HU191623B

HU191623B - Process for production of ergoline-derivatives substituated by nitrogene-content in position 8 and medical preparatives containing thereof

Info

Publication number: HU191623B
Application number: HU824138A
Authority: HU
Inventors: Gregor Haffer; Gerhard Sauer; Helmut Wactel; Herbert Scheider; Ulrich Eder; Hans-Peter Lorenz
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-22
Publication date: 1987-03-30
Also published as: IL67545A; CA1319684C; RO85270A; DK566982A; EP0185392A2; RO87945A; EP0185392A3; RO85270B; CS955382A2; AU570621B2; IE823051L; US4826852A; ES8400115A1; DE3151912A1; EP0082808A1; DD208619A5; CS235098B2; EP0082808B1; ATE27458T1; IL67545A0

Description

A találmány új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolinszármazékok és fiziológiai szempontból megfelelő savaddiciós sói és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

Az új vegyületek (I) általános képletében R¹ hidrogénatomot jelent, a 8-helyzetben levő helyettesítő u- vagy β-konfigurációban lehet és amennyiben 9/^ryl 0 kettős kötést képvisel, úgy

R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom és

R⁴ jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3—6 szénatomot, alkilrészében 1-3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport vagy amennyiben (ÍO egyszeres kötést képvisel, úgy R¹ hidrogénatomot jelent és a 8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy β-konfigurációban állhat,

R² és R³ jelentése a fentiekben megadott és R⁴ jelentése 4—6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3—6 szénatomot, alkilrészében 1—3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, vagy 3—6 szénatomos alkenilcsoport, vagy amennyiben

S

R¹ egy-C-NR^sR⁶ általános képletű csoportot jelent és a 8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy β-konfigurációban állhat, ~ _(Í0 egyszeres kötést vagy kettős Kötést képvisel,

R², R³ és R⁴ jelentése a fentiekben megadott, míg

R⁵ hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenilcsoport,

R⁶ 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenilcsoport, vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy

R⁵ és R⁶ a nitrogénatommal együtt adott esetben hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoporttal helyettesített öttagú gyűrűt vagy hattagú gyűrűt alkot, amely utóbbi adott esetben további heteroatomként egy 0, egy S vagy egy N atomot tartalmazhat, és a második nitrogénatom rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített.

A legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat a megfelelő alifás szénhidrogénekből lehet levezetni, ilyenek például a metilcsoport, az etilcsoport, az n-propilcsoport, az izopropilcsoport, az n-butilcsoport, az izobutilcsoport, a terc-butil-csoport, az n-pentilcsoport és a hexilcsoport.

A 3—6 szénatomos, alkenilcsoportok például: 2-proponilcsoport, 3-metil-2-propenil-csoport.

A cikloalkilrészben 3—6 szénatomot és az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport meghatározás alatt alkilcsoporttal helyettesített cikloalifás csoportokat értünk, így például ciklopropil-metilcsoportot, ciklopentil-metil-csoportot vagy ciklohexiletil-csoportot.

A legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportok fizioló2 giai szempontból elviselhető savakból származnak, ilyen savak például az ecetsav, a propionsav, a vajsav.

Abban az esetben, amikor az R⁵ és az R⁶ helyettesítők a nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, ez elsősorban pirrolidinilcsoport vagy piperidinilcsoport.

Amikor egy metiléncsoport helyén -0-, -S- vagy -Nvan, úgy például piperazinilcsoportról, morfoilinilcsoportról vagy tiomorfolincsoportról van szó.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető savaddiciós sók, amely savak közül az alábbiakat nevezzük meg: szervetlen savak, így hidrogén-klorid, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromossav vagy foszforossav, illetőleg szerves savak, mint például az alifás monokarbonsavak vagy dikarbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsavak, a hidroxialkánkarbonsavak vagy az alkán-dikarbonsavak, továbbá az aromás savak és az alifás vagy aromás szulfonsavak. Ezen savak fiziológiai szempontból ártalmatlan sói közül példának okáért a következőket említjük meg: szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, hidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kapronátok, heptanoátok, propiolátok, malonátok, szukcinátok, szuborátok, szebakátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-1,4-diciátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klór-benzolszulfonátok, xilolszulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, cifrátok, laktátok, β-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok vagy naftalin-2-szulfonátok.

Az ismert ergolinszármazékokhoz, mint például a lisurid-hidrogénmaleáthoz képest a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben nagyobb mértékű és időben hosszabban tartó hatásukkal és kisebb akut toxicitásukkal tűnnek ki. A szóbanforgó vegyületek főképpen a centrális dopaminreceptorokat befolyásolják és ezekre agonisztikusan és/vagy antagonisztikusan hatnak. A vegyületek közvetlen dopaminerg hatása miatt ezek igen értékes anyagok a központi idegrendszer dopaminhiányának, pontosabban az ilyen hiány által okozott betegségek és állapotok kezelésére, mint amilyen például a Parkinson-kór, a demencia bizonyos formái vagy a hiperprolaktinémia. Bizonyos dopamin-receptor-szubpopulációk preferenciális ingerlése következtében a központi idegrendszer dopaminerg pályáit szelektíven lehet befolyásolni és ezzel a nem kívánt mellékhatások kockázatát csökkenteni lehet.

A találmány szerinti vegyületek antidopaminerg hatását viszont skizofrén-típusú pszichózisok kezelésénél lehet használni. E területen a szóbanforgó vegyületek értékes neuroleptikumok, amikoris a vegyülethez tartozó dopaminerg-részhatás azt eredményezi, hogy a klasszikus dopaminerg-receptor-blokkoló neuroleptikumok (butirofenolok, fenotiazinok) nem kívánt mellékhatásait, mint például az extrapiramidális motoros mozgási rendellenességeket vagy a hiperprolaktinémiát csökkenteni lehet, illetve azokat teljesen el lehet kerülni.

Mindezek mellett a találmány szerinti vegyületek a

-2191 623 központi noradrenalin- és szerotonin-receptorokra is hatnak. Ez a hatáskomponens - a dopaminerg hatással együtt — igen értékessé teszi ezen vegyületeket az öregkori emocionális és elégtelen pszichomotoros állapotok kezelése során.

Azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben R¹ jelentése hidrogénatom, a 615 929 sz. svájci szabadalmi leírásból ismertek (vagyis az ergolinil-8-aminok) és centrális és/vagy perifériás dopaminerg hatással rendelkeznek és ezért a központi idegrendszer dopaminhiány által okozott állapotainak kezelésére, illetve a vérnyomás csökkentésére alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületek hatásosságát kistestű rágcsálókon intraperitoneális beadás után, a szérum prolaktinkoncentrációjának radioimmunoassay módszerrel végzett meghatározásával mértük és emellett a kísérleti állatok viselkedését is értékeltük. Andén és szerzőtársai egérnél és patkánynál a sztereotip mozgásfolyamatok fellépését, mint például a rágást, a rágcsálást és a nyaldosást, a monoaminraktárak rezerpinnel végzett kiürítése (5 mg/kg ip., 24 órával a vizsgálat előtt) után, a rezerpin által okozott immobilitás megszüntetésével együtt, a dopaminreceptorokra gyakorolt ingerlő hatás közvetlen megnyilvánulásának tekintették. (Andén N.-E., Ströbom, U. és Svensson, T.H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal of reserpine-induced suppression of motor activity, Psychopharmacologia 29: 289, 1973).

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazása céljából ezen vegyületeket valamilyen gyógyszerkészítménnyé formulázzuk. A hatóanyag mellett ezek a készítmények még egy vagy több szerves vagy szervetlen, enterális vagy parenterális alkalmazási módhoz megfelelő inért gyógyszerészeti hordozóanyagot, így például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd gyógyszerformák, mint például tabletták, drazsék, szuppozitóriumok és kapszulák, de folyékony gyógyszerformák, mint például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában is lehetnek. A készítmények a fentieken túlmenően adott esetben még segédanyagokat is tartalmaznak; ilyenek például a konzerválószerek, a stabilizálószerek, a nedvesítőszerek és az emulgeálószerek, továbbá az ozmqzisnyomás megváltoztatására szolgáló sók, valamint a pufferek.

A találmány a már említett (I) általános képletü vegyületek és savakkal képzett fiziológiai szempontból elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárásokra is vonatkozik, ezek lényeges jellemzői az 1. igénypontban, részletezésük pedig az alábbiakban következik:

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek közül azokat, melyekben R¹ hidrogénatomot képvisel, az a) eljárás értelmében valamely (II) általános képletü kiindulási vegyületből állítjuk elő, valamilyen halogénezőszerrel végzett reakcióval. A halogénezőszernek képesnek kell lennie bróm vagy klór leadására. így például használhatjuk magát a brómot, de alkalmazhatunk 1—3 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben pirrolidon-hidroperbromidot, piridinium-hidroperbromidot vagy N-bróm-szukcinimidet, illetőleg N-klór-szukcinimidet, N-klór-szacharint, N,2,6-triklór-4-nitro-acetanilidet vagy kén-diklorid-dioxidot (szulfurilklorid) is. Ezt a halogénező reakciót valamilyen erre alkalmas oldószerben, mint például dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban vagy acetonitrilben és adott esetben egy Lewis-sav, mint például bór-trifluorid-éterát jelenlétében, a szakemberek előtt ismert módon valósítjuk meg, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket szükséges esetben kromatografálással tisztítjuk.

Az R¹ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására a b) eljárást is lehet alkalmazni. Ennek során egy 8-karbonsav-észtert aminná alakítunk át, ezt a szakemberek előtt jól ismert Curtius-lebontással valósítjuk meg. Az észtert 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hidrazinnal reagáltatjuk va’amilyen alkalmas oldószerben, mint például metiléndikloridban vagy kloroformban, és így a megfelelő karbonsav-hidrazidot kapjuk meg. Ezt valamilyen diazotálószerrel, mint például salétromsavval vizes közegben, vagy pedig nitrozil-szulfáttal, nitrozil-kloriddal vagy izoamil-nitrittel vízmentes körülmények között reagáltatjuk és így a karbonsav azidját állítjuk elő. A reakcióelegyhez az utóbbi esetben oldásközvetítőként benzolt vagy tetrahidrofuránt adhatunk.

Az azid azután nitrogén lehasadása közben aminná rendeződik át, miközben a reakció izocianátszármazék és karbaminsavszármazék közbenső termékeken keresztül megy végbe.

Ezt az utolsó reakciólépést az oldatnak 50-80 °Cra történő melegítésével valósítjuk meg és az átalakulás befejeződését vékonyréteg-kromatográfíával ellenőrizzük.

A c) eljárás szerint a 6-helyzetbe egy R⁴ alkilcsoportot viszünk be; ennél a műveletnél a 8-helyzetű aminocsoportot védeni kell, amit előnyösen amidcsoporttá történő átalakítással valósítunk meg. A (IV) általános képletü 8-amidokat valamilyen poláros oldószerben, így például nitro-metánban, metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban és valamilyen vízmentes bázisos vegyület, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid hozzátétele után reagáltatjuk az R⁴-X általános képletü alkilezőszerrel, mint alkilhalogeniddel vagy dialkil-szulfáttal 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. A reakcióelegyet az átalakulás befejeződése után szárazra pároljuk és a kapott maradékot tisztítjuk.

Kívánt esetben a d) eljárás szerint előállíthatunk olyan (I) általános képletü vegyületeket is, melyekben

S

R¹ valamilyen -C-NR^S-R⁶ általános képletü csoport, ahol R⁵ és R⁶ jelentése az előbbiekben már megadott. Úgy járunk el, hogy kiindulási anyagként valamely R¹helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet használunk és ezt egy inért oldószerben szobahőmérsékleten, vagy 50—70 °C-ra történő melegítés közben 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal reagáltatjuk. Így a csatolt rajz (A) általános képletének megfelelő' reakcióképes intermedierekhez jutunk, az említett képletben R², R³ és R⁴ jelentése az előbbiekben már megadott, mig R⁹ izotiocianátcsoport (a csatolt rajzon (1) képlet) vagy imidazol-1-il-tiokarbonil-amino-csoport (a csatolt rajzon (2) képlet).

Az (A) általános képletü intermediert nem izoláljuk, hanem szobahőmérsékleten hozzáadjuk a H NR⁶ általános képletü primer amint, vagy az HNR^SR⁶ általános képletü szekunder amint — álról R⁵ és R⁶ jelentése a fentiekben megadott. Ezután a reakcióelegyet a reakció teljessé tétele céljából 50-70 °C-ra melegítjük. A 3

-3191 623 reakció általában 1-3 óra alatt végbemegy, emellett a hosszabb reakcióidő a szekunder aminokkal végzett reakcióhoz szükséges. Az e) eljárás szerint az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet valamilyen inért oldószerben egy (V) általános képletű izotiocianáttal, ahol R⁶ jelentése a fentiekben megadott, reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy 50—70 °C-ra történő melegítés közben.

Az eljárás megvalósításánál inért oldószerként például a szénhidrogének, mint például a hexán és a toluol, a halogéneszett szénhidrogének, mint például a metilén-diklorid, az éterek, mint például a diizopropil-éter, az észterek, mint például az etil-acetát, és hasonlók alkalmasak.

A kapott (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R¹ egy -É-NR⁵ R⁶ általános képletű csoportot és R² hidrogénatomot jelent, az 1-helyzetben adott esetben acilezni lehet. Az acilezést ismert módszerekkel végezzük (V.O. Ilii, Synthesis 1979, 387). Az I. általános képletű vegyületet, melyben R² hidrogénatomot ι

és R valamilyen -C-NR⁵R általános képletű csoportot jelent, feloldjuk például metilén-dikloridban és az oldhathoz kálium-hidroxidot és tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, továbbá egy reakcióképes savszármazékot, mint például acetil-kloridot vagy propionil-kloridot stb. adunk.

Az így kapott vegyületeket szabad bázis formájában vagy savaddiciós sóik formájában — melyeket kívánt esetben valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető savval, például borkősavval, maleinsawal vagy benzoesawal végzett reakció útján lehet előállítani — átkristályosítással és/vagy kromatografálással tisztítjuk.

Sóképzés céljából a fentiek szerint kapott I általános képletű vegyületeket kevés metanolban vagy metilén-dikloridban oldjuk és szobahőmérsékleten hozzáadjuk a kívánt szerves sav tömény metanolos oldatát.

A találmány szerinti eljárás megvalósításához szükséges kiindulási vegyűletek részben ismertek, részben szakemberek számára ismert eljárásokkal előállíthatok.

Célszerűen olyan vegyületekból indulunk ki, melyeket a természetben előforduló lizergsavszármazékokból lehet előállítani.

így példának okáért a 9,10-didehidro-ergolin-8a-acetamidot az alábbiakban leírt eljárással állíthatjuk elő:

A) 2,0 g (8,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint feloldunk 40 ml pridinben, majd keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 3,5 ml triklór-acetil-kloridot és az elegyet a hozzáadagolás befejezése után szobahőmérsékleten még 30 percig tovább keverjük. Ezután az elegyhez jeget adunk, majd azt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz keveijük és ezt követően metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után kvantitatív kitermeléssel kapjuk a 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-triklór-acetamidot.

Az így kapott nyers terméket 150 ml vízmentes dioxánban oldjuk, majd szobahőmérsékleten, 2 órán át, 2,4 g vízmentes kálium-karbonáttal és 9 g bróm-ciánnal keveijük. Ezután a bróm-cián feleslegét és vele együtt az oldószer egy részét ledesztilláljuk, majd az anyagot metilén-dikloriddal felvesszük és a kálium-karbonát kiszűrése után vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal és metanollal kromatografáljuk. A kitermelés gyakorlatilag kvantitatív, de az anyag olajos és nem teljesen tiszta.

A kapott 6-ciano-9,10-didehidro-ergolin-8a-triklór-acetamidot 500 ml jégecetben és 17 ml vízben oldjuk, majd 2 g cink-acetátot adunk hozzá és az elegyet 3 órán keresztül 100 °C-ra melegítjük. 10 g cinkpor hozzátétele után 3 óra múlva további 7 g cinkport adurik az elegyhez és az egészet összesen 7 órán át 100 °C hőmérsékleten keveijük. Celiten keresztül végzett szűrés után az ecetsavat ledesztilláljuk, majd az anyagot metilén-diklorid és jég keverékébe felveszszük és híg ammónium-.hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, míg a vizes fázist ismételten etilacetáttal extraháljuk, végül valamennyi kivonatot egyesítjük. Szilikagélen végzett kromatografálással, melyet metilén-diklorid és metanol elegyével végzünk, 0,87 g 9,10-didehidro-ergolinil-8a-acetamidot kapunk.

[ajo = ± 0 ⁰ (c=0,5 1 n ecetsavas oldatban).

B)950 mg (3,2 mmól) 6-ciano-9,10-didehidro-ergolin-karbonsav-metilésztert 100 ml kloroformban és 18 ml vízmentes hidiazinban oldunk és az elegyet 1 órán át jégfürdében, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-klorid-oldat és metilén-diklorid között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 739 mg nyers terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk metilén-diklorid, etil-acetát és metanol elegyével, és így tiszta 6-ciano-9,10-didehidroergolin-karbonsav-hidrazidot kapunk. Ebből a hidrazidból 950 mg-ot (3,2 mmól) feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, majd keversé közben egymás után 11 ml telített toluolos hidrogén-klorid-oldatot (kb. 0,7 n), 3,5 ml 1 n tetrahidrofurános litium-nitrit-oldatot és 22 ml fentiekben már említett hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet jeges hűtés közben még 20 percig keveijük, majd 140 ml dioxánnal hígítjuk és ezt követően egy előzetesen 80 °C-ra felmelegített olajfürdőben 30 percig melegítjük. Jeges fürdővel történő lehűtés után az elegyhez 20 ml 0,2 n sósavat adunk, majd 20 percig állni hagyjuk, majd utána szárazra pároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk, kloroform és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a vizes fázist kloroformmal, a szerves fázist több ízben vízzel mossuk, majd a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,0 g nyers 8-amíno-6-ciano-9,10-didehidro-ergolint 15 ml piridinben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml acetil-kloridot. Egy óra múlva az anyaghoz jeget adunk, az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk.

A nyers 6-ciano-9,10-didehidro-ergolinil-8-acetamidot 100 ml jégecetben oldjuk, majd 1,5 ml vízzel és 0,5 g cink-acetáttal 5 órán át 100 °C-ra melegítjük. Ezután 3 g cinkport adunk hozzá és az anyagot további 3 órán át 100 °C hőmérsékleten keveijük. Az elegyet Celiten keresztül szűrjük, majd vízzel mossuk és a szűrletet vákuumban pároljuk. A maradékhoz metilén-4191 623 dikloridot és jeget adunk, majd lúg ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Extrahálás után a nyers terméket alacsony nyomású oszlopon metilén-dikloriddal és metanollal kromatografáljuk. Ily módon 520 mg 9,10-didehidro-ergolinil-8-acetamidot ka- 5 púnk.

C) 7,65 g (28,5 mmól) 9,10-didehidro-ergolin-8-karbonsav-metilészter és 1,22 g tetrabutil-ammónium-liidrogén-szulfát 900 ml metilén-dikloriddal készült oldatába beadagolunk előbb 30 g porított kálium-hid- 10 roxidot, majd cseppenként 25 ml klórhangyasav-triklóretilésztert adunk hozzá. Az elegyet 15 perc múlva jégfürdővel lehűtjük és óvatosan körülbelül 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd az egész elegyet 1 órán keresztül kever- 15 jük. Kloroformmal végzett extrakció után a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen, klorofonu és metanol elegyével kromatografáljuk. Ily módon 13,85 g (az elméleti kitermelés 20 79%-a) 9,10-didehidro-l ,6-bisz-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-8-ergolin-karbonsav-metilésztert kapunk olajos konzisztenciájú izomerelegy alakjában.

A fenti észterből 490 mg-ot (0,8 mmól) 35 ml kloroformban 12 ml hidrazinnal 25 órán át szobahőmér- 25 sékleten. keverünk. Ezután az anyagot kloroform és telített nátrium-klorid-oldat között megosztjuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 287 mg nyers tenuéket kapunk és ezt szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 30 193 mg (az elméleti kitermelés 55%-a) 9,10-didehidro-6-(2,2,2,-triklór-etoxi-karbonil)-8-ergolin-karbonsav-hidrazidot kapunk olajos konzisztenciájú izomerelegy formájában.

Az előbbiek szerint előállított hidrazidból 3,2 milli- 35 mólnyi mennyiséget feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, az oldatot jégfürdővel lehűtjük és keverés közben egymás után 11 ml telített toluolos hidrogén-klorid-oldatot (körülbelül 0,7 n), 3,5 ml tetrahidrofurán In litium-nitrit-oldatot és 22 ml fentiekben 40 már említett hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.

Az elegyet jeges hűtés közben még 20 percig keverjük, majd 140 ml dioxánnal hígítjuk és ezt követően egy előzetesen 80 °C-ra felmelegített olajfürdőben 30 percig melegítjük. Jeges fürdővel történő lehűtés 45 után az elegyhez 20 ml 0,2 n sósavat adunk, majd 20 percig állni hagyjuk, majd utána szárazra pároljuk.

A maradékot kevés metanolban oldjuk, kloroform és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a vizes fázist kloroformmal, a szerves fázist több 50 ízben vízzel mossuk, majd a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az igy kapott 8-amino-9,10-didehidro-6-(2,2,2-triklóretoxi-karbonil)-ergolint az A) módszernél leírt mó- 55 dón, vagyis acetil-kloriddal piridinben acetilezzük. A kapott 1,1 g 9,10-didehidro-6-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-ergolln-acetamidot 130 ml jégecetben feloldjuk és 70°C-ra történő melegítés közben részletekben összesen 8,5 g cinkport adunk hozzá. 60

Két óra múlva a feleslegben levő cinket kiszűrjük, majd klorofonnmal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. Kromatografálás után 519 mg 9,10-didehidro-ergolin-8-acetamidot kapunk.

A 9,10-didehidro-ergolin-származékoknak a megfe- 65 lelő 9,10-helyzetben telített száramzékokká történő áralakítására előnyösen az alkálifémekkel végzett redukciót alkalmazzuk, amit például a 6-metil-ergolin-8a-aminnak a megfelelő 9,10-didehidro-vegyületből kiinduló előállításával az alábbiakban mutatunk be:

ml vízmentes ammóniát (melyet nátriumról desztilláltunk) -70 °C-ra lehűtünk és ezen a hőfokon tartjuk. 598 mg (2,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amin és 0,35 ml anilin hozzáadása után az így kapott szuszpenzióba 45 perc alatt részletekben lítiumot adagolunk. A kék szín a reakció vége felé megmarad (a felhasznált litium mennyisége 86,5 mg). Az elegyet még , percig keverjük és a kék szint ezután ammónium-klo- i rid hozzáadásával megszüntetjük, ezt követően az ammóniát elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük, ezt először 50 ml, majd másodszor 20 ml 15%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A mosófolyadékot a reakcióhoz használt lombik kiöblítésére használjuk. Ezután egy utólagos extrahálást végzünk 25 ml etilacetáttal. Az egyesített etil-acetátos fázisokat szárítjuk és 30 °C-on vákuumban szárazra pároljuk.

A kitermelés 506,8 mg 6-metil-ergolin-8a-amin (az elméleti kitermelés 84%-a). Olvadáspont > 265 °C (metanol - metilén-diklorid elegyből).

[u]d = —59,4+. (c = 0,5, metanol - metilén-diklorid 1:1 arányú elegyben)

A fentiekben leírt alkálifémes redukciót a 8-aminocsoport előzetes acetilezése után is meg lehet valósítani, miként azt az alábbi példa mutatja, ahol 6-metil-8-acetamido-ergolinból a redukciót követően 8-acetamidoergolint állítunk elő.

125 ml piridinben oldott 5,98 g (25 mmól) 9,10-dide-. hidro-6-metil-ergolin-8a-aminhoz 2 ml acetil-kloridot adunk jeges hűtés közben. 2 órai szobahőmérsékleten !

végzett keverés után jeget adunk a reakcióelegyhez és ' metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kitermelés közel kvantitatív.

[a]o = +381 ⁰ (c = 0,5 piridin).

A nyers 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-acetamidot 130 ml frissen desztillált vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 250 ml desztillált vízmentes ammóniában levő 3,6 ml desztillált anilin- j hez oly módon, hogy kis litiumdarabkák hozzáadásával mindig gyenge kék elszíneződés keletkezzen. Körülbelül egy óra alatt 580 mg lítiumot adagolunk hozzá, majd a | reakcióelegyet még 5 percig keverjük és ammónium- |

-klorid hozzáadásával elszíntelenítjük. Ezután az ammó- f níát elpárologtatjuk és a kapott maradékot metilén-di- ' klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között ;

megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Me- ;

tanolból végzett átkristályosítás után 6,69 g 6-metil-ergo- I lín-8a-acetamidot kapunk, ami az elméleti kitermelés <

94%-ának felel meg.

[c ]d = + 14 ° (c = 0,5 piridin).

Az előbbiekben előállított anyagból 6,0 g-ot (21 mmól) feloldunk 350 ml vízmentes dioxánban, az oldathoz 5,6 g vízmentes kálium-karbonátot és 22 g brómciánt adagolunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a bróm-cián feleslegét az oldószer egy részével együtt vákuumban ledesztilláljuk, a káliumkarbonátot kiszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metilén-dikloridban és etil-acetátban oldjuk, ezt az oldatot vízzel kirázzuk, majd szárítjuk és bepárcljuk. Ily módon kvantitatív kitermeléssel 6-ciano-er5

-5191 623 golin-8a-acetamidot kapunk, amely kellően tiszta a további feldolgozáshoz.

[a]o - + 100 ° (c=0,5 kloroform).

A 6-ciano-ergolin-8a-acetamidot 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és ezt az oldatot belecsepegtetjük 200 ml frissen desztillált vízmentes ammóniába. Ezután kis darabokban 3,9 g káliumot adunk hozzá, amíg a kék szín tartósan megmarad. 2 percig tartó keverés után a reakcióelegyhez 30 ml metanolt csepegtetünk hozzá, majd az ammóniát elpároljuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az oldatot telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároijuk. Ily módon az elméletire számított 89%-os kitermeléssel ergolin-8a-acetamidot kapunk.

[a]o = + 56 ⁰ (c = 0,5 piridin).

Az előbbiekben ismertetett előállítási előírásokban szereplő átalakítások — egymással megfelelően kombinálva — a találmány szerinti eljáráshoz szükséges valamennyi kiindulási anyag előállítását lehetővé teszik. A helyettesítőktől és a reakciókörülményektől függően, a 8-helyzet tekintetében izomer vegyületeket esetenként vagy izomerelegyek formájában kapjuk meg, vagy az egyik izomer csak mint szennyeződés lép fel és fizikaikémiai tisztítási műveletekkel ezeket el lehet választani.

A következő példák célja a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázása.

1. példa

421 mg (1,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-acetamid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 750 mg porított kálium-hidroxidot, 60 mg tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfátot és 1,5 ml metil-jodidot, majd az elegyet 2 órán keresztül keveijük. Ezután a reakcióelegyből kiszűrjük a csapadékot, ezt metilén-dikloriddal utánamossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metilén-diklorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, metilén-diklorid és metanol elegyével kromatografáljuk. így 73%-os kitermeléssel 9,10-didehidro-l,6-dimetilergolin-8a-acetamidot kapunk. Ezt a vegyületet 8 ml vízmentes hidrazinban oldjuk és 250 mg hidrazin-dihidrokloriddal együtt 24 órán keresztül nitrogén-atmoszférában 80 °C-ra melegítjük. Az elegyet ezután metilén-dikloriddal és vízzel felvesszük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. így nyers 9,10-didehidro-l,6dimetil-ergolin-8a-amint kapunk, melyet gradiens-kromatográfiával tisztítunk. A kitermelés: 260 mg (az elméletinek 65%-a).

[α]ο = + 225 ⁰ (c = 0,5 piridinben).

Analóg módon állítjuk elő 6-metil-ergolin-8a-acetamidból az 1,6-dimetil-ergolin-8a-amint; a kitermelés 83%-os.

[α]ο= -44 ⁰ (c - 0,5 piridinben).

2. példa

718 mg (3 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint feloldunk 75 ml, litium-alumínium-hidridből frissen desztillált dioxánban. Ezután keverés és nitrogénáram bevezetése közben, 5 perc leforgása alatt, szobahőmérsékleten részletekben hozzáadagolunk 1955 mg (6 mmól) pirrolidon-hidroperbromidot, nedvesség teljes kizárása közben. A reakcióelegyhez 30 perc múlva 10 ml acetont, majd további 10 perc 6 múlva 25 ml 32%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet nátrium-klorid hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A vízmentes magnézium-szulfát felett szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagélen, gradiens-módszerrel kromatografáljuk. Az eluálószer: metanol-víz (98:2) metanol-vizes 32%-os ammóniaoldat (98:2). így az át nem alakult kiindulási anyag mellett 787 mg 2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint kapunk, ami az elméleti kitermelés 60%-ának felel meg.

[α]ο⁼ + 175 ⁰ (c = 0,5 piridinben).

Analóg módon, 483 mg 6-metil-ergolin-Sa-aminból kiindulva 506 mg 2-bróm-6-metil-ergolin-8a-amint állítunk elő, ez az elméleti kitermelés 79%-ának felel meg. Olvadáspont: > 275 °C (bomlás közben).

[<x]d = —80,8 ⁰ (c = 0,5 metanolban).

3. példa ml nitrometánban levő 369 mg (1,4 mmól) 9,10didelüdro-ergolinil-8a-acetamidhoz hozzáadunk 600 mg vízmentes kálium-karbonátot, 110 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 1 ml propil-jodidot, majd az elegyet 30 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert — amennyire ez lehetséges — ledesztilláljuk, a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt szárítjuk, bepároljuk és a kapott 9,10-didehidro-6-n-propil-ergolinil-8a-acetamidot 8 ml vízmentes hidrazinban oldjuk, majd 250 mg hidrazin-dihidrokloriddal együtt 24 órán át nitrogénatmoszférban 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután metilén-dikloriddal és vízzel felvesszük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 9,10-didehidro-6-n-propil-ergolin-8a-amint kapunk.

A kitermelés: 250 mg, az elméletinek 67%-a.

[α]π = + 127 ⁰ (c = 0,5 piridinben).

Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

9,10-Didehidro-6-etil-ergolin-8a-amin (az alkilezést etil-jodiddal végezzük).

Kitermelés: 66%, az elméletire vonatkoztatva.

[ű]d = + 136 ⁰ (c = 0,5 metanolban);

6-Ciklopropil-metil-9,10-didehidro-ergolin-8a-amin (az alkilezést ciklopropil-metil-jodiddal végezzük). Kitermelés: 80%, az elméletire vonatkoztatva.

[a]D = + 121 ⁰ (c = 0,5 metanolban).

Ugyanezzel az eljárással ergolin-8a-acetamidot etil-jodiddal, n-propil-jodiddal, allil-bromiddal vagy ciklopropil-metil-jodiddal alkilezünk és minden esetben kromatográfiás tisztítást végzünk. Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:

6-Etil-ergolin-8a-amin.

Kitermelés: 86%, az elméletire vonatkoztatva, = -59 ⁰ (c = 0,5 metanolban);

6-n-Propil-ergolin-8a-amin.

Kitermelés: 74%, az elméletire vonatkoztatva, [a][) - -41 P (c = 0,5 piridinben);

6-Allil-ergolin-8a-amin.

Kitermelés: 74%, az elméletire vonatkoztatva, [a]D —74,5 ⁰ (c = 0,5 metanolban); 6-Ciklopropil-metil-ergolin-8a-amin.

Kitermelés: 85%, az elméletire vonatkoztatva, [a]f) = 49 ⁰ (c = 0,5 metanolban).

4. példa

A 8-helyzet tekintetében izomerelegy formájában levő 0 mmól 6-etil-lizergsav-(izolizergsav)-hidrazidot fel-6191 623 oldunk 50 ml 0,2 n sósavban, majd hozzáadunk 10 ml 1 n nátrium-nitrit-oldatot és további 60 ml 0,2 n sósavat. Ezeket a műveleteket jeges hűtés közben végezzük és az oldatokat előzetesen lehűtjük. A reakcióelegyet 2 percig keverjük, majd 250 ml hideg toluolt és 80 ml 1 n ammó- 5 nium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és erőteljesen keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még három ízben, alkalmanként 250 ml toluollal kirázzuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezt az oldatot 100°C-ra élőmé- 10 legített olajfürdőben 15 percig keverés közben melegítjük, majd lehűtjük és 200 ml 0,2 n sósavat adunk hozzá.

Az elegyet ezután 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 100 °C-ra előmelegített olajfürdőben 20 percig melegít- 15 jük. A lehűlt oldatot ezután nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így izomerelegy formájában 6-etil-ergolin-8-amint kapunk és ezt kromatográfiás úton kovasavat és futtató- 20 szerként szén-tetraklorid és metanol 9:1 arányú elegyet alkalmazva a megfelelő 8α-, illetve 8j3-aminná szét lehet választani. A kitermelés 21%, az elméletire számítva.

5. példa 25

239,3 mg (1 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint feloldunk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban. Ezután nítrogénatmoszféra alatt hozzácsepegetünk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban oldott 150 mg (2,05 mmól) metil-izotiocianátot, majd a reakcióelegyet 1 30 órán át visszafolyatás közben reagáltatjuk. Ezután a reakcióoldatot lehűtjük, 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és két ízben, alkalmanként 10-10 ml 16%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, ezt követően 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és 35 vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.

A metilén-dikloridos fázis bepárlása révén 272 mg maradékot kapunk, amely 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-metil-tiokarbamidból áll. Ezt 10 ml etanollal felvesszük, hozzáadunk 110 g maleinsavat (1,1 mól- 40 ekvivalens) 5 ml etanolban oldva, majd térfogatának kétharmadára bepároljuk és hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk.

Ily módon 286 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l -metil-tiokarbamid-hidrogén-maleátót kapunk, 45 melynek olvadáspontja: 193°C (bomlás közben).

[a] d - + 3 51,8 (_c = 0,5 piridinben).

6. példa

Az 5. példával analóg módon, 359 mg (1,5 mmól) 50

9.10- didehidro-6-metil-ergolin-8/3-aminból kiindulva

417 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8/3-ergolinil)-l-metiltiokarbamidot állítunk elő, melynek olvadáspontja 221 °C (bomlás közben).

[a]o - + 120,6 ⁰ (c = 0,5, piridinben). 55

Maleinsavval végzett reakció után a vegyületet 88%-os kitermeléssel, hidrogén-maleátja alakjában izoláljuk. Ennek olvadáspontja: 190 °C (bomlás közben).

[a] d = + 91,8 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

7. példa

Az 5. példában leírt módszerrel 359 mg (1,5 mmól)

9.10- didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint 174 mg (2 mmól) etil-izotiocianáttal reagáltatunk és így végső soron 504,5 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-etil- 65 liokarbamid-hidrogén-maleátot kapunk, melynek olvadáspontja: 195 °C (bomlás közben).

[^a]D - ⁺ 328,6 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

8. példa

9,10-Dideludro-6-metil-ergolin-8i3-aininból, a 7. példában leírt módon, 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1-etil-tiokarbamidot állítunk elő az elméletire számított 78%-os kitermeléssel (az alkalmazott aminra vonatkoztatva). A vegyület olvadáspontja: 214 °C (bomlás közben).

[a]o = + 110,4 °C (c = 0,5, piridinben).

Maleinsavval végzett reakcióval előállítjuk a vegyület hidrogén-maleátját, 69%-os kitermeléssel. Olvadáspontja: 193 °C (bomlás közben).

[^Q]D - + ^6,2 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

9. példa

359 mg (1,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint nitrogén bevezetése közben szuszpendálunk

7,5 ml vízmentes metilén-dikloridban. Ehhez szobahőmérsékleten, 3 perc leforgása alatt, hozzácsepegtetjük 294 mg (1,65 mmól) l,l’-tiokarbonil-diimidazolnak

7.5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 50 °C-ra melegítjük és 1 órán keresztül dimetil-amint vezetünk bele. Ezután a reakcióoldatot lehűtjük és 10 ml desztillált vízzel 90 percig erőteljesen keveijük, majd a vizes fázist elválasztjuk, és két ízben, alkalmanként 25—25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk.

Az egyesített fázisokat 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és 30 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon olajos anyag formájában 495 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dimetil-tiokarbamidot kapunk, majd ebből 491 mg hidrogén-maleátot állítunk elő, amely 186 °C-on (bomlás közben) olvad.

[ajo ' + 271,2 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

10. példa

A 9. példában megadott reakciókörülmények között,

1.5 mmól 9,l0-didehidro-6-metil-ergolin-8/3-aminból kiindulva, az elméletire számított 91%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3-(9,10-didehidro-6-metil-8j3-ergolinil)-l,l-dimetil-tiokarbamidot, melynek olvadáspontja 195 °C (bomlás közben), illetve ebből az alkalmazott 8(J-aminra számított 73%-os kitermeléssel a hidrogén-maleátot, amely 166 °C-on (bomlás közben) olvad.

[ajo - + 125,2 ⁰ (c - 0,5, piridinben).

77. példa

359 mg (1,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin8a-amint a 9. példában leírt módszerrel, 1,1 -tíokarbonil-diimidazollal reagáltatunk és így azt a megfelelő 8a-izotiocianáttá alakítjuk át. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,5 ml frissen desztillált dietil-amint, majd az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten és inért gázatmoszféra alatt reagáltatjuk, majd az elegyet a 9. példában megadott módon feldolgozzuk. A bepárlással kapott maradékot metilén-diklorid - víz (99:1) eleggyel szilikagélen keresztül szűrjük. A kitermelés: 414,8 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamid. A vegyület olvadáspontja: 157—158 °C (bomlás közben).

-7191 623 [α]ο - + 377,0 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

A fenti dietil-tiokarbamidból maleinsawal végzett reakcióval sót képezünk és így kapjuk a vegyület hidrogén-maleátját (468 mg), melynek olvadáspontja: 183 °C (bomlás közben).

[°lD * ⁺ 283,8 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

12. példa

A 11. példával analóg módon, 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8j3-amint l,l’-tiokarbonil-diimidazollal és dietil-aminnal reagáltatunk. Ily módon 3-(9,10-didehidro6-metil-8(3-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 207 °C (bomlás közben). Ebből 74,7%-os kitermeléssel (a 8/3-aminra vonatkoztatva) állítjuk elő a vegyület hidrogén-maleátját, amely 180 °C-on (bomlás közben) olvad.

[a]o = + 140,9 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

13. példa

656 mg (1,5 mmól) 2-bróm-9,10-didehidro-6-metilergolin-8a-amint a 11. példában leírt módon 1,1-tiokarbonil-diimidazoilal és dietil-aminnal reagáltatunk. így 535 mg 3-(2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamidot kapunk.

[ajo - + 46 ⁰ (c - 0,5, metanolban).

Ezt a bázist L-(-f-)-borkősavval végzett sóképzési reakcióval 3-(2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietíl-tiokarbamid-L-hidrogén-tartaráttá alakítjuk át.

Kitermelés: 417 mg (az elméletinek 71%-a), olvadáspont: 205 °C (bomlás közben).

[gl]d = + 340,8 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

14. példa

241 mg (1 mmól) 6-metil-ergolin-8a-amint all. példában leírtakkal analóg módon 3-(6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamiddá alakítunk át.

Kitermelés: 244 mg (az elméletinek 64,8%-a), a vegyület olvadáspontja 217 °C (bomlás közben; etil-acetát — éter elegyből).

[α]θ = + 35,0 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

Amennyiben a dietil-amin helyett piperidint, N-metil-piperazint vagy 4-fluor-anilint használunk, úgy analóg módon végzett eljárással, szabad bázis formájában az alábbiakban következő tiokarbamidokat, illetve ezekből metilén-dikloridban és/vagy metanolban oldott ekvivalens mennyiségű maleinsawal, illetve L-borkősawal a megfelelő hidrogén-maleátokat, illetve L-hidrogén-tartarátokat állítjuk elő:

piperidin-l-tiokarbonsav-(6-metil-8a-ergolinil)-amid; kitermelés: 68%, az elméletire vonatkoztatva, olvadáspontja: 210 °C (bomlás közben), [ű]d = + 4,8 ⁰ (c = 0,5, metanolban);

l-{4-fluor-fenil)-3-(6-metil-8a-ergoIinil)-tiokarbamíd-L-tartarát;

kitermelés: 81%, az elméletire vonatkoztatva, olvadáspontja: 260 °C (bomlás közben), [a]D 17,6 ⁰ (c = 0,5, piridinben);

4-me til- pipe razin-1 -tiokarbonsav-(6-ine t í 1-8 α,-e rgolin il)-amid;

kitermelés: 74%, az elméletire vonatkoztatva, olvadáspontja: 220 °C (bomlás közben), [ajjj ^{1 +} 1,8 ° (c = 0,5, piridinben).

75. példa

All. példával analóg módon, 1 mmól 2-bróm-6-metil-ergolin-8a-aminból kiindulva állítjuk elő a 3-(2-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamidot.

Kitermelés: 352,5 mg (az elméletinek 81%-a), [α]ρ = + 46,2 ⁰ (c = 0,5, metanolban).

A fenti bázis L-hidrogén-tartarátja 180-182°C-on (bomlás közben) olvad.

75. példa mmól 9,10-didehidro-6-mrtil-ergolin-8a-amint a

11. példával analóg módon l,l’-tiokarbonil-diimidazollal és a megfelelő aminnal reagáltatunk.

a) Diallil-aminnal a 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,l-bisz-(2-propen-l-il)-tiokarbamidot állítunk elő.

Kitermelés: az elméletinek 72%-a.

Az L-hidrogén-tartarátot az elméletire számított 93%os kitermeléssel kapjuk, ennek olvadáspontja 154 °C (bomlás közben) [a]o = + 228,2 ⁰ (c = 0,5, metanolban).

b) Pirrolidinnel állítjuk elő a pirrolidin-1-tiokarbonsav-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-amidot. Kitermelés: az elméletinek 78%-a. A vegyület olvadáspontja 138 °C (bomlás közben).

[ajo - + 248,8 ⁰ (c = 0,5, metanolban).

c) Morfolínnal állítjuk elő a morfolin-4-tiokarbonsav(9,10-didehidro-6 -metil-8a-ergolinil)-amido t. Kitermelés 85%, az elméletire vonatkoztatva. Olvadáspont: 120 °C (bomlás közben).

(ajo = + 235 θ (c = 0,5, piridinben).

A fenti vegyület L-hidrogén-tartarátját az elméletire számított 89%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja: 167 °C (bomlás közben).

[a]o = + 235 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

d) (2S)-2-Hidroxi-metil-pirrolidinnel állítjuk elő a (2S)-2-hidroxi-metil-pirroilidin-l-tiokarbonsav-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-amidot.

Kitermelés: 83%, az elméletire vonatkoztatva. Olvadáspont: 130 °C (bomlás közben).

[ajo = + 203,6 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

A fenti vegyület hidrogén-maleátját az elméletire számított 65%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja: 196 °C (bomlás közben), [a]D - + 175,8 ° (c = 0,5, piridinben).

e) Tiomorfolinnal állítjuk elő a 3,4,5,6-tetrahidro-2Hl,4-tiazin-4-tiokarbonsav-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergoli ni])-amidot.

Kitermelés: 83%, az elméletire vonatkoztatva. Olvadáspont: 97—108 °C (bomlás közben).

[a]ü = + 320,4 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

A fenti vegyület hidrogén-maleátját az elméletire számított 69%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja: 148 °C (bomlás közben).

[ajo = + 236,4 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

7. példa

354 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamidot feloldunk 20 ml metilén-dikloridban. Ezt az oldatot hozzáadjuk 0,5 g porított kálium-hidroxidhoz és 40 ml tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáthoz, majd 0,2 ml acetil-kloridot adunk hozzá. Egy órán át tartó, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyhez telített nátrim-hidrogén-karbonát-oldatot és további metilén-dikloridot adunk, majd a szerves fázist

-8191 623 elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálással szétválasztjuk. Így 3-( l-acetil-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietíl-tiokarbamidot kapunk.

Kitermelés: 123 mg (31%, az elméletire számítva).

[ajjq = 342 ⁰ (c = 0,5 piridinben).

18. példa mmól 9,10-didehidro-l,6-dimetil-ergolin-8a-amint a

11. példában leírt módon 1,1-tiokarbonil-diimidazollal és dietil-aminnal reagáltatunk, és ily módon 3-(9,10-didehidro-1,6-dimetil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamidot álb'tunk elő. Kromatografálás után 67%-os kitermeléssel kapjuk a 3-(9,10-didehidro-l,6-dimetil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamidot. Az ekvivalens mennyiségű L-borkősavat metilén-diklorid és metanol elegyében oldjuk és ezzel állítjuk elő a3-(9,10-didehidro-l,6-dimetil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tíokarbamid-L-tartarátot.

Kitermelés: 226 mg (51%-os, az elméletire számítva), [ajpj = 296 ° (c = 0,5, piridinben).

19. példa

A megfelelő, telített vagy telítetlen aminovegyületekét l,l’-tiokarbonil-diimidazollal reagáltatjuk, majd valamilyen primer vagy szekunder amint, mint például dietil-amint adunk a reakcióelegyhez és így a 11. példában leírtakhoz hasonló módon a megfelelő tiokarbamidokat állítjuk elő:

a) 3-(9,10-Didehidro-6-etil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-tiokarmamid-L-hidrogén-tartarát.

Kitermelés: 45%, az elméletire számítva.

[a]o - + 209 ° (c = 0,5 piridinben).

b) 3-(9,10-Didehidro-6-n-propil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-tiokarbamid.

Kitermelés: 73%, az elméletire számítva.

Az L-tartarátot az elméletire számított 80%-os kitermeléssel kapjuk.

[a]D = 231 ° (c - 0,5, piridinben).

c) 3-(Ciklopropil-metil-9,10-didehidro-8a-ergolinil)-l,1-dietil-tiokarbamid.

Kitermelés: 38%, az elméletire számítva.

Az L-tartarátot az elméletire számított 65%-os kitermeléssel kapjuk.

[ajo = + 266 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

d) 1,1 -Dietil-3-(6-etil-8a-ergolinil)-tiokarbamid.

Kitermelés: 57%, az elméletire számítva.

[o.]d = + 40 ⁰ (c = 0,5 kloroformban).

e) 1 ,l-Dietil-3-(6-n-propil-8a-ergolinil)-tiokarbamid.

Kitermelés: 74%, az elméletire számítva.

[et] D = 42 ⁰ (c = 0,5 kloroformban).

f) 3-(6-Allil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-tiokarbamid.

Kitermelés: 98%, az elméletire számítva.

Az L-tartarátot az elméletire számított 70%-os kitermeléssel kapjuk.

[a]D - 38 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

g) 3-(Ciklopropil-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamid.

Kitermelés: 68%, az elméletire számítva.

Az L-tartarátot az elméletire számított 88%-os kitermeléssel kapjuk.

[a]f) = 42 ⁰ (c = 0,5, piridinben).

A szabad bázisokat az ekvivalens mennyiségű L-borkősav metilén-dikloridos és metanolos oldatával reagáltatjuk és így azokat a megfelelő tartarátokká alakíthatjuk át.

20. példa

300 mg 1,6-dimetil-ergolin-8a-aminból, all. példábar leírtakkal analóg módon, l,l’-tiokarbonil-diimidazoüal és dietil-aminnal végzett reakcióval 274 mg 1,1-dietil-3-(l,6-dimetil-8a-ergolinil)-tiokarbamidot állítunk elő. Kitermelés: 63%, az ebnéletire számítva.

[a]]j = + 38 ⁰ (c = 0,5, kloroformban).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a 8-belyzetben nitrogéntartalommal helyettesített (I) általános képletű ergolinszármazékok, fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sói előállítására — ebben a képletben

R¹ hidrogénatomot jelent, a 8-helyzetben levő helyettesítő α vagy 0-koifigurációban lehet és amennyiben kettős kötést képvisel, úgy

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, halogénatom és

R⁴ jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomot, alkilrészében 1-3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport,

3—6 szénatomos alkenilcsoport, vagy ammennyiben %=, —-<10 egyszeres kötést képvisel, úgy R¹ és R³ jelentése a fentiekben megadott és R⁴ jelentése 4-6 szénatomos alkilcsoport, a cikloalkil-részben 3-6 szénatomot, az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, vagy amennyiben

S

R¹ jelentése -Ó-NR⁵ R⁶ általános képletű csoport, és a 8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy β-konfigurációban állhat, egyszeres kötést vagy kettős kötést képvisel,

R², R³ és R⁴ jelentése a fentiekben megadott, míg R⁵ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3 szénatomos alkenilcsoport,

R⁶ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenilcsoport, vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy pedig

R⁵ és R⁶ a nitrogénatommal együtt adott esetben hidroxi-(rövidszénláncú)alkilcsoporttal helyettesített öttagú vagy hattagú gyűrűt alkot, amely utóbbi adott esetben további heteroatomként egy oxigén-, nitrogén- vagy egy kénatomot is tartalmazhat, és a második nitrogénatom rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített — azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatomot, R³ klór- vagy brómatomot jelent, R² és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a 8-belyzetben levő aminocsoport a- vagy (3-konfigurációban állhat, és a kötés, valamint R² és R⁴ a fentiekben megadott jelentésű, halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatomot, R³ hidrogén- vagy halogénatomot jelent és R² és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (Ili) általános képletű vegyületet, ahol a 8-hely9

-9191 623 zetben levő helyettesítő a- vagy β-konfigurációban állhat, a 9/-=-—[0 kötés, további R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti és R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, először hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott savhidrazidot salétromossavval reagáltatjuk és a kapott savazidot melegítjük, az előállított izocianátot ezt követően egy vizes savval melegítjük, vagy

c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatom, R³ hidrogén- vagy halogénatomot jelent és R² és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol a 8-helyzetben levő helyettesítő a vagy (3-helyzetben állhat, a

10 kötés, továbbá R² és R³ jelentése az előbbiekben megadott és

R⁸ 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, poláros oldószerben egy R⁴-X általános képletű alkilezőszerrel — melyben R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése halogénatom, -OSO₃-(1— 2 szénatomos)alkil- vagy -O-SO_?-C₆ H₄-R⁹ általános képletű csoport, ahol R⁹ hidrogénatom vagy metilcsoport, reagáltatunk és a kapott 6-alkil-8-acetamid-származékot hidrazinnal reagáltatjuk és

d) az a), b) vagy c) eljárás szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ hidrogénatomot képvisel, R², R³ és R⁴ és kötés jelentése a tárgyi kör szerinti, először Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazollal és ezt követően egy HNR⁵ R⁶ általános képletű aminnal, ahol R⁵ és R⁶ jelentése az előbbiekben megadott, reagáltatjuk, vagy

e) az a), b) vagy c) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R^! jelentése hidrogénatom, R², R³, R⁴ és jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletű izotiocianáttal — ahol R⁶ jelentése egy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenilcsoport, vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport—reagáltatjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R³ és R⁴ jelentése a fenti, R¹ valamely -C-NR⁵R⁶ általános képletű csoportot képvisel, melyben R⁵ és R⁶ jelentése a fentiekben megadott, és R² jelentése hidrogénatom, kívánt esetben acilezzük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8aamint valamilyen brómozó reagenssel reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-bróm-6-metil-ergolin-8a-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a

6-metil-ergolin-8a-amint valamilyen brómozó reagenssel reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 9,10-didehidro-6-n-propil-ergolin-8a-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9,10-didehidro-ergoliníl-8a-acetamidot n-propil-jodiddal alkilezzük, majd a kapott 9,10-didehidro-6-n-propil-ergolinil-8a-acetamidot hidrazinnal reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-etil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint jmetil-izotiocianáttal reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás 3(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l-etil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint etil-izotiocianáttal reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dimetil-tiokarbamid előállttá sáTa, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergoIin-8a-amint előbb Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazollal, majd dimetil-aminnal reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(9,10-didehid5 ro-6-metil-8a-ergoliniI)-l ,1-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint előbb l,T-tiokarbonil-diimídazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(2-bróm-9,ΙΟΙ o -didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint előbb l,l’-tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk.
10. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(6-metil-8a15 -ergoliníl)-1,1-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-metil-ergolin-8a-amint előbb 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(2-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid előállítására,

20 azzal jellemezve, hogy 2-bróm-6-metil-ergolin-8a-amint el3bb 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3,4,5,6-tetrahidro-2H-1,4-tiazin-4-tiokarbonsav-(9,10-didehidro-625 -metil-8a.-ergolinil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint előbb l,l’-tiokarbonil-diimidazollal, majd tiomorfolinnal reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(9,10-dide30 hidro-6-n-propil-8a-ergolinil)-l,1-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 9,10-didehidro-6-npropil-8a-ergolinil-amint előbb l,l’-tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk.
14. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(6-ciklopro35 pil-metil-9,10-didehidro-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-ciklopropil-metil-9,10-didehidro-ergolin-8a-amint előbb 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk.
15. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(6-n-propil40 -8a-ergolinil)-l, 1-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-n-propil-ergolin-8a-amint előbb 1,1’-tiokarbonil-diimidazollal, majd dietil-aminnal reagáltatunk.
16. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 3-(6-ciklopro45 pil metil-8a-ergolinil)-l, 1 -dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-ciklopropil-metil-8a-ergolinilamint előbb 1,1 -tiokarbonil-diimidazollal, majd dietilaminnal reagáltatunk.
17. Eljárás a centrális dopaminreceptorokat agonisz50 tikusan vagy antagonisztikusan befolyásoló, illetve a noradrenalinreceptorokra és a szerotoninreceptorokra ható, valamint vérnyomáscsökkentő hatású és ennélfogva a központi idegrendszer dopaminhiánya és ezen hiány következményei, mint például Parkinson-kór, demencia

55 és hiperprolaktinémia, illetve skizofrén típusú pszichózisok, továbbá öregkori emocionális és pszichomotoros inszufficienciák, valamint magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított legalább

60 egy (I) általános képletű, a 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolinszármazékot, vagy ilyen vegyület fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóját - ahol a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁶ jelentése, továbbá a kötés jelentése az 1. igénypontban

65 megadott — a gyógyszertechnológiában szokásosan hasz10

-10nált egy vagy több segédanyaggal összekeverve gyógy- szerkészítménnyé alakítunk.