CS236449B1 - Aminoalkohol 2-chlordibenzo(b, e)thiepinové řady a jeho soli - Google Patents

Abstract

Vynálezem je aminoalkohol 2-chlordibenzo(b, e)thiepinové řady vzorce I, tj. (E)-l-/3-(2-chlor-S,ll-dihydrodibenzo/b,e)thiepin-ll-yliden)propyl/-4-(2- -hydroxyethyl) pi^erazin a jeho soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami. Látka vzorce I a její soli mají vlastΛ nosti nekataleptickeho trankvilizéru, , z čehož vyplývá jejich použitelnost v | neurologii a psychofarmakotherapii. Mají téz vlastnosti antimikrobialní nažil nacující použitelnost v chemotherapii infekčních onemocnění.

Description

Vynález se týká aminoalkoholu 2-chlordibenzo(b,e)thiepinové rady vzorce I,

t j. (E)-1-/3-(2-chlor-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazinu, a jeho solí s farmaceuticky nezávadnými kyselinami.

Literatura (nizozem.zvěř.pat.přihl.64/11 861; Gallant D.M. et al.; Curr.Ther.Res., Clin.Exp. 8, 241, 1966) uvádí pro Z-l-/3-(2-chlor6,11-dihydrodibenz/b,e/oxepin-ll-yliden)propyl/-4-(2-hydroxyethyl)_ piperazin, označovaný jako pinoxepin” vlastnosti kataleptického neuroleptika. Nyní bylo zjištěno, že analogický aminoalkohol dibenzo(b,e)thiepinové řady, avšak s transkonfigurací na dvojné vazbě, tj„ látka I, je prostý kataleptického působení a zachovává si pouze účinky tlpmivé a mírné působení diskoordinační. Je tedy trankvilizérem, u kterého není nebezpečí extrapyramidových vedlejších efektů. Jako takový je vhodný k zklidňování neklidných neurotifců a psychotiků, dále obecně jako sedativum a látka potencující účinky hypnotik. Kromě toho má dosti široké spektrum antimikrobiálních účinků v testech in vitro, takže přichází v úvahu též jako chemotherapeutikum infekčních chorob. ·

Farmakodynamické účinky látky I byly zjišíovány na myších a krysách. Byla podávána orálně ve formě maleinátu; uváděné

236 449 dávky jsou přepočteny na basi· Látka je v testu akutní toxicity na myších velmi málo jedovatá; až do dávky 800 mg/kg nepůsobí vůbec letálně. V vestu podle Dewse, při kterém se zjišíuje ovlivněni spontánní motility myší paprskovou metodou, dávka 100 mg/kg snižuje motilitu na 50 %. Tlumivá účinnost je signifikantní od dávky 50 mg/kg· V testu rotující tyčky na myších dochází k ataxii v podobných dávkách; střední účinná dávka E&gQ ^s 103 mg/kg· V téže dávce je zcela prostá kataleptického působení u krys. Inhibiční účinek v testech in vitro vůči mikroorganismům se projevuje v dále uvedených koncentracích· (Hodnoty v^ug/ml) : Streptococcus ^-haemolyticus, 25; Streptococcus fáecalis, 50; Staphylococcus pyogenes aureus, 50; Escherichia coli, 50; Mycobacterium tuberculosis, 100; Trichophyton mentagrophytes, 50·

Látku vzorce I podle tohoto vynálezu lze připravit třístupňovým postupem, který vychází ze známého 2-chlordibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-onu (Rajšner M. et ál., Česk.Farm. 11,

451, 1962). V prvním stupni se tento keton podrobí působení cyklopropylmagnesiumbromidu (Rajšner M. et al·, Collect.Czech. Chem.Commun. 44, 2536, 1979) v tetrahydrQfuranu a obvyklým zpracováním se získá nový 2-chlor-ll-cyklopropyl-6,ll-dihydroj.

dibenzo(b,e)thiepin-ll-ol. V druhém stupni se na tento alkohol působí roztokem bromovodíku v kyselině octové při teplotě místnosti· Získá se směs geometrických isomerů ll-(3-brompropyliden)-2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, ve které zcela převládá E-isomer (trans), který se snadno získá krystalisací surového produktu. Ve třetím stupni se tento homogenní bromderivát podrobí substituční reakci s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem ve vroucím chloroformu. Resultuje žádaný produkt vzorce I, který se isoluje a vyčistí ve formě krystalického bis(hydrogenmaleinátu). Rozkladem této soli, která je rovněž předmětem vynálezu, alkalisací vodným amoniakem se získá čistá krystalická base I, Identita konečného produktu I i jmenovaných nových meziproduktů byla zajištěna analýzami a pomocí spekter. Konfigurace na dvojné vazbě byla přisouzena na základě rozboru infračervených spekter v oblasti mimorovinných vibrací (oblast 700 až 900 cm’¹)(Rajšner M. et al., Collect. Czech.Chem.Commun. 34, 1963, 1969). Podrobnosti přípravy látky I vyplývají z dále uvedeného příkladu, který je pouze ilustrací možností přípravy látky I a pění jeho účelem vyčerpávájícím způsobem všechny tyto možnosti popisovat· 23® <49

Stupeň 1 :Reakcí 4,7 g hořčíku s 25,0 g cyklopropylbromidu (Meek J.S., Osuga D.T., Ogr.Syn., Coll.Vol. 5, 126, 1973) ve 100 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla (lit. citována). Roztok činidla se ochladí na teplotu místnosti a za míchání se k němu po kapkách přidá během 1 h teplý roztok 25,0 g 2-chlordibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu (lit. citována) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, ochladí se ledovou lázní a za míchání se rozloží pomalým přidáním 135 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Stáním odparku přes noc proběhne krystalizace a získá se 26,7 g ( 92 %) krystalického 2-chlor-ll-cyklopropyl-6,11dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu tajícího při 124 až 127 °C. Rekrystalisací vzorku ze směsi benzenu a petroletheru se získá analyticky čistá látka tající při 129 až 131 °C.

Stupeň 2 :K míchanému roztoku 10,0 g předešlého alkoholu ve 170 ml kyseliny octové se během 30 min při 10 až 15 °C přikape 85 ml 15% roztoku bromovodíku v kyselině octové. Směs se ponechá 24 h při teplotě místnosti, zfiltruje se s uhlím, filtrát se zředí 200 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystaluje po zředění cyklohexanem. Získá se 9,0 g ( 75 %) surového (E)-ll-(3-brompropyliden)-2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, který se překrystaluje ze směsi cyklohexanu a hexanu a získá se potom v čistém stavu jako látka tající při 109 až 111 °C.

*

V I

Stupen 3 :Směs 5,0 g předešlého bromderivátu, 6,0 g

1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem. Směs se potom zředí 50 ml chlo, roformu, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se promyje vodou a potom se extrahuje roztokem 10 ml kyseliny chlorovo' dikové v 60 ml vody. Vodná vrstva se zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se žalkalisuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt) se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se neutralisuje roztokem vypočteného množství kyseliny maleinové v ethanolu. Stání a chlazení vede ke krystalisaci, kterou

236 449

- 4 ' se získá 5,2 g bis(hydrogenmaleinátu) (E)-l-/3-(2-chlor-6,lití ihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl/-4-(2-hydroxyethyl jpiperazinu (I) (59 %), t.t. 163 až 165 °C. Krystalisací ze směsi ethanolu a etheru se získá čistá sůl tající při 165 až 166 °C. Rozkladem této soli vodným amoniakem a extrakcí chloroformem se získá krystalická base I tající při 121 až 122 °C(benzen-petrolether)· Neutralizací této čisté ba2e kyselinou methan» sulfonovou v ethanolu se získá krystalický dimethansulfonát tající při 206 až 208 °C(ethanol-ether)„

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLE Z~U Ajninoalkohol 2-chlordibenzo(b,e)thiepinové rady vzorce I,

   C4i₂ (I) tj. (E)-1-/3-(2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin, a jeho soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami.