: olej.
tooipošt&lio: dichoominthum
RejUtéčidí teplota: O °c
Výtěžek: 80 % teorie.
Příklad 16
2-/rajthylamnnokrbooyl/pp/rooidid ^-/^-fluortrnzoyl/piprrazin-l-bl/cctcvé kyseliny
Teplota tání: 98 až 101 °C.
Rozttoltědlo: ettiylenglykoldLmrthylrthro terdcční teplota: 20 °C .
Výtěžek: 75 4 teorie
Přikladl
Isopoopylamid /4-/3-Oromorzzyl/pPpproaZi-l-yl/octově kyseliny
Teplota tání: 213 * ' až 215 °C
Rozpultědlo: - eUlylenglykoldLmethblrthrr
RUútění teplota: 20 °C .
Výtěžek: 75 % eeorZe.
Příklad 18
Isolp)opblam.d 4-/4-ttrc.OutblOrnzoy//ρiperazin-l-bl/octovl kyseliny
Teplota tání: 187 až 189 °C.
Rozpoltiloo. diethyletiier
RMac&ní teplota: 0 °C
Výtěžek: 60 * eoree.
Příklad 19 /2-hydooxbathbl/aшid 4-/4-даthoJχbkaOooylbonzoyO/ρPpprazZn-l-yl/octuvl kyseliny
Teplota tání: 147 až 149 °C.
''' , '·/- .·7Α·ί· ·>-Τί--.:·<.,.
Rozpouštědlo: aceton
Reakfiní teplota: 10 °C
Výtěžek: 51 % teorie.
P ř ' í* к 1, a d 20 /3-methoxypropyl/araid /4-/2-furoyl/piperazin-l-yl/octové kyseliny Teplota tání: 150 až 152 °C.
Rozpouštědlo: aceton
Reakční teplota: 10 °C
Výtěžek: 67 4 teorie.
CS843071A 1983-04-28 1984-04-25 Production method of new amides of substituted piperazin-1.yl-acetic acid CS244811B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS851217A CS244849B2 (en) 1983-04-28 1984-04-25 Production method of new amides of substituted piperazin-1 yl acetic acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833315424 DE3315424A1 (de) 1983-04-28 1983-04-28 Substituierte piperazin-1-yl-essigsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS307184A2 CS307184A2 (en) 1985-09-17
CS244811B2 true CS244811B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=6197594

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS843071A CS244811B2 (en) 1983-04-28 1984-04-25 Production method of new amides of substituted piperazin-1.yl-acetic acid
CS851217A CS244849B2 (en) 1983-04-28 1984-04-25 Production method of new amides of substituted piperazin-1 yl acetic acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS851217A CS244849B2 (en) 1983-04-28 1984-04-25 Production method of new amides of substituted piperazin-1 yl acetic acid

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4610984A (cs)
EP (1) EP0123977A1 (cs)
JP (1) JPS59205363A (cs)
KR (1) KR840008347A (cs)
AU (1) AU2747384A (cs)
CA (1) CA1202304A (cs)
CS (2) CS244811B2 (cs)
DD (1) DD223711A5 (cs)
DE (1) DE3315424A1 (cs)
DK (1) DK147784A (cs)
ES (1) ES8502103A1 (cs)
FI (1) FI841461A7 (cs)
GR (1) GR81494B (cs)
HU (1) HUT34178A (cs)
IL (1) IL71657A0 (cs)
NO (1) NO841464L (cs)
PL (2) PL253669A1 (cs)
PT (1) PT78488B (cs)
ZA (1) ZA843138B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8512163D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxothiazolidine compound
US5110929A (en) * 1986-08-07 1992-05-05 Medice Cham.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of N-alkylated quaternary nitrogen containing aromatic heterocycles
IT1249728B (it) * 1991-11-06 1995-03-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati delle prolinammide quali attivatori della memoria e dei processi di apprendimento e composizioni farmaceutiche che li contengono
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1909797A4 (en) * 2005-08-02 2013-02-27 Neurogen Corp DIPIPERAZINYL KETONE AND RELATED ANALOG

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2081564A1 (en) * 1970-03-05 1971-12-10 Delalande Sa N-amino carbonyl-piperazines analgesics - antiinflammatories ,hypotensives and spasmolytics
BE774447A (fr) * 1970-11-11 1972-02-14 Biasedra Lab Nouveaux derives de la salicylamide et leur application en therapeutique
US4247549A (en) * 1978-12-27 1981-01-27 Ici Americas Inc. Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity
AU535498B2 (en) * 1981-05-08 1984-03-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aniline derivatives, process for their preparation, and cardiotonics

Also Published As

Publication number Publication date
GR81494B (cs) 1984-12-11
ES532011A0 (es) 1984-12-16
CS307184A2 (en) 1985-09-17
KR840008347A (ko) 1984-12-14
CS121785A2 (en) 1985-09-17
FI841461A0 (fi) 1984-04-12
HUT34178A (en) 1985-02-28
US4610984A (en) 1986-09-09
ES8502103A1 (es) 1984-12-16
JPS59205363A (ja) 1984-11-20
PL247414A1 (en) 1985-10-08
DD223711A5 (de) 1985-06-19
DK147784A (da) 1984-10-29
IL71657A0 (en) 1984-07-31
ZA843138B (en) 1984-11-28
AU2747384A (en) 1984-11-01
NO841464L (no) 1984-10-29
PL253669A1 (en) 1986-02-11
DE3315424A1 (de) 1984-12-20
CA1202304A (en) 1986-03-25
FI841461A7 (fi) 1984-10-29
CS244849B2 (en) 1986-08-14
PT78488A (de) 1984-05-01
DK147784D0 (da) 1984-02-29
EP0123977A1 (de) 1984-11-07
PT78488B (de) 1986-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69013607T2 (de) Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
AU2004213616B2 (en) A process of preparing imatinib
DE3781195T2 (de) Substituierte benzamidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende medikamente.
CZ292544B6 (cs) Deriváty 1H-imidazopyridinu a léčiva na jejich bázi
SK18499A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
IE920734A1 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n&#39;&#39;-다이아릴티오우레아 및 n,n&#39;&#39;-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
IE913459A1 (en) 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their use in therapy
Liao et al. Synthesis and structure–activity relationship of non-phosphorus-based fructose-1, 6-bisphosphatase inhibitors: 2, 5-Diphenyl-1, 3, 4-oxadiazoles
DD152934A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-sydnoniminen
DE69020394T2 (de) Aldose-Reductase-Inhibitor.
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
AU2004215523A1 (en) Method for Preparing Acid Addition Salts of Polyacidic Basic Compounds
CA2269814A1 (en) 2-methoxyphenylpiperazine derivatives
CS244811B2 (en) Production method of new amides of substituted piperazin-1.yl-acetic acid
AU2021363703A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
DE3782378T2 (de) Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen.
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP2029580B1 (de) Neue indol-pyrrol-derivate zur behandlung proliferativer und inflammatorischer krankheiten
SK285679B6 (sk) Derivát benzamidu, liečivo s jeho obsahom a ich použitie
DE69713128T2 (de) 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
DK149364B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer