CS239383B1 - Sposob izolácie čistého íenoxymetylpenicilínu alebo benzylpenicilínu - Google Patents

Description

239383

Vynález sa lýka sposobu izolácie čisté-ho fenoxymetylpenicilínu alebo benzylpeni-cillnu. z roztokov, získaných extrakciou sfil-trovane] fermentačnej půdy organickýmirozpúšťadlami.

Podstatou izolácie fenoxymetylpenicilínualebo benzyipenicllínu je filtrácia fermen-tačnej půdy za účelom odstránenia pevnýchčastíc, filtrát fermentačnej pody sa spra-cuje eixtrakciou v kyslej oblasti s organic-kým rozpúšťadlom, které nie je miešatefnés vodou, najma butylacetátom, extrakt peni-cilínu sa odfarbí absorpčným činidlom, naj-ma aktívnym uhlím a fenoxymetylpenicilínalebo benzylpenicilín sa vyzráža vo forměsolí alkalických kovov, ktoré sú málo roz-pustné v organickom rozpúšťadle. Vyzráža-né soli sa ďalej spracujú různými čistiaci-mi operáciami za účelom výroby výsled-ných produktov, ktoré musia vyhovovat růz-ným kvalitatívnym požiadavkám.

Patentové spisy, týkajúce sa extrakcie pe-nicilínov priamo z fermentačnej půdy, bezoddelenia pevných častíc, rnajú tú nevýho-du, že účinnost extrakcie je vel'mi nízká,spojená s nákladnými strojnotechnologic-kými zariadeniami (amer. pat. spis č.2 758 783).

Odstraňováním balastných látok a rieše-ním vhodného sposobu flltrácie fermentač-nej pody použitím různých anorganickýchsolí a vysokomolekulárnych látok sa zao-berajú pat. spisy ZSSR č. 187 241, amer. č.2 471 597, NSR č. 941 686. Tieto postupy všakodstránenie balastných látok riešia len čias-točne.

Mnohé patentové spisy sa zaoberajú zvý-šením efektivnosti extrakcie, a to použitímvhodných extraktov (amer, pat. spis č.2 509 010), vhodných organických rozpúšfa-diel (francúzsky pat. spis č. 1038 127, an-glický pat. spis č. 760 351, amer. pat. spisč. 2 488 878] vhodnými povrchovoaktívnymilátkami (amer. pat. spis č. 2 481 09.’, pat.spis NSR č. 886 517, angl. pat. spis č. 598 597)a vhodným pH extrakcie (amer. pat. spisč. 2 482 938).

Spracovaníin extraktu filtrátu fermentač-nej půdy, ktorýrn vo váčšine prípadov jeroztok penicilínu v butylacetáte, sa zaobe-rajú patentové spisy, podlá ktorých sa vy-užívajú specifické vlastnosti fenoxymetyl-penicilínu alebo benzylpenicilínu, a to hlav-ně tvorba málo rozpustných solí s alkalic-kými kovmi a kovmi alkalických zemin, na-příklad sodíkom, draslíkom, vápnikom, tvor-ba solí so špeciálnymi organickými báza-mi, stálost fenoxymetylpenicilínu v kyslýchroztokoch.

Podstatou sposobu izolácie podlá čs. pat.spisu č. 90 335 je konverzia a kryštalizáciadraselných solí prídavkom vodného rozto-ku octanu draselného k extraktu penicilí-nu v organickom rozpúšťadle. Získaná dra-selná sol' má však nízku kvalitu, preto samusí rekryštalizovať, niekolkokrát premý-vať vhodným organickým rozpúšťadlom. resp. u fenoxymetylpenicilínu před rekryš-talizáciou zaradiť najskor přípravu volnejkyseliny. Tým sa výťažnosť celého izolač-ného postupu značné znižuje. Odstraňova-nie balastných látok zrážaním draselnýchsolí z tzv. bohatého butylacetátu etanolic-kým roztokom octanu draselného a ichpremývanie polárným organickým rozpúš-ťadlom rieši čs. pat. spis č. 127 853. Tak utohoto postupu, ako aj u dalších (amer. pat.spis č. 2 719 149, angl. pat. spis č. 806 929)musia byť zaradené ďalšie už spomínanéčistiace stupně, čím sa výťažnosť draselnýchsolí znižuje na 60—70 hmotnostných % po-čítané na východzí bohatý butylacetát. Kskráteniu a tým aj zefektívneniu izolačné-ho postupu nedošlo ani podlá dalších pa-tentových spisov (franc, pat. spis č.1 058 513, rakúsky pat. spis č. 174 153, švajč.pat. spis č. 275 965), u ktorých sa využívátvorba solí penicilínov s alkalickými kov-mi. Značnou mierou uvedené nedostatky rie-ši postup podlá čs. pat. spisu č. 191 597, po-dlá ktorého prídavkom vody a organické-ho rozpúšťadla do odfarbeného bohatého bu-tylacetátu před zrážaním draselných solísa účinné odstraňujú balastné látky, pre-cbádzajúce z predchádzajúceho izolačného,stupňa. t. j. z extrakcie, do· východzieho bo-hatého butylacetátu. Českoslov. pat. spis č.208 049 doplňa tento izolačný postup o ú-činné odstráňovanie nezmetabolizovanej fe-noxyoctovej kyseliny, v případe je] zvýše-ného· obsahu vo vyfermentovanej pode. Všetky doteraz známe postupy riešia od-straňovanie balastných látok, ktoré majúpodobné, fyzikálnochemické vlastnosti akopenicilíny, vo fáze koncového spracovaniadraselných solí, t. j. vo fáze bohatý butyl-acetát — draselná sol, čo v niektorých pří-padech, pri velkom rozptyle množstva ba-lastných látok může sposobovať ťažkosti. Ten-to nedostatok sa podařilo odstranit sposo-bom izolácie čistého fenoxymetylpenicilí-nu alebo benzylpenicilínu z roztokov získa-ných extrakciou sfiltrovanej fermentačnejpůdy organickými rozpúšťadlami.

Podstata vynálezu spočívá v tom, že naextrakciu sa použije zmes 70 až 99,5 obj. °/obutylacetátu a 0,5 až 30 obj. % organické-ho rozpúšťadla, miešatelného alebo aspoňčiastočne miešatelného s vodou, ako sú ace-ton, butanol, etanol.

Sposob podlá vynálezu vychádza z poznat-ku, že fermentačná půda oboch penicilínovobsahuje okrem balastných látok blelkovi-nového charakteru a organických solí ajlátky s příbuznými fyzikálnochemlckýmivlastnosťami k oborn penicilínom. Sú tohlavně p-hydroxyfenoxymetylpenicilín, pe-nicilín K, X, F, di hydro F a ich rozkladnéprodukty.

Autoři zistili, že tieto látky pri extrakciiv kyslej oblasti zmesou butylacetátu a or-ganického rozpúšťadla, miešatelného alebo,aspoň čiastočne miešatelného s vodou, sa 239383 6

S 2 až 4-krát účinnejšie odstraňujú, ako přiextrakcii samotným butylacetátom. Tento e-fekt je sposobený dobrou rozpustnosťou ba-íastných látok v niektorých vodných roz-tokoch organických rozpúšťadiel, ako súaceton, butanol, etanol, čo v konečnom dó-sledku sposobuje, že pri extrakcii 2 až 4--krát vačšie množstvo týchto látok od-chádza v odpadnej pode. Tým je bohatý bu-tylacetát, ktorý je východzím medziproduk-tom pre ďalšie izolačně stupně lepšej kva-lity, čo priaznivo ovplyvňuje zefektívnenieďalšieho izolačného postupu.

Draselná sol fenoxymetylpenicilínu ale-bo benzylpenicilínu, využitím principu po-dlá tohoto vynálezu mOže sa připravit na-příklad tak, že extrakt penicilínu, získanýextrakciou zmesi butylacetát — aceton saodfarbí aktívnym uhlím, draselná sol sa vy-zráža nasýteným vodným roztokom octanudraselného v přítomnosti vody, premyje saetanolom a acetónom a vysaší.

Draselná sol připravená u fenoxymetyl-penicilínu alebo benzylpenicilínu týmto spó-sohom je takej čistoty, že vyhovuje všet-kým predpísaným liekopisným kritériám.

Postupom podlá tohoto vynálezu je mož-né vo zvýšenom výtažku, pri úspoře suro-vinových nákladov, za zachovania dobrejkvality výsledných produktov, vyrobit čistudraselná sol' fenoxymetylpenicilínu alebobenzylpenicilínu.

Nasledujúce příklady sposob podlá vyná-lezu len dopíňajú, ale nijak neobmedzujň.Příklady prevedenia Příklad 1 K 3 000 ml vodného roztoku fenoxymetyl-penicilínu o koncentrácii 15 200 mj/ml, zís-kaného filtráciou fermentačnej pódy a pre-mytím filtračného koláča vodou, bolo přida-né 450 ml butylacetátu a 50 ml acetonu aza miešania roztok bol upravený 10 obj.percentnou kyselinou sírovou na hodnotupH 2,9. Roztok bol miešaný 15 min, potombola oddělená vodná fáze od butylacetáto-vej a stanovený obsah penicilínu. Vo vod-nej fáze bolo stanovené 980 mj/ml a v bu-tylacetátovej 98 500 mj/ml. K butylacetáto-vej fáze o objeme 400 ml bolo přidané 2,0gramov aktívneho uhlia, suspenzia bola mie-šaná 45 min. a aktivně uhlie odfiltrované.

Filtračný koláč bol překrytý 20 ml čisté-ho butylacetátu. Získané 410 ml odfarbené-ho extraktu o koncentrácii 97 400 mj/ml. Kodfarbenému extraktu bolo přidané 40 mlvody a za miešania 4 ml nasýteného vod-ného roztoku octanu draselného. Po 15-tichmin miešania bolo přidané dalších 32 mlnasýteného vodného roztoku octanu drasel-ného a suspenzia miešaná 30 min. Po od- separovaní draselná sol bola premytá eta-nolom a acetónom a vysušená. Získané 24,4 g bielej kryštalickej soli oúčinnosti 1 500 mj/mg t. j. 80,3 %, počíta-né na filtrát fermentačnej pody. Poměr ab-sorbancii A^fis/A·^ bol 1,21. Příklad 2

Postup rovnaký ako v příklade 1, s týmrozdielom, že fenoxymetylpenicilín z filtrá-tu fermentačnej pody bol extrahovaný 450mililitrov butylacetátu a 50 ml butanolu.Získané 24,8 g bielej kryštalickej soli o ú-činnosti 1490 mi/mg, t. j. 81,0 °/o, počítanéna filtrát fermentačnej pody. Poměr absor-bancii A2(í8/A274 bol 1,22. Příklad 3

Postup rovnaký ako· v příklade 1, s týmrozdielom, že fenoixymetylpenicilín z filtrá-tu fermentačnej pody bol extrahovaný 450mililitrami butylacetátu a 50 ml etanolu.Získané 23,9 g bielej kryštalickej soli o ú-činnosti 1 500 mj/mg, t. j. 78,6 %, počítanéna filtrát fermentačnej pody. Poměr absor-bancii Α268/Α274 bol 1,21. Příklad 4

Postup rovnaký ako v příklade 1, s týmrozdielom, že na spracovanie bol braný vod-ný roztok benzylpenicilínu o koncentrácii15 600 mj/ml získaný filtráciou fermentač-nej pódy a premytím filtračného koláča vo-dou. Získané 23,7 g bielej kryštalickej soli oúčinnosti 1 550 mj/mg, t. j. 78,5 %, počítanéna filtrát fermentačnej pody. Příklad 5

Postup rovnaký ako v příklade 1, s týmrozdielom, že na spracovanie bol braný vod-ný roztok benzylpenicilínu o koncentrácii15 600 mj/ml a benzylpenicilín bol extraho-vaný 450 ml butylacetátu a 50 ml butano-lu. Získané 24,2 g bielej kryštalickej soli oúčinnosti 1 560 mj/mg, t. j. 80,7 %, počíta-né na filtrát fermentačnej pody. Příklad 6

Postup rovnaký ako v příklade 1, s týmrozdielom, že na spracovanie bol braný vod-ný roztok benzylpenicilínu o koncentrácii15 600 mj/ml a benzylpenicilín bol extraho-vaný 450 ml butylacetátu a 50 ml etanolu. Získané 24,1 g bielej kryštalickej soli oúčinnosti 1560 mj/mg t. j. 80,3 °/o, počíta-né na filtrát fermentačnej pody.

Claims (4)

239383 7 8 PREDMET

1. Sposob izolácie čistého fenoxymetylpe-nicilínu alebo benzylpenicilínu z roztokovzískaných extrakciou sfiltrovanej fermen-tačnej pódy organickými rozpúštadlami vy-značujúci sa tým, že na extrakciu sa pou-žije zmes 70 až 99,5 obj. % butylacetátu a0,5 až 30 obj. % organického rozpúšťadlamiešatelného alebo aspoň čiastočne mieša-telného s vodou, ako sú aceton, butanol, e-tanol.

2. Sposob izolácie pódia bodu 1, vyzna- vynAlezu čujúci sa tým, že na extrakciu sa použijezmes 95 obj. % butylacetátu a 5 obj. %acetonu.

3. Sposob izolácie podlá bodu 1, vyzna-čujúci sa tým, že na extrakciu sa použijezmes 95 obj. % butylacetátu a 5 obj. % bu-tanolu.

4. Sposob izolácie podlá bodu 1, vyzna-čujúci sa tým, že na extrakciu sa použijezmes 95 obj. % butylacetátu a 5 obj. % eta-nolu. Sevorografia, n. p., závod 7, Most Cum 2,40 Kčs