CS236384B1

CS236384B1 - Polychlorované 9-(3-dimethylaminopropylidan)- thioxantheny, jejich solí a jejich způsob přípravy

Info

Publication number: CS236384B1
Application number: CS15184A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Zdenek Sedivy
Original assignee: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Zdenek Sedivy
Priority date: 1984-01-05
Filing date: 1984-01-05
Publication date: 1985-05-15

Abstract

ve kterém R , Fr a R-^ jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom chloru, jejich soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami, jakož i způsob jejich přípravy. Látky vzorce I a jejich soli vykazují vysoký stupen inhibiční účinnosti vůči mikroorganismům, zejména proti kokům, takže je možné je považovat za potenciální chemotherapeutika infekčních chorob. Způsob přípravy látek vzorce I zpočívá v S sele katalyzované dehydrataci příslušchlorovaných 9-(3-dimethylaminopropyl) thioxanthen-9-olů.

Description

Vynález se týká polychlorovaných 9-(3-dimethylaminopropyliden ) thioxanthenů obecného vzorce I,

3 ve kterém R , R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom chloru, jejich solí s farmaceuticky nezávadnými kyselinami, jakož i způsobu jejich přípravy,,

Literatura (Petersen P.V. et al., Arzneim.-Forsch. 8, 395, 1958; Nielsen I.M. et al., Acta Pharmaco .Toxicol. 19, 87, 1962; Jílek J.O. et al., Česk.Farm. 14, 294, 1965; Metyš J. et al., Česk.Farm. 15, 526, 1966) popisuje 9-(3-dimethylaminopropyliden) thioxanthen a jeho 2-chlorderivát jako neurotropní a psychotropní farmaka s trankvilizační a neuroleptickou účinností. Pro 2-chlor-6-fluorderiváty této řady byla uvedena neuroleptická účinnost přetrvávající delší dobu po podání (Rajšner M. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 40, 719, 1975; NSR zveřej.spis 2 359 359; Belg/*/808 347). Nyní bylo zjištěno, že zavedením několika (nejméně tří) atomů chloru do molekuly 9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthenu v polohách vyznačených v obecném vzorci I dochází k vymizení centrálních účinků a místo nich se objevuje vysoký stupen antimikrobiální aktivity, prokazatelný snadno v testech in vitro, který z těchto látek Činí potenciální chemotherapeutika infekčních chorob.

Typickou látkou podle vynálezu je 1,2,4-trichlor-9-(3-di- 2 236 384

2 3 methylaminopropyliden)thioxanthen (I, R = Cl, R « R = H), který byl hodnocen jako methansulfonát(monohydrát). Akutní toxicita u myší, LD₅₀ = 75 mg/kg i.ν.χ V dávce 15 mg/kg i.v. nevykazuje u myší centrálně tlumivou, diskoordinační a antiamfetaminovou aktivitu a nepotencuje účinek thiopentalu; u krys nepůsobí v téže dávce katalepticky. Působí pouze krátkodobě hypotensivně u krys a má mírnou adrenolytickou účinnost. V testech in vitro vykazuje vysoký stupen inhibiční činnosti vůči několika mikrobiálním druhům, zejména vůči kokům. Jsou uvedeny testované mikroorganismy a nalezené minimální inhibiční koncentrace v /ig/ml : Streptococcus ^>-haemolyticus, 3; Streptococcus faecalis, 6; Staphylococcus pyogenes aureus, 3; Escherichia co l i, 12; Próteus vulgaris, 50; Saccharomyces pasterianus, 50; Trichophython menta grophytes, 50. Spolehlivost účinnosti vůči mikroorganismu Staphylococcus pyogenes aureus byla prokázána testováním na dvaceti různých kmenech tohoto organismu; minimální inhibiční koncentrace od 3 do 6 ^ag/ml.

Způsob přípravy látek vzorce tohoto vynálezu, spočívá v kysele ciárních alkoholů obecného vzorce

I, který je rovněž předmětem katalysované dehydrataci terII.

(II)

3 ve kterém R , R a R značí totéž jako ve vzorci X. Jak je uvedeno v příkladech, uskuteční se tato reakce zahříváním se zředěnou kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, případně za přítomnosti s vodou mísitelného organického rozpouštědla. Jako takového lze použít kyseliny octové, tetrahydrofuranu, ethanolů, methanolu a podobně. Způsobem popsaným v příkladech se látky vzorce I získávají jako base, které se neutralisací anorganickými nebo organickými kyselinami převedou na krystalické soli a v této podobě se vyčistí krystalisací. Z čistých soli alkalisací uvolněné base jsou homogenní a zčásti krysta236 384

- 3 lické. Podle infračervených spekter (oblast mimorovinných vibrací při 700 až 900 cm“^) jim přísluší (E)-konfigurace (posuzováno vzhledem k poloze pobočného řetězce a atomů chloru v polohách 1 a 2. Znamená to, že kysele katalysovanou dehydratací alkoholu vzorce II vznikají převážně stericky výhodnější geometrické isoraery·

Výchozí aminoalkoholy vzorce II jsou látky nové, jejichž příprava je popsána v příkladech. Příklady slouží pro ilustraci možností vynálezu, avšak není jejich úkolem tyto možnosti popisovat vyčerpávajícím způsobem. Identita všech nových látek podle vynálezu (konečné produkty i meziprodukty)byla zajištěna analysami a pomocí spekter.

Příklad I

1.2.4- Trichlor-9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxanthen.

1.2.4- Trichlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol (8,5 g) se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem s roztokem 13 g kyseliny sírové v 60 ml vody. Po ochlazení se směs zalkalisuje 10% roztokem hydroxidu sodného a base se extrahuje benzenem₀Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se s aktivním uhlím a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpouští v 25 ml ethanolu, malé množství nerozpustné substance se odstraní filtrací a filtrát se znovu odpaří ve vakuu. Získá se 6,6 g (81 %) olejovité směsi geometrických isomerů žádané látky. Rozpustí se v 11 ml ethanolu, přidá se 2,1 ml 34% kyseliny chlorovodíkové a 20 ml etheru. Vyloučený hydrochlorid se po 30 min stání odfiltruje a překrystaluje se ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 4,1 g (46 %)hydrochloridu (E%isomeku* t.t. 254 až 256 °C. Rozkladem čistého hydroohloridu 10% roztokem hydroxidu sodného a extrakcí benzenem se získá krystalická base, které přísluší rovněž (E)-konfigurace, t.t.

113 až 114 °C(benzen-petrolether).Neutralisací této base kyselinou methanfulfonovou se získá krystalický methansulfonát, který krystaluje ze směsi 96% ethanolu a etheru jako monohydrát, t.t. 88 až 90 °C.

Výchozí 1,2,4-trichlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen9-ol je látkou novou a dosud nepopsanou, kterou lze připravit ze známých výchozích látek tímto postupem :

K míchanému roztoku 31 g hydroxidu draselného v 300 ml

238 384 vody se postupný přidá 25 g 2,4,5-trichlorthiofenolu (D.R.P.

562 503; BritJ“72 87 178; Cherntsov O.M., Mur V.I., Ž.Obšč.Chim.

29, 2271, 1959), 29,1 g kyseliny 2-jodbenzoové a 1,0 g mědi jako katalysátoru a směs se vaří 14 h pod zpětným chladičem.

Po stání přes noc se pevná látka zfiltruje a vysuší. Okyselením filtrátu se získají 4,0 g žádané látky (frakce A). Vysušená pevná látka se několikrát vyvaří benzenem, nerozpuštěná draselná sůl se nakonec zfiltruje a rozloží se zahřátím s 80 ml kyseliny chlorovodíkové na 80 °C« Po zředění vodou se směs ponechá přes noc při teplotě místnosti, přidá se frakce A, odsaje se, promyje vodou a překrystaluje z acetonu s filtrací teplého roztoku za účelem odstranění mědi. Získá se 32,0 g (82 %) kyseliny 2-(2,4,5-trichlorfenylthio)benzoové tající při 248 až 252 °C. Analytický produkt se získá další krystalisací z acetonu, t.t. 253 až 254 °C.

K 300 g kyseliny sírové, vyhřáté na 95 °C, se za míchání přidá 30 g předešlé kyseliny a směs se zahřívá a míchá po dobu 30 min. Po ochlazení se nalije do 2,5 1 ledově chladné vody a ponebhá stát přes noc. Vyloučený produkt se isoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší. Získá se 27,0 g (95 %)surového

1,2,4-trichlorthioxanthonu, t.t, 190 až 195 °C. Zcela čistá látka se získá krystalisací z kyseliny octové, t.t. 203 až 206 °C.

Reakci 3,2 g hořčíku a 16,0 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 80 ml tetrahydrofuranu se připraví Grignardovo činidlo (k nastartování reakce se použije malého množství jodu a ethyljodidu). K připravenému roztoku činidla se během 1 h při teplotě místnosti přidá suspense 20,8 g předešlého ketonu ve 120 ml tetrahydrofuranu a směs se potom vaří 12 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozloží 400 ml 10% roztokem chloridu amonného a směs se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml teplého benzenu a malé množství pevné látky, která se vyloučí ochlazením, se odstraní filtrací. Filtrát se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z malého objemu benzenu. Získá se 15,0 g (68 %) 1,2,4-trichlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu tajícího při 102 až 106 °C, Další krystalisací z benzenu se získá zcela čistá látka tající při 123 až 125 °C.

Příklad II ^{236 384}

2,4,5,6-Tetrachlor-9-(3-diraethylaminopropyliden)thioxanthen

K roztoku surového 2,4,5,6-tetrachlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, ktorý byl připraven z 3,6 g 2,4,5,6tetrachlorthioxanthonu, v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 60 ml 1:3 zředěné kyseliny chlorovodíkové a směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se alkalisuje 20% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získaná surová olejovitá base (2,6 g, 60 %) se rozpustí v 5 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,4 g dihydrátu kyseliny oxalové. Směs se krátce zahřeje k varu a potom se ponechá v klidu při teplotě místnosti krystalovat.

Po stání do druhého dne se získá filtrací 1,2 . g hydrogenoxalátu tajícího při 160 až 165 °C. Další tři krystalisace z ethanolu vedou k homogenní solijs teplotou tání 180 až 182 °C. Vzorek této soli se rozloží 5% roztokem hydroxidu sodného a homogenní olejovitá base se isoluje extrakcí etherem; její IČ spektrum prokazuje (E)-konfiguraci.

Výchozí 2,4,5,6-tetrachlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-ol je látkou novou a dosud nepopsanou, kterou lze připravit z popsaných výchozích látek způsobem dále uvedeným :

Ve 220 ml terč.butylalkoholu se rozpustí 10,2 g sodíku a k získanému roztoku terc.butoxidu se postupně přidá 40,8 g 2,3-dichlorthiofenolu (Mahajanshetti C.S. et al., J.Karnatak Univ. 6, 9, 1961; Chem.Abstr. 59, 8636, 1963), 73 g kyseliny

3,5-dichlor-2-jodbenzoové (Valenta V. et al., Collect.Czech.Chem. Commun. 46, 781, 1981) a 3,4 g mědi jako katalysátoru. Směs se míchá, vaří 8 h pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku zčásti odpaří, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se zředí vodou a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený produkt se filtruje po stání přes noc a vyčistí krystalisací z vodného ethanolu. Získá se 49,0 g (62 %)kyseliny 3,5-dichlor-2-(2,3-dichlorfenylthio)benzoové tající při 177 až 180 °C. Analyticky čistý vzorek, t.t. 183 až 185 °C (benzen).

Směs 10,0 g předešlé kyseliny a 100 g kyseliny polyfosforečné se zahřívá za intensivního míchání 1 h na 150 °C. Po ochlazení se zředí vodou a ledem, vyloučený produkt se isoluje filtrací, promyje se vodou a vysuěí. Získá se 9,6 g (96 %) su6 238 384 rového 2,4,5,6-tetrachlorthioxanthonu tajícího při 254 až 259 °C. Tento produkt je bez dalšího čištění použitelný k další práci.

Pro získání zcela čisté látky se vzorek (1,0 g) krystaluje z 500 ml kyseliny octové; t.t. 277 až 278 °C.

Z 0,88 g hořčíku a 3,9 g 3-dimethylaminopropylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla, ke kterému se za míchání přidá 5,6 g předešlého ketonu.

Směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem a ponechá se přes noc při teplotě místnosti. Rozloží se roztokem 8,0 g chloridu amonného ve 30 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Stáním zbytku vykrystaluje 5,4 g (77 %)2,4,5,6-tetrachlor-9-(3-dimethylaminopropyl)thioxanthen-9-olu, který taje při 205 až 211 °C. Analytický vzorek se získá rekrystalisací ze směsi benzenu a petroletheru, t.t. 212 až 214 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

236 384

1. Polychlorované 9-(3-dimethylaminopropyliden)thioxantheny obecného vzorce I,

CL (i)

12 3 ve kterém R , R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom chloru, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami.
2. Způsob přípravy se tím, že se terciární látek vzorce I podle bodu 1 vyznačující alkoholy obecného vzorce II, (II)

12 3 ve kterém R , R a R značí totéž jako ve vzorci I, podrobí kysele katalysované dehydrataci, provedené s výhodou zahříváním se zředěnými roztoky minerálních kyselin.