CS235098B2 - Method of orgolinyl compounds production ortosubstituted by nitrogen - Google Patents
Method of orgolinyl compounds production ortosubstituted by nitrogen Download PDFInfo
- Publication number
- CS235098B2 CS235098B2 CS829553A CS955382A CS235098B2 CS 235098 B2 CS235098 B2 CS 235098B2 CS 829553 A CS829553 A CS 829553A CS 955382 A CS955382 A CS 955382A CS 235098 B2 CS235098 B2 CS 235098B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- didehydro
- amine
- yield
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- YFPQZLKFHUVMEA-IINYFYTJSA-N (6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 YFPQZLKFHUVMEA-IINYFYTJSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGUBZNRUCSWDAU-ZKYQVNSYSA-N (6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 KGUBZNRUCSWDAU-ZKYQVNSYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYTZPLBFDGOMDA-ISVAXAHUSA-N (6ar,9s)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Br)NC3=C1 WYTZPLBFDGOMDA-ISVAXAHUSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopropane Chemical compound ICC1CC1 JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M lithium nitrite Chemical compound [Li+].[O-]N=O IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IIAUGEYQYBPJBR-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbothioic s-acid Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1C(O)=S IIAUGEYQYBPJBR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VUEGRGTYEAPQFU-CYBMUJFWSA-N (6ar)-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C1=CC(C2=CCCN[C@@H]2C2)=C3C2=CNC3=C1 VUEGRGTYEAPQFU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YFPQZLKFHUVMEA-LNUXAPHWSA-N (6ar)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC(C2=CC(N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 YFPQZLKFHUVMEA-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- UNELDXFWWQRODL-IUODEOHRSA-N (6ar,10ar)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2CCCN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 UNELDXFWWQRODL-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- ARXVHYFNIYXOFE-IIWDCPNDSA-N (6ar,10ar)-7-ethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(N)CN([C@@H]2C2)CC)=C3C2=CNC3=C1 ARXVHYFNIYXOFE-IIWDCPNDSA-N 0.000 description 1
- ZHOHENCYQHYVOP-XHDPSFHLSA-N (6ar,9s)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 ZHOHENCYQHYVOP-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- VJRINNMBXUKYQR-NJZAAPMLSA-N (6ar,9s,10ar)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 VJRINNMBXUKYQR-NJZAAPMLSA-N 0.000 description 1
- OOQMWXVLEMZZRS-IYYTYJHQSA-N (6ar,9s,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OOQMWXVLEMZZRS-IYYTYJHQSA-N 0.000 description 1
- URGVGANFBIUQLW-YSVLISHTSA-N (6ar,9s,10ar)-7-(cyclopropylmethyl)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C[C@@H](C1)N)CC1CC1 URGVGANFBIUQLW-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDANIQGFXHQRX-BLLLJJGKSA-N 1-[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-3-ethylthiourea Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=S)NCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 FIDANIQGFXHQRX-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- VDIMYWKVJWNIPN-XHDPSFHLSA-N 1-[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-3-methylthiourea Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=S)NC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VDIMYWKVJWNIPN-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- HHXASIAKTGHRIO-ILZDJORESA-N 1-[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-3-(4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound N([C@@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C(=S)NC1=CC=C(F)C=C1 HHXASIAKTGHRIO-ILZDJORESA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMYHZFHWFQYJN-WDBKCZKBSA-N 2-[(6ar,9r,10ar)-7-cyano-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C#N)CC(=O)N)=C3C2=CNC3=C1 YCMYHZFHWFQYJN-WDBKCZKBSA-N 0.000 description 1
- KLZCFXFVEPPXMK-BDJLRTHQSA-N 2-[(6ar,9s)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CC(N)=O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 KLZCFXFVEPPXMK-BDJLRTHQSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ULWLJYOTOVDBNU-KBXCAEBGSA-N 3-[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylthiourea Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=S)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 ULWLJYOTOVDBNU-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- FFOVFTOSMVDXHU-OXJNMPFZSA-N 3-[(6ar,9s)-7-propyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylthiourea Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](NC(=S)N(CC)CC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 FFOVFTOSMVDXHU-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBVSJBDKSJQLY-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbothioic s-acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=S)CC1 GMBVSJBDKSJQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UELSXEFSIVIWJR-IGBQSSIYSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C[C@H](C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)NC(NC)=S Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C[C@H](C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)NC(NC)=S UELSXEFSIVIWJR-IGBQSSIYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLVIGYVXZHLUHP-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)NCC FLVIGYVXZHLUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCDKRFIVFAXED-KBXCAEBGSA-N N-[(6aR,9S)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]pyrrolidine-1-carbothioamide Chemical compound CN1C[C@H](C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C=34)NC(=S)N1CCCC1 FFCDKRFIVFAXED-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002973 anti-dopamine Effects 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- ZADGEPIYRMHLJX-IIWDCPNDSA-N n-[(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]acetamide Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)NC(=O)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZADGEPIYRMHLJX-IIWDCPNDSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFGGXBQZQRVOKM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)N1CCCCC1 HFGGXBQZQRVOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXUUKZPGQGSRV-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-4-carbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)N1CCSCC1 NKXUUKZPGQGSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových ergolinylových sloučenin substituovaných v poloze 8 dusíkem obecného vzorce I
II r 6 HN-C-NfTR
kde substituent v poloze 8 může být v poloze a nebo β a vzaba
znamená jednoduchou nebo, dvojnou vazbu, R2 znamená atom vodíku, methylovou nebo acetylovou skupinu,
R3 značí atom vodíku nebo bromu,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ' uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atoiňy uhlíku v alkylové části nebo ' alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
R’ ' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 ' až 2 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku,
R6 . znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 atomy ' uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná halogenem, nebo
R5 a R® dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě . jako další heteroatomy obsahuje dusík nebo síru, a je popřípadě substituován methylem nebo hydroxymethylem, jakož . i jejich fyziologicky snášenlivých solí.
Alkylové zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku jsou ty, které se odvozují od alifatických uhlovodíků, jako jsou například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, cyklopentyl, hexyl a podobně.
Jako alkenylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku . je možné příkladně jmenovat 2-propenyl. a 3-methyl-2-propenyl.
239098
Pod označením cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části se rozumí alkylem substituované cykloalifatické skupiny, například cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl a cyklohexylethyl.
Fenylová skupina je popřípadě substituovaná - halogenem. Jako takový substituent přichází v úvahu fluor, chlór nebo brom.
Když substituenty R5 a R6 spolu tvoří heterocyklický kruh, myslí se tím skupiny jako pyrrolidinyl a piperidyl.
V případě substituce jedné skupiny CH2 atomem O, S nebo N — myslí se - skupiny jako například imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl a isothiazolidinyl.
Fyziologicky nezávadné soli sloučeniny 0becného vzorce I podle vynálezu jsou adiční soli s kyselinami a odvozují se od fyziologicky nezávadných kyselin. Fyziologicky nezávadné kyseliny jsou - anorganické - kyseliny, například kyselina chlorovodíková, - kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforitá, nebo organické kyseliny, například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny a alifatické nebo aromatické kyseliny sulfonové.- Fyziologicky nezávadné soli těchto kyselin jsou proto například sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, -kaprylát, akrylát, formiát, - isobutyrát, - kapronát, heptonát, propionát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlonát, butin-l,4-dionát, hexin-l,6-dionát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, - fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, - citrát, laktát, /-hydroxybutyrát, glykolát, - malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve srovnání se známými ergoliny, s lysurirУydrogenmaleátem, vyznačují se sloučeniny - obecného vzorce I podle vynálezu při experimentech na zvířatech vyšší účinností, delší dobou - účinku a menší akutní toxicitou. Sloučeniny ovlivňují převážně centrální receptory dopaminu, na které - mohou působit agonisticky a/nebo antagonisticky. Přímá dopaminergní účinnost sloučenin je určuje jako cenné - substance k léčení' stavů nedostatku dopaminu centrálního ' nervového - systému, - např. při Parkinsonově nemoci, určitých formách demence a při hyperprolaktinemil. V důsledku preferenční stimulace určitých subpopulací dopaminového- receptoru se nechají dopa^mne-gní dráhy centrálního nervového systému selektivně ovlivňovat, tím se Zmenšuje riziko nežádoucích vedlejších účinků.
Antidopaminei^jgní účinná komponenta určuje sloučeniny jako cenná neuroleptika k léčení - psychóz schizofrenního okruhu, přičemž dopam^nergní parciální účinek inherentní sloučeniny vede- k tomu, že se nežádoucí vedlejší účinky klasických - neuroleptik blokujících receptor dopaminu (butyrofenony, fenothiaziny), např. extrapyramidálně motorické pohybové anomálie, nebo hyperprolaktinemie, zmenšují nebo se jim zabrání.
Vedle toho působí substance na centrální receptory noradrenalinu a serotoninu. Tyto účinné - komponenty spolu s - dopaminergním účinkem určují sloučeniny jako cenné prostředky - k léčení věkem podmíněných emocionálních a psychomotorických stavů insufficience.
Účinnost substancí podle vynálezu byla stanovena radioimunologicky určováním prolaktinové koncentrace v séru malých hlodavců po i. p. aplikaci a chování pokusných zvířat bylo analyzováno. Po pokusech u myší Andéna a kolektivu může průběh stereotypních pohybů u myší a krys jako- je žvýkání, hlodání, olizování a po depleci zásob monoaminu s reserpinem (5 mg/kg i. p. 24 hodin před zkouškou), spolu se zvýšením immobility vyvolané reserpinem, být přímo hodnocen jako příznak účinku stimulujícího receptor dopaminu (Andén, N. E., Strdmbom, U. a - Svensson, T. H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: Reversal of reserpine-induced supresslon of motor activity, Psychopharmacologia 29, 289, 1973).
K používání sloučenin podle vynálezu jako léčiv se - tyto připravují ve formě farmaceutického prostředku, - který vedle účinné látky obsahuje farmaceutickou organickou nebo anorganickou inertní nosnou látku vhodnou pro enterální nebo parenterální aplikaci, např. vodu, želatinu, arabskou gumu, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě, jako jsou například tablety, dražé, čípky, kapsle nebo v kapalné formě, např. jako roztoky, suspenze nebo, emulze. Popřípadě obsahují ještě pomocné látky jako- prostředky konzervační, stabilizační, smáčecí nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II kde
R2, R3 a R4 mají výše uvedený , význam, nechá reagovat nejprve s l,l‘-thiokarbonyldiimidazolem a potom s aminem obecného vzorce
NHR5R6 kde
R5 a R6 mají výše uvedený význam, popřípadě se takto získaná sloučenina acyluje a/nebo převede na svou sůl.
Při výrobě připravovaných sloučenin obecného vzorce I se postupuje tím způsobem, že se výchozí látka obecného vzorce II nechá v inertním rozpouštědle reagovat s 1,1‘-thiokarbonyldiimidazolem při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání až na teplotu 50 až 70 C na reaktivní meziprodukt obecného vzorce
kde
R2, R3 a R4 mají dříve uvedený význam a R9 představuje seskupení —N—C—S, popřípadě
S M i* /rrN -NH-C-N
K tomuto meziproduktu se potom bez další izolace, při teplotě místnosti přidá primární amin obecného vzorce
H2NR6 . popřípadě sekundární amin obecného vzorce
NHR5R6 v těchto vzorcích
R5 a R6 mají výše uvedený význam.
Reakční. směs se zahřívá k dokončení reakce na teplotu 50 až 70 °C. Reakce je u konce po 1 až 3 hodinách, přičemž delší reakční doby nastávají při reakci se sekundárními aminy.
Jako inertní rozpouštědla k provádění způsobu podle vynálezu jsou vhodné uhlovodíky jako hexan, toluen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, ethery jako diisopropylether, estery jako ethylacetát a podobně.
Získané sloučeniny obecného vzorce I s R2 ve významu atomu vodíku se popřípadě mohou v poloze 1 o sobě známým, způsobem acylovat (V. O. lili, Synthesis 1979, 387). K tomu se sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená ' vodík, rozpustí například v methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá hydroxid draselný a tetrabutylamoniumhydrogensulfát, jakož i reakce schopný derivát kyseliny octové, např. chlorid kyseliny octové.
Takto získané -sloučeniny se buď jako volné báze, nebo ve formě svých adičních solí s kyselinami, které se popřípadě mohou získat reakcí s fyziologicky nezávadnou kyselinou, s kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou, čistí překrystalováním a/nebo chromatograficky.
K tvorbě solí se takto získané sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a přidá se koncentrovaný roztok žádané organické kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Autoři tohoto vynálezu vyracovali též alternativní způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I. Tyto způsoby však _ nejsou předmětem tohoto vynálezu.
Výchozí sloučeniny potřebné k provádění způsobu podle vynálezu jsou buď známé, nebo se mohou vyrobit postupy odborníkovi známými.
Tak se účelně vychází ze sloučenin, které se odvozují od přirozeně se nacházejících derivátů kyseliny lysergové.
Například 9,10-dídehydro-ergolin-8a-acetamid se může vyrobit následující postupem:
A)
2,0 g 9,10-Didehydro-6-methyl-ergolin-8a-aminu (8,5 mmol) se rozpustí ve 40 ml pyridinu, za chlazení ledem se přidá 3,5 ml trichloracetylchloridu a po ukončeném přidávání se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Po přidání ledu se vmíchá do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu a extra
Ί huje se methylenchloridem. 9,10-Didehydro-6-metliyl-ergolin-8a'-trichloracetamid se po odpaření rozpouštědla izoluje ve kvantitativním výtěžku.
Takto získaný surový produkt se rozpustí ve 150 ml bezvodého dioxanu a při teplotě místnosti se dvě hodiny míchá s 2,4 g bezvodého uhličitanu draselného a 9 g bromkyanu. Po destilaci přebytečného bromkyanu a části rozpouštědla se vyjme do methylenchloridu a po odfiltrování uhličitanu draselného se vytřepe vodou. Organická fáze se suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje s methylenchloridem a methanolem. Výtěžek je prakticky kvantitativní, ' substance je olejovitá a ne zcela čistá.
B-Kyyn-g/l-didehyyro-eťgolln-aa-trichloracetamid se rozpustí v 500 ml ledové kyseliny octové a 17 ml vody a se 2 g acetátu zinečnatého se 3 hodiny zahřívá na 100 °C. Po přidání 10 g . zinkového· prachu se po· 3 · hodinách přidá dalších 7 g zinkového prachu a míchá se celkem 7 hodin při · 100 °C. Po filtraci · přes celit se oddestlluje kyselina octová, vyjme se methylenchloridem a ledem a zalkalizuje se zředěným roztokem amoniaku. · MethylencУloeieoá fáze se oddělí, suší a odpaří se, vodná fáze se' ještě extrahuje acetátem a všechny extrakty se spojí. Po cУromatografií na silikagelu s methylenchloridem a methanolem · se izoluje 0,87 g e,10-dieehydro-ergoliay--8αaacetamidu.
[í-iJd ·= + 0°C (0,5 % v 1 N kyselině octové).
B)
950 mg Methylesteru kyseliny 6-kyan-9,10-dideУyero-ergolinkarboxylové (3,2 mmol) se rozpustí ve 100 ml chloroformu a 18 ml bezvodého hydrazinu a míchá se hodinu v ledové lázni a 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se rozdělí ' mezi nasycený roztok chloridu sodného a methylenchlorid, organická fáze se · promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří se (surový produkt 739 miligramů). Produkt se na silikagelu chromatografuje metУylencУloridem, octanem a meHanolem a poskytuje čistý Уyerazid kyseliny 6-kyan-9,10-didehydro-ergolin-karboxylové. Roztok 950 mg (3,2 mmol) tohoto hydrazidu ve 100 ml lhlrahydrofuranu se ochladí v ledové lázni a postupně se přidá 11 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v toluenu (asi 0,7 N), 3,5 ml 1 N roztoku dusitanu lithného v lttraУydrofuranu a 22 ml shora uvedeného roztoku chlorovodíku. Za chlazení ledem se míchá 20 minut, potom se zředí 140 ml dioxanu a na olejové lázni předehřáté na 80 °C se 30 minut zahřívá. Po ochlazení v ledové lázni se přidá 20 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové, nechá se 20 minut stát a zahustí se k suchu. Zbytek se rozpustí v malém množství methanolu, rozdělí se mezi chloroform a hydrogenuhličilanu sodného, promyje se vodná fáze chloroformem, organická fáze vždy několikrát vodou, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. 1,0 g surového 8-amino-6-kyan-9,10-dieehydro-ergolinu se rozpustí v 15 ml pyridinu, přidá se 0,6 ml achtylchloridu. Po jedné hodině se přidá led, směs se rozdělí mezi nasycený roztok hyerogenuhličilanu a methylenchlorid, organická fáze se suší a odpaří.
Surový 6-kyan-9,Ю-didehyciIΌ-ergolinyl-8-acetamid se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a 5 hodin se zahřívá na 100° Celsia s 1,5 ml vody . a 0,5 g acetátu zinečnatého. Potom se přidají 3 g zinkového prachu a další tři hodiny se míchá při 100 °C. Po filtraci přes celit se promyje vodou a filtrát se ve vakuu odpaří. Ke zbytku se přidá methylhnchlorie a led a zalkalizuje se zředěným roztokem amoniaku. Po extrakci se surový produkt chromatografuje na nízkotlakém sloupci methylenchloridem a metУanolem. Získá se 520 mg 9,10-didehyero-ergolinyl-8-acelamieu.
C)
Do roztoku 7,65 g methylesteru kyseliny
9,10-dideoydgolergolia-8-karboxylové (28,5 mmol) a 1,22 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu v 900 ml mhthylencУlorieu se dá 30 g práškového hydroxidu draselného a potom se po kapkách přidá 25 ml teichlorethylesteru kyseliny chloromravenčí. Po 15 minutách se ochladí v ledové lázni, opatrně se přidá asi 300 ml nasyceného roztoku hydroghnuhličitaru sodného a hodinu se míchá. Po extrakci chloroformem se tato fáze promyje vodou, suší síranem hořečnatým a · odpaří se. Surový produkt se na silikagelu cheomatografujh chloroformem a methanolem a poskytuje 13,85 g (79 % teorie) methytesteru kyseliny 9,10-didehyero-l,6-8is-(2,2,2-tricУloretУoxykaebonyl)-8-eegolir-karboxylové jako alejovitou směs isomerů.
490 mg esteru (0,8 mmol) se 35 ml chloroformu se při teplotě místnosti 25 hodin míchá s 12 ml hydrazinu. Potom se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok chloridu sodného, organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří se. ' Surový produkt (287 mg) se chromatografuje na silikagelu, přičemž se izoluje 193 mg hyeeazinu kyseliny 9,10-didehydro-6-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl/ů-ergolinkarboxylové jako olejovitá směs isomerů (55 % teorie).
Roztok 3,2 mmol napřed vyrobeného hydrazidu ve 100 ml thteahyeeofueanu se ochladí v ledové lázni a potom se postupně přidá 11 ml nasyceného roztoku , chlorovodíku v toluenu (asi 0,7 N), 3,5 ml roztoku dusitanu lithného v teteaУydeofuearu a 22 ml výše uvedeného roztoku chlorovodíku. Míchá se 20 minut za chlazení ledem, pak se zředí 140 ml dtoxanu a 30· minut sé zahřívá v . olejové lázni předehřáté · na 80 °C. · Po ochlazení v ledové lázni se přidá 20 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové, nechá se 20 minut stát a za235098 hustí se k suchu. Zbytek se rozpustí v malém množství methanolu, rozdělí se mezi chloroform a hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodná fáze chloroformem, organická fáze vždy několikrát vodou, suší se síranem horečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu. Takto získaný 8-amino-9,10-didehydro-6-( 2,2,2-trichlorethoxykarbonylj-ergolin se acetyluje acetylchloridem v pyridinu, jak je popsáno u metody A. Ve 130 ml ledové kyseliny octové se rozpustí 1,1 g tohoto 9,10-didehydro-6- (2,2,2--richlorettioxy karbony i ) -ergolinacetamidu. Za zahřívání na 70 °C se po částech přidá celkem 8,5 g zinkového prášku. Po 2 hodinách se přebytečný zinek odfiltruje, promyje se chloroformem a odpaří se k suchu. Po chromatografií se získá 519 mg
9,10-didehydro-ergolm-r-acetamidu.
Pro převádění 9,10-didehydro-ergolinových sloučenin v odpovídající 9,10-nasycené sloučeniny se výhodně používá redukce alkalickými kovy, jak se ukazuje na příkladu výroby 6-methyl-ergolin-8a-aminu z 9,10-didehydrosloučeniny:
Připraví se 25 ml bezvodého amoniaku (destilován nad sodíkem) ochlazeného, na —70 °C. Po přidání 598 mg 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-aminu (2,5 mmol) a 0,35 ml anilinu, se do takto získané suspenze během 45 minut po částech vnese lithium. Modré zbarvení zůstává do konce reakce (spotřeba lithia 86,5 mg). Po 10 minutách míchání se modré zbarvení rozruší chloridem amonným, amoniak se odpaří, zbytek se vyjme do 50 ml octanu, promyje se jednou 50 ml a jednou 20 ml 16% vodného roztoku amoniaku. Promývací kapalina se použije k vypláchnutí reakční baňky. Potom se extrahuje 25 ml octanu. Spojené octanové fáze se suší a ve vakuu při 30 °C se odpaří k suchu.
Výtěžek:
506,8 mg 6-methyl-ergolin-8a-aminu (84 % teorie).
Teplota tání > 265 °C (met hano 1/methy tenchlorid).
[a]D = —59,4°C (c = 0,5, methanol/me.thylenchlorid 1:1).
Popsanou redukci alkalickým kovem je také možné provádět po předchozí acetylací 8-aminoskupiny, jak ukazuje následující příklad, kde se hned po redukci z 6-methyl-8-ucetam^-ergolmu vyrábí 8-acetamido-ergolin:
K 5,98 g 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8w-aminu (25 mmol) ve 125 ml pyridinu se přidají 2 ml acetylchloridu za chlazení ledem. Po míchání přes dvě hodiny při teplotě místnosti se přidá led a vytřepe se methylenchlorldem. Organická fáze se suší a ve vakuu odpaří k suchu. Výtěžek je téměř kvantitativní.
[«']D = +381° (0,5 % v pyridinu)
Surový 9,10-didehyCro-6-methyl-ergolin-8a-acetamid se rozpustí ve 130 ml čerstvě destilovaného, bezvodého retrahyCrofuranu. Tento roztok se přikapává do roztoku 3,6 ml destilovaného anilinu ve 250 ml destilovaného, bezvodého amoniaku tak, že přídavek malých kousků lithia stále vyvolává slabě modré zbarvení. Asi za hodinu se spotřebuje 580 mg lithia, pak se ještě 5 minut míchá a odbarví se chloridem amonným. Po odpaření amoniaku se zbytek rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu, organická fáze, se suší a odpaří. Po překrystalování z methanolu se izoluje 6,69 g 6-methyl-ergolm-8aι-aceramidu (94 % teorie).
(«]□ — +14° (0,5 % v pyridinu).
Vyrobená substance v množství 6,0 g (21 mmol) se rozpustí ve 350 ml bezvodého dioxanu, přidá se 5,6 g bezvodého uhličitanu draselného a 22 g bromkyanu a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Přebytečný bromkyan se s částí rozpouštědla oddestiluje ve vakuu, uhličitan draselný se odfiltruje a roztok se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a octanu, tento roztok se vytřepe vodou, suší se a odpaří. Získaný 6-kyanergoiin-oa-acetamid je ve kvantitativním výtěžku a je dostatečně čistý pro další zpracování.
[a]D = +100° (0,5 % v chloroformu).
Roztok 6-kyan-ergolin-8a-acetamidu ve 150 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu se vkape do 200 ml čerstvě destilovaného, bezvodého amoniaku. Pak se přidá 3,9 g draslíku v malých kouscích, až zůstane trvale modrá barva. Po dvou minutách míchání se přikape 30 ml methanolu, amoniak se odpaří a zbytek se vyjme do octanu. Roztok se vytřepe s nasyceným roztokem kuchyňské soli, organická fáze se suší a odpaří. Získá se eřgolin-8aι-acetamid ve výtěžku 89 % teorie.
[«]rj — +56 ° (0,5 % v pyridinu).
Reakce popsané v předcháze^cích výrobních postupech umožňují při vhodné kombinaci výrobu výchozích sloučenin potřebných pro způsoby podle vynálezu. V závislosti na substituentech a reakčních podmínkách mohou v některém případě vznikat jako směs nebo nečistota sloučeniny isomerní v poloze 8, které se však mohou dělit fyzikálně-chemickýmí postupy.
Následující příklady objasňují způsob podle vynálezu.
2'3509'8
Přikladl
K roztoku 421 mg 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a:-acetamidu (1,5 mmol) ve 30 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 750 mg práškového, hydroxidu draselného, 60 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 1,5 ml methyljodidu při · teplotě místnosti a 2 hodiny se míchá. Potom se odfiltruje od sraženiny, promyje methylenchloridem a odpaří se k suchu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a. nasycený roztok hydrogenuhličitanu, organická fáze se oddělí, suší se a zahustí. Zbytek se · chromatografuje na silikagelu methylenchloridem a methanolem. Izoluje se 9,10-didehydro-l,6-dimethyi-ergolin-8aj-acetamld ve výtěžku 73 %, který se rozpustí v 8 ml bezvodého hydrazinu a pod ochranným plynem se 24 hodiny zahřívá na 80 °C spolu s 250 mg hydrazinhydrochloridu. Směs se vyjme do methylenchloridu a vody, organická fáze se suší a odpaří. Získá se surový 9,10-didehydro-l,6-dimethyl-ergolm-Sa-amin, který se čistí chromatograflí s použitím gradientově eluce.
Výtěžek:
260 mg (65 % teorie), [a]D = +255 °C (c — 0,5 % v pyridinu).
Analogickým způsobem se , z 6-methyl-ergolin-Sftiacetamidu získá v 83% výtěžku 1,6-dimethyl-ergolin-ůa-amin.
[«]□ = —44° (c — 0,5 % v pyridinu).
Příklad 2
718 mg 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-aminu (3 mmol) se rozpustí v 75 ml dioxanu čerstvě destilovaného nad · lithiumaluminiumhydridem. Potom se za míchání, uvádění dusíku a vyloučení vlhkosti, při teplotě místnosti, během 5 minut po částech vnese 1955 mg pyrrolidonhydroperbromidu (6 mmol). Po 30 minutách se přidá 10 ml acetonu, po dalších 10 minutách 25 ml 32'% vodného roztoku amoniaku. Za přídavku chloridu sodného se extrahuje octanem. Organická fáze sušená síranem horečnatým se odpaří ve vakuu, zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu ' s použitím gradientově eluce směsí methanol-voda 98 : : 2 proti směsi methanol-32% vodný roztok amoniaku 98 : 2. Získá se vedle ' nezreagovaného výchozího materiálu 787 mg 2-brom-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-aminu (60 % teorie).
[a]u — '+175° (c = 0,5 % v , pyridinu).
Analogickým způsobem se z 483 mg 6-methyl-ergolin-8a-aminu vyrobí 506 mg 2-brom-6-inethyl-ergolin-8o-aminu (79 % teorie).
Teplota tání:
>275 °C (rozklad).
[«:% = —80,9° (c = 0,5 % v methanolu).
Příklad 3
Ke 369 mg 9,10-didehydro-ergolinyl-8a-acetamidu (1,4 mmol) ve 30 ml nitromethanu se přidá 600 mg bezvodého uhličitanu draselného, 110 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 1 ml propyljodldu a 30 , -hodin se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se dokonale oddestiluje, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a organická fáze se oddělí. Tato se suší, odpaří a 9,10-didehydro-6-n-propyi-ergolinyl-8a-acetamid se rozpustí v 8 ml bezvodého hydrazinu a spolu s 250 mg hydrazindihydrochloridu se 24 hodiny pod inertním plynem zahřívá na 80 o'C. Směs se vyjme do methylenchloridu a vody, organická fáze se suší a odpaří. Získá se 9,10-didehydro-6-n-propyl-ergolinyl-8α-amin.
Výtěžek:
250 mg (67 % teorie), [«Úd = +127° (c = 0,5 % v · pyridinu).
Analogickým způsobem se vyrobí:
9,10-Didehydro-6-ethyl-8a-amin (alkylací ethyljodidem).
Výtěžek:
% teorie, [a]p = 1313° (c = 0,5 % v methanolu),
6-Cykloprop6lmetDyle9,10-dideh6droeeegolin-8a-amin (alkylací cyklopropylmethyljodidem);
Výtěžek:
% teorie, [«]d =· +121° (c = 0,5 % v methanolu).
Stejným způsobem se nasadí ergolin-8a'-acetamld a alkylací ethyljodidem, n-propyljodidem, alkylbromidem nebo cyklopropylmethyljodidem, přičemž se vždy po chromatografickém čištění obdrží:
6-Ethyl-ergoiin-8h-amin;
Výtěžek:
% teorie, [«Úd — —59° (c = 0,5 % v methanolu),
6-n-Propyl-ergolin-8a'-amin;
Výtěžek:
% teorie, [ď]D —41° (c — 0,5 % v pyridinu),
6-Allyl-ergolin-8a-amin;
Výtěžek:
% teorie, [a;]D —74,5 ° (c = 0,5 % v methanolu),
6-Cyklopropylmethyl-ergolin-8a-amin;
Výtěžek:
% teorie, [ajI3 — —49° (c -= 0,5 % v methanolu).
Příklad 4
Rozpustí se 10 mmol hydrazidu kyseliny 6-ethyl-lysergovéisolysergové jako směs isomerů v poloze 8 v 50 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové, přidá se 10 ml 1 N roztoku dusitanu sodného a dalších 60 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové. Tyto operace se provádějí za chlazení ledem, roztoky se předem ochladí. Míchá se 2 minuty, přidá se 250 ml studeného toluenu a 80 ml 1 N roztoku amoniaku a intenzívně se rozmíchá. Fáze se oddělí, třepe se ještě třikrát s 250 ml toluenu a spojené organické fáze se suší síranem sodným. Tento roztok se 15 minut za míchání zahřívá na olejové lázni předehřáté na 100 °C, pak se ochladí a přidá se 200 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové. Hodinu se míchá při teplotě místnosti, fáze se oddělí a vodná fáze se 20 minut zahřívá na olejové lázni předehřáté na 100 °C. Ochlazený roztok se zalkalizuje roztokem sody a vytřepe se s methylenchloridem. Tato fáze se suší síranem sodným, odpaří a zůstává 6-ethyl-ergolin-8-amin jako směs isomerů, která se chromatograficky může rozdělit na 8a a 8β amin.
Výtěžek:
% teorie.
Příklad 5
239,3 mg 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-aminu (1 mmol) se rozpustí v 5 ml bezvodého methylenchloridu. Pod dusíkovou atmosférou se prikape 150 mg methylisokyanátu (2,05 mmol) v 5 ml methylenchloridu a hodinu se nechá reagovat pod zpětným chladičem. Potom se ochlazený, 50 ml methylenchloridu zředěný reakční roztok promyje dvakrát vždy 10 ml 16% vodného roztoku amoniaku, pak 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Zbytek po odpaření methylenchloridové fáze (272 mg), který sestává z 3- (9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl) -1-methylthiomočoviny, se vyjme do 10 ml ethanolu, přidá se roztok 110 mg kyseliny ma leinové (1,1-molekvivalentu) v 5 ml ethanolu, odpaří se na dvě třetiny objemu a v chladničce se nechá krystalovat.
Izoluje se 286 mg hydrogenmaleátu 3- (9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl )-l-methylthiomočoviny. Teplota tání 193 °C (rozklad).
[«]d = +351,8° (c — 0,5, pyridin).
Příklad 6
Analogicky příkladu 5 se z 359 mg 9,10-didehydro-6-methylergolin-8^-aminu (1,5 mmol) získá 417 mg 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8(6-ergolinyl)-l-methylthiomočoviny o teplotě tání 221 °C (rozklad).
[a]D = +120,6° (c = 0,5, pyridin).
Po reakci s kyselinou maleinovou se sloučenina izoluje jako hydrogenmaleát s 88% výtěžkem.
Teplota tání 190 °C (rozklad), [a]n = +91,8° (с 0,5, pyridin).
Příklad 7
Reakcí 359 mg 9,10 didehydro-6-methyl-ergolin-8'a-aminu (1,5 mmol) se 174 mg ethylisokyanátu (2 mmol) se získá, jak je popsáno v příkladu 5, 504,5 mg hydrogenmaleátu 3- (9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-l-ethylthiomočoviny. Teplota tání 195 stupňů Celsia (rozklad).
[a]D = +328,6 ° (c = 0,5, pyridin).
Příklad 8
Z 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8/3'-aminu se izoluje, jak popsáno v příkladu 7, 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8/+ergolinyl)-l-ethylthiomočovina ve výtěžku 78 % teorie (vztaženo na nasazený amin).
Teplota tání:
214°C (rozklad).
[a]D = 4-110,4° (c = 0,5, pyridin).
Reakce s kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleát s 69% výtěžkem. Teplota tání 193 °C (rozklad).
[α]η = +76,2° (c = 0,5, pyridin).
Příklad 9
359 mg 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8^-aminu (1,5 mmol) se za uvádění dusíku suspenduje v 7,5 ml bezvodého methylenchloridu. Při teplotě místnosti se během minut přikape 294 mg 1,1-thiokarbonyldiimidazolu (1,65 mmol) rozpuštěných v 7,5 ml bezvodého methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání se zahřeje na 50 °C a hodinu se uvádí dimethylamin. Potom se ochlazený reakční roztok 90 minut intenzívně míchá s 10 ml destilované vody, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 25 ml methylenchloridu.
Spojené organické fáze se jednou promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se síranem sodným a při 30 °C se ve vakuu odpaří k suchu. Získá se 495 mg 3- (9,10-did ehydro-6-methyl-8.a-ergollnyl) 1,1-dimethylthiomočoviny jako oleje, popřípadě z toho 491 mg sloučeniny . jako hydrogenmaleátu o teplotě tání 186 °C (rozklad).
[-]d = +271,2° (c = 0,5, pyridin). příklad 10
Ža reakčních podmínek uvedených v příkladu 9 se z 1,5 mmol 9,10-dide.hydro-6-methyl-ergolin^-aminu získá 3-(9,10-didehydro-6-mtthyl·8/3et’gollnyl) -1,1-dim ethylthiomočovina o teplotě tání 195 °C (rozklad) ve výtěžku 91 % teorie, popřípadě z toho v 73% výtěžku (vztaženo na nasazený 8/3amin) hydrogenmaleát o teplotě tání 166 °C (rozklad).
[-]d = +125,2° (c — · 0,5, pyridin).
Příklad 11
359 mg 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-aminu (1,5 mmol) se, jak je uvedeno v příkladu 9, převede s úť-thiokarbonyldiimidazolem v příslušný 8a-isothiokyanát. Při teplotě místnosti se přikape 0,5 ml čerstvě destilovaného diethylaminu, nechá se 2 hodiny při teplotě místnosti pod inertní atmosférou reagovat a zpracuje se, jak je uvedeno v příkladu 9. Zbytek po odpaření se filtruje přes silikagt- směsí methy-enchloridvoda 99 : 1.
Výtěžek:
414,8 mg 3-(9,10-didehydro-6-methy--8a-ergolinyl) 1,1-<di ethylthiomočoviny.
Teplota tání:
157 až 158 °C (rozklad), [α]ϋ — +377,0 ° (c = 0,5, pyridin).
S kyselinou maleinovou dává diethylthiomočovina 468 mg hydrogenmaleátu o teplotě tání 183 °C (rozklad), [«]d = +283,8° (c = 0,5, pyridin).
Příklad 12
Reakcí 9,10-didehydro-6-methyl-ergolm-8/?-aminu s -,l<-thiokarbonyldiimidazo-em a diethylaminem analogicky příkladu 11 se získá 3- (9,10-didehydro-6-methyl-8iít-ergo-inyl)-l,l-dtethylthlomočovina o teplotě tání 207°C (rozklad), popřípadě z ní hydrogenmaleát v 74,7% výtěžku (vztaženo na 8/3-amin).
Teplota tání:
180°C (rozklad), [a]D — +140,9° (c = 0,5, pyridin).
Příklad 13
Reakcí 656 mg 2-brom-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a.-aminu (1,5 mmol) s 1,1‘-thiokarbonyldiimidazo-em a diethyleminem, jak popsáno v příkladu 11, se získá 535 mg 3- (2-br om^lO-didehydro-O-methyl-B-a-ergoliny 1)-1,1-diethylthiomočoviny, [-']d — +46° (c = 0,5 % v methanolu), která tvorbou soli s kyselinou L( + ) vinnou se převede v 3-(2-brom-9,10-didehydro-6-methyl-8wergoliny- )-1,1-diethylthiornočoviny.
Výtěžek:
417 mg (71 % teorie).
Teplota tání:
205°C (rozklad), [-]d +340,8° (c = 0,5 % v pyridinu).
Příklad 14 mmol (241 mg) 6-methyl-ergoim-86ř-aminu se analogicky příkladu 11 přemění na 3-(6methyl-8c--ergolmyl)-l,l-dtethylthlomočovinu.
Výtěžek:
244 mg ( 68,4 % teorie),
Teplota tání:
217 °C (rozklad); octan/ether).
[•-]d = +35,0° (c = 0,5, pyridin).
Přídavkem piperidinu, N-methylpiperazlnu,. popřípadě 4-fluoranilinu místo ^ethylaminu se analogickým způsobem vyrobí následující thiomočoviny jako volné báze, popřípadě rozpuštěním s ekvivalentním množství kyseliny maleinové, popřípadě L-vinné v methylenchloridu · a/nebo v methanolu se získají příslušné hydrogenmaleáty, popřípadě L-hydrogentartráty.
(6-Methyl-8c«ergolinyl)-amid kyseliny piperidin-l-thiokarboxylové; 68 % teorie; teplota tání 210 °C (rozklad).
[«]d = +4,8° (c — 0,5 % v methanolu).
1- (4-F lu or f ény 1) -3- (6-jme thy l-8a-ergo linyl) thiomočovina, L--artrát; 81 °/o teorie;
Teplota tání:
260 °C (rozklad).
(«Ίο = +17,6° (c = 0,5 % v pyridinu).
(6-Met hyl-8<a-eego Hnyl)-amid kyseliny 4-methylpiperazin-l-thiokarboxylové; 74 % teorie;
Teplota tání:
220 °C (rozklad).
[-]d — +1,8° (c — 0,5 % v pyridinu).
Příklad 15
Analogicky příkladu 11 se z 1 mmoi 2-brom-6-methyl-ergolin-8a-ammu získá 3- (2-brom-6-mnthyll88--tgollnyl)-l,l-diethylthiomočovina.
Výtěžek:
352,5 mg (81 % teorie), [cť]D = +46,2° (c = 0,5, methanolu).
Α-^ι^θι^-Α^ báze taje při 180 až 182 stupňů Celsia (rozklad).
Příklad 16
9,10tDldeOydrn-6-IΏethgOerg8-m-ninamin (1 mmol) se analogicky příkladu 11 nechá reagovat s l,l‘-thiokarbonyidnmidazoiem na příslušný amin.
a)
S diallylaminem se získá 3-(9,10-didehydro-6-methyl-88aeгgollnyl)-l,l-bis-(2-pгopen-1-у i) thiomočovina.
Výtěžek:
°/o teorie.
L-Hydrooentartrát 93 % teorie, teplota tání 154 °C (rozklad), [ic'jo ==' +228,2° (c = 0,5, methanol).
b)
S pyrrolidinem se získá (9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)amid kyseliny pyrrolidin-1-thiokarboxylové.
Výtěžek:
% teorie, teplota tání 138 °C (rozklad), [a% = +248,8° (c — 0,5, methanol).
c)
S morfolinem se získá (9,10-didehydro-6-methyi-8aiergolinyl)amid kyseliny morfolin-4+hiokarboxylové.
Výtěžek:
°/o teorie, teplota tání 120°C (rozklad), [®-)D = +235 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
L-Hydrooenta-tгát 89 % teorie; teplota tání 167 °C (rozklad), [-]d = +235 ° (c = 0,5 % v pyridinu).
d)
S (2S)-2-hy droxy-methylpyrrolidlnem se získá (9,10-d ide by d ro-6-m e ethyl - 8 «-ergo li nyl) amid kyseliny (2S )-2-hydroxymethylpyrrolidin-l-thiokarboxylové.
Výtěžek:
% teorie, teplota tání 130 °C (rozklad), [«]d = +203,6° (c = 0,5, pyridin).
Hydrogenmaleát 65 % teorie, teplota tání 196°C (rozklad), [«jo = +175,8° (c · = 0,5, pyridin).
e)
S thiomorfolinem se získá (9,10-didehydro-e-methyi-St-efgolmyl) amid kyseliny
3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-4-thiokarboxylové.
Výtěžek:
% teorie, teplota tání 97 až 108 °C (rozklad), [-]d — +320,4° (c = 0,5, pyridin).
Hydrogenmaleát 69 % teorie, teplota tání 148 °C (rozklad), [-]d = +236,4° (c = 0,5, pyridin).
Příklad 17
Rozpustí se 354 mg 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8«--t·gollnyl) -1,1-diethylthiomočoviny ve 20 ml methylenchloridu. Tento roztok se dá k 0,5 g práškového hydroxidu draselného a 40 ml tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a přidá se 0,2 ml acetylchloridu. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu a další methylenchlorid, organická fáze se oddělí, suší se a odpaří. Zbytek se rozdělí chromatograficky. Získá se 3-(l-acetyl-9,10-didehydro-6-methyl-8ca-etgolinyl)]l,l-diethylthiomočovina.
Výtěžek:
123 mg (31 % teorie),
[.«]- — 342° (c = 0,5 °/o v pyridinu).
Příklad 18
Nechá se reagovat 1 mmol 9,10-didehydro-l,6-dimethyl-ergolin-8a-aminu s Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolem a diethylamínem, jak je popsáno v příkladu 11, na 3-(9,10-didehydro-1,6-dimethy l-8ca-ergollnyl)-l,l-d.iethylthiomočovinu. Po chromatografií se v 67% výtěžku získá 3-(9,10-didehydro-l,6-dimethyl-&^--^гг^(^Иг^П^1 J-l.l-diřstt^yiltlik^m^očovina. Rozpuštěním s ekvivalentním množstvím kyseliny L-vinné v methylmchloridu a methanolu se získá tartrát 3-(9,10-didehydro-l,6-dimethyl-8a'-ergolinyll-lll-diethylthiomočoviny.
Výtěžek:
226 mg (51 % teorie), [a]- = +296° (c — 0,5 % v pyridinu).
Příklad 19
Reakcí nasycených nebo nenasycených aminosloučmin s l,l‘-lhirkaгbrnyldiiImdazrlem a následným přidáním primárního nebo sekundárního aminu, jako diethylaminu, se vyrobí, jak je popsánoo v příkladu 11, příslušné thiomočoviny.
a)
3- (9,10-Didehydro-6-erhyl-8(a-ergolinyl) -1,1-diethylthiomočovina jako L-hydrogentartrát,
Výtěžek:
% teorie, [a]- = +209° (c = 0,5 % v pyridinu).
b)
3- (9,10-Didehydro-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethylthiomočovina,
Výtěžek:
% teorie,
L-tartrát: výtěžek 80 % teorie, (>a]D — 231° (c = 0,5 % v pyridinu).
c)
3- (Cyklopropylmethy--9,10-didehydro-8ai-ergollnyl)-1,1-diethylthiomočovina,
Výtěžek:
% teorie,
L-tartrát: výtěžek 65 % teorie, [|ai]- = +266° (c = 0,5 % v pyridinu).
d)
1.1- ЕИо№у1-3- (6-ethy l-Sa-ergonnyl) thiomočovina,
Výtěžek:
% teorie, [«]- = +40° (c = 0,5 % v CHCl3).
e)
1.1- Ыг1Ьу1-3- (6-n-propyl-8α-rggollnyl) thiomočovina,
Výtěžek:
% teorie, [a]- = 42 ° (c = 0,5 % v CHC13).
f)
3- (6-Allyl-8l--eggollnyl)-1,1-digthyithiomočovina,
Výtěžek:
% teorie,
L-tartrát: výtěžek 70 % teorie, [a]- = 38° (c = 0,5 % v pyridinu).
g)
3- (Cyklopropylmgthyl-8α-ergolinyl )-1,1-dielhyllhirmrčrvina,
Výtěžek:
% teorie,
L-tartrát: výtěžek 88 % teorie, [ai]- = 42° (c = 0,5 % v pyridinu).
Rozpuštěním s ekvivalentním množstvím kyseliny L-vinné v mgthylgnchlrridu a methanolu se mohou volné báze převést v tartráty.
Příklad 20
Analogicky příkladu 11 se z 300 mg 1,6-dimethyl-ergolin-8a-amlnu s lj^thiokarbonyidiimidazolgm a diethylaminem vyrobí 274 miligramů lj-dígíhyl^- (l,6-dimethyi-8ar -г^оИпуУ) thiomočoviny.
Claims (1)
- předmet vynalezuZpůsob výroby ergolinylových sloučenin substituovaných v poloze 8 dusíkem obecného vzorce I kde substituent v poloze 8 může být v poloze a nebo β a vazba je popřípadě substituována halogenem, neboR5 a R6 dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě jako další heteroatomy obsahuje dusík, kyslík nebo síru a je popřípadě substituován methylem nebo hydroxymethylem, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného. vzorce II kde znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,R2 znamená atom vodíku, methylovou nebo acetylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku nebo bromu,R4 znamená akylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku,R6 znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kteráR2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, ' nechá reagovat nejprve s l,l‘-thiokarbonyldiimidazolem . a potom ' s aminem obecného vzorceNHR5R6 kdeR5 a R6 mají výše uvedený význam, a popřípadě se takto získaná sloučenina, kde Rž znamená vodík acetyluje a/nebo převede na svou fyziologicky snášenlivou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813151912 DE3151912A1 (de) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS955382A2 CS955382A2 (en) | 1984-02-13 |
| CS235098B2 true CS235098B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=6150011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS829553A CS235098B2 (en) | 1981-12-23 | 1982-12-22 | Method of orgolinyl compounds production ortosubstituted by nitrogen |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826852A (cs) |
| EP (2) | EP0082808B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58150593A (cs) |
| AT (1) | ATE27458T1 (cs) |
| AU (1) | AU570621B2 (cs) |
| CA (1) | CA1319684C (cs) |
| CS (1) | CS235098B2 (cs) |
| DD (1) | DD208619A5 (cs) |
| DE (2) | DE3151912A1 (cs) |
| DK (1) | DK163240C (cs) |
| ES (1) | ES518482A0 (cs) |
| GR (1) | GR78410B (cs) |
| HU (1) | HU191623B (cs) |
| IE (1) | IE56541B1 (cs) |
| IL (1) | IL67545A (cs) |
| RO (2) | RO87945A (cs) |
| SU (1) | SU1313348A3 (cs) |
| YU (1) | YU282382A (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196399B (en) * | 1983-02-16 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| DE3413659A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
| DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
| HU195810B (en) * | 1984-12-24 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| DE3528584A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
| DE3528576A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| HU196598B (en) * | 1986-04-25 | 1988-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US5252335A (en) * | 1989-07-12 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
| US5229129A (en) * | 1989-07-12 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
| GB0307377D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Merad Pharmaceuticals Ltd | Ergoline derivatives |
| US20060140820A1 (en) | 2004-12-28 | 2006-06-29 | Udo Mattern | Use of a container of an inorganic additive containing plastic material |
| ATE496617T1 (de) | 2006-10-04 | 2011-02-15 | M & P Patent Ag | Abgabesystem mit gesteuerter freisetzung zur nasalen anwendung von neurotransmittern |
| EP2067780A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
| AR086400A1 (es) | 2011-05-13 | 2013-12-11 | Trimel Pharmaceuticals Corp | Formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia y uso de las mismas para el tratamiento de la anorgasmia o el trastorno de deseo sexual hipoactivo |
| US9757388B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-09-12 | Acerus Pharmaceuticals Srl | Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels |
| US20130045958A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-21 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| US11744838B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Acerus Biopharma Inc. | Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533698A (en) * | 1950-12-12 | Urethanes containing the lysergic | ||
| US2864822A (en) * | 1956-10-22 | 1958-12-16 | Lilly Co Eli | 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof |
| DE1212097B (de) * | 1962-09-05 | 1966-03-10 | Sdruzeni Podnikuu Pro Zdravotn | Verfahren zur Herstellung von N-[D-1, 6-Dimethylisoergolenyl-(8)]-N', N'-dialkylharnstoffen |
| FR1339406A (fr) * | 1962-11-23 | 1963-10-04 | Farmaceutici Italia | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 6-méthylergoline pi et de 1, 6-diméthylergoline pi |
| BR6915443D0 (pt) * | 1969-07-18 | 1973-03-13 | Farmaceutici Italia | Processo para a preparacao de derivados de ergolina |
| CH573936A5 (cs) * | 1971-08-05 | 1976-03-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| GB1573621A (en) * | 1976-01-02 | 1980-08-28 | Sandoz Ltd | Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| US3922347A (en) * | 1974-12-19 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| WO1982000463A1 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-18 | Ag Sandoz | Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application |
| DE3135305C2 (de) * | 1981-09-03 | 1983-07-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
-
1981
- 1981-12-23 DE DE19813151912 patent/DE3151912A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-12-09 SU SU823519900A patent/SU1313348A3/ru active
- 1982-12-14 AU AU91468/82A patent/AU570621B2/en not_active Ceased
- 1982-12-15 DD DD82246012A patent/DD208619A5/de unknown
- 1982-12-20 YU YU02823/82A patent/YU282382A/xx unknown
- 1982-12-20 RO RO82113566A patent/RO87945A/ro unknown
- 1982-12-20 RO RO109398A patent/RO85270B/ro unknown
- 1982-12-22 ES ES518482A patent/ES518482A0/es active Granted
- 1982-12-22 CA CA000418299A patent/CA1319684C/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-22 HU HU824138A patent/HU191623B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 CS CS829553A patent/CS235098B2/cs unknown
- 1982-12-22 IL IL67545A patent/IL67545A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 IE IE3051/82A patent/IE56541B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 GR GR70153A patent/GR78410B/el unknown
- 1982-12-22 DK DK566982A patent/DK163240C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 JP JP57225123A patent/JPS58150593A/ja active Granted
- 1982-12-23 EP EP82730152A patent/EP0082808B1/en not_active Expired
- 1982-12-23 EP EP85116397A patent/EP0185392A3/en not_active Withdrawn
- 1982-12-23 DE DE8282730152T patent/DE3276433D1/de not_active Expired
- 1982-12-23 AT AT82730152T patent/ATE27458T1/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-26 US US06/878,762 patent/US4826852A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU570621B2 (en) | 1988-03-24 |
| CA1319684C (en) | 1993-06-29 |
| DD208619A5 (de) | 1984-04-04 |
| EP0082808B1 (en) | 1987-05-27 |
| SU1313348A3 (ru) | 1987-05-23 |
| DK163240B (da) | 1992-02-10 |
| ES8400115A1 (es) | 1983-11-01 |
| US4826852A (en) | 1989-05-02 |
| JPS58150593A (ja) | 1983-09-07 |
| DK163240C (da) | 1992-06-29 |
| DE3151912A1 (de) | 1983-06-30 |
| IL67545A0 (en) | 1983-05-15 |
| EP0185392A3 (en) | 1987-05-13 |
| ES518482A0 (es) | 1983-11-01 |
| YU282382A (en) | 1986-12-31 |
| RO87945A (ro) | 1986-09-30 |
| CS955382A2 (en) | 1984-02-13 |
| EP0082808A1 (en) | 1983-06-29 |
| IE56541B1 (en) | 1991-08-28 |
| DK566982A (da) | 1983-06-24 |
| IE823051L (en) | 1983-06-23 |
| HU191623B (en) | 1987-03-30 |
| GR78410B (cs) | 1984-09-27 |
| EP0185392A2 (en) | 1986-06-25 |
| IL67545A (en) | 1986-09-30 |
| RO85270A (ro) | 1984-09-29 |
| AU9146882A (en) | 1983-06-30 |
| RO85270B (ro) | 1984-10-30 |
| DE3276433D1 (en) | 1987-07-02 |
| ATE27458T1 (de) | 1987-06-15 |
| JPH0352463B2 (cs) | 1991-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS235098B2 (en) | Method of orgolinyl compounds production ortosubstituted by nitrogen | |
| DE69230803T2 (de) | 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten | |
| EP0361629A2 (en) | Heterocyclic compounds | |
| PL152951B1 (en) | Method for manufacturing new derivatives of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| IE49991B1 (en) | New(ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives,a process for their manufacture and their use as medicaments | |
| DK153397B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| GB1567484A (en) | Ergoline i derivatives | |
| SK160899A3 (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| CZ279745B6 (cs) | Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CS241071B2 (en) | Method of substituted ergolines production | |
| US3821226A (en) | 6-methyl-8b-ureido-ergolenes | |
| DE4123587A1 (de) | 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
| NZ286340A (en) | Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions | |
| CA1142176B (en) | 2-azaergolines and 2-aza-8 (or 9)-ergolenes | |
| Stuetz et al. | Ergot alkaloids. 87. New ergolines as selective dopaminergic stimulants | |
| DD294259A5 (de) | 8alpha-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| AU7335898A (en) | 9,10-diazatricyclo{4.2.1.12,5}decane and 2,7-diazatricyclo{4.4.0.03,8}decane derivatives having analgesic activity | |
| EP0250357A1 (de) | 1- und/oder 2-substituierte Ergolinderivate | |
| DD295848A5 (de) | 13-brom und 13,14-dibrom-ergoline, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
| US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| PL144329B1 (en) | Method of obtaining 2,3,4,5-tetrahydro-1h-/1,4/diazepin /1,7-a/indoles | |
| FR2694292A1 (fr) | Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament. |