CS229929B2 - Production method of optically active or racemic de derivative of 13 thiaprostacycline - Google Patents

Production method of optically active or racemic de derivative of 13 thiaprostacycline Download PDF

Info

Publication number
CS229929B2
CS229929B2 CS822878A CS287882A CS229929B2 CS 229929 B2 CS229929 B2 CS 229929B2 CS 822878 A CS822878 A CS 822878A CS 287882 A CS287882 A CS 287882A CS 229929 B2 CS229929 B2 CS 229929B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
derivative
thiaprostacycline
carried out
process according
Prior art date
Application number
CS822878A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Dr Szanaty
Original Assignee
Novak Lajos
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novak Lajos filed Critical Novak Lajos
Publication of CS229929B2 publication Critical patent/CS229929B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových opticky aktivních a racemických derivátů 13-thiaprostacyklinu obecného vzorce I ^a-b-cooV
У . , но'' S-CHŠ'%R А Г ω kde
R1 znamená ekvivalent farmaceuticky vhodného kationtu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo fenoxymethylovou skupinu, —A—B— znamená skupinu — CH2—CH2—, jeden ze symbolů X a Y znamená vodík a druhý znamená hydroxyskupinu, nebo X a Y společně znamenají skupinu —O—CH2— —CH2—O—.
Biologicky aktivní nové sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, je možno považovat za stabilizované analogy biologicky vysoce účinné prostacyklinu. Prostacyklin byl poprvé popsán v '' roce 1976 (S. Honcada a spol.: Nátuře, 263, str. 663). Struktura této sloučeniny byla brzy objasněna [R. A. Johason a spol.: Prostaglandines, 12, str. 915 (197(6)]. Prostacyklin je meziproduktem metabolismu kyseliny arachidonové a vyznačuje se již ve velmi malém množství velmi silnými a cennými farmaceutickými účinky. Z těchto účinků se zdá být nejúčinnější inhibiční účinek shlukování krevních destiček a vasodilatační účinek. Vzhledem k těmto účinkům je možno prostacyklinu použít jako léčiva pro zabránění a léčení anomálií krevního 0běhu, v dnešní době se tak často vyskytujících, jako je arterioskleróza a trombóza. V odborné literatuře bylo o klinickém použití prostacyklinu uveřejněno několik pojednání (viz například J. R. Vane a S, Bergsróm: Prostacyklin, Raven Press, New York 1979).
Nejdůležitější · · překážkou '· praktického použití prostacyklinu je jeho obzvláště veliká nestabilnost. Ačkoliv chemicky nejchoulostivějším místem molekuly prostacyklinu je enoletherová struktura (Cs až C9) — v přítomnosti vnějšího nebo vnitřního zdroje protonů se molekula prostacyklinu rychle rozkládá za vzniku xtoxoprostaglandinu F2a о
kde
R1, R2, —A—Β, X a Y mají výše uvedený význam, nechá reagovat s přítomnosti zásady s halogenačním činidlem, vzniklý derivát
5-^^halogen-1.3-tl:i;aprostacyklinu obecného vzorce II — je jeho metabolismus obzvláště rychlý. V organismu se prostacyklin rychle desaktivuje enzymovou soustavou prostaglandinindehydrogenázy za oxidace strukturní jednotky C13 až C20. Prostacyklin je v podobě volné klinické zkoušky se používá v podobě svých solí a esterů.
Jedním ze způsobu stabilizace prostacyklinu je provést strukturní změny v jeho molekule, které snižují účinek enzymové soustavy prostaglandindehydrogenázy.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu obsahují místo dvojné vazby mezi uhlíky v poloze 13,14 atom síry a methylenovou skupinu. Vzhledem k tomu, že místem napadení enzymovou soustavou dehydrogenázy je poloha 15 a 13-14, může následkem změny podle vynálezu být molekula této sloučeniny jen v menší míře substrátem enzymové soustavy prostacyklindehydrogenázy, přičemž cenná farmakologická účinnost prostacyklinu zůstává zachována.
Nové sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu inhibují v plazmě, isolované z mužské krvi a bohaté krevními destičkami, shlukování krevních destiček, vyvolané adenosindifosfátem v množství lX10“6/mol, při koncentraci 50 až 100 mg/ml (ID50) — měřeno Bornovou metodou—, což odpovídá desetině až padesátině účinku prostacyklinu-2. V plazmě izolované z králičí krve a · bohaté krevními destičkami, je možno dosáhnout 50% inhibice shlukování, vyvolaného adenosindifosfátem o koncentraci 1X104 molu/ml, při použití esterů sloučenin obecného vzorce I s koncentrací 1 až 10 jzg/ml a při použití solí s koncentrací 500 až 900 mg/ml.
Účinek sloučenin obecného vzorce I, kterým působí na krevní tlak koček narkotizovaných pentobarbíturalem odpovídá přibližně setině účinku prostacyklinu-2, tj. je o dva řády menší než účinek prostacyklinu-2.
Jak inhibiční účinek proti shlukování, tak i účinek snižující krevní tlak se vyznačují souvislostí · mezi dávkou a účinkem.
Obdobně jako· prostacyklin-2 mají sloučeniny obecného vzorce I kontrakční účinek na průdušnici morčete. Tato · účinnost je přibližně o jeden řád nižší než účinnost prostacyklinu-2.
Způsob podle vynálezu · k výrobě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se derivát 13--hiaprostaglandinu obecného vzorce III
COOR1
'‘S-CUfC-R2· x y ř/P kde
R1, R2, —A—B—, X a Y mají výše uvedený význam a
E znamená atom halogenu, jestliže E znamená atom bromu, pak po oddělení endoisorneru, a jestliže E znamená atom jodu, pak v podobě směsi · isomerů se nechá reagovat s organickou nebo anorganickou zásadou, a popřípadě se ochranná skupina ve významu symbolu X a/nebo Y odstraní hydrolýzou a/ /nebo se popřípadě převede získaný derivát 13--hiaprostacyklmu obecného vzorce I ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli.
Cyklizaci je možno provést pomocí halogenačního činidla, s výhodou jodu. Reakce se provádí v přítomnosti nepříliš silné zásady, s výhodou v přítomnosti uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného. Reakční teplota je s výhodou v rozmezí asi od 0 °C do 30 °C. Jako reakčního prostředí je možno použít organických rozpouštědel, zejména dichlormethanu nebo chloroformu. · Surový produkt, izolovaný extrakcí z reakční směsi, je možno přečistit chromatograficky.
Použitím jodu vzniká exoisomer obecného vzorce Ha
kde
R1, R2, X, Y, —A—Β—, Z a E mají výše uvedený význam, v množství nad 95 %; endoisomer obecného vzorce lib
И \ Л óY v-A-e-cooR4 / / .α wo Z-CHrC-R*
......... X Y (lib) kde
R1, R2, —A—Β—, X, Y, E a Z mají výše uvedený význam, vzniklý v množství přibližně 4 °/o, se nemusí oddělovat.
Při použití bromačních činidel činí množství vzniklého endoisomeru obecného vzorce lib přibližně 10 °/o. V tomto případě se endoisomer oddělí chromatograficky na koloně a k výrobě derivátů prostacyklinu obecného vzorce I se použije exoisomerů.
Část sloučenin obecného vzorce III, použitých jako výchozí látka, je známa z belgického patentu č. 828 925; 13-thi.aprostaglandin-13-oxidy, obsahující na místě symbolu Z skupinu —SO—, které v tomto belgickém patentu nejsou popsány, je možno připravit z příslušných derivátů 13--hiaprostaglandinu, obsahujících na místě symbolu Z atom síry, pomocí mírného oxidačního činidla (například jodistanu sodného) ve vodně-alkohobckém prostředí, s výhodou ve směsi vody s methanolem.
Dehydrohalogenaci derivátů 5-halogen-13-thiaprostacyklmu obecného vzorce II, kde R1, R2, —A—B—, X, Y a Z znamenají výše uvedený význam a E znamená atom halogenu, s výhodou bromu nebo jodu, je možno provést pomocí organické nebo anorganické zásady, s výhodou pomocí 1,5-diazabicyklo[ 4,3,0] non-5-enu v bezvodém aprotickém rozpouštědle, s výhodou v toluenu nebo alkoholu, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakční teplota je v rozmezí 25 až 150 °C, s výhodou 100 až 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, izolované z reakčního prostředí promytím, vysušením a oddestilováním rozpouštědla, není obvykle třeba dále čistit. Kdyby se přesto mělo češtění provést, lze to učinit chromatograficky na koloně, s výjimkou volných kyselin.
Výraz „farmaceuticky přijatelný kation“ se vztahuje na ekvivalent takových jednomocných, dvoumocných nebo třímocných positivních nábojů, které v živoucím organismu nevyvolávají žádné nežádoucí vedlejší účinky v dávkách, odpovídajících sloučeninám podle vynálezu. Farmaceuticky vhodnými kationty mohou být s výhodou kationty alkalických kovů (například sodíku, draslíku, lithia], kationty kovů alkalických zemin (například vápníku, hořčíku], kation hliníku, amonný kation nebo jednomocné nebo vícemocné amoniové ionty, odvoditelné od různých organických aminů (například tris(hydwxymethyl]amoniový ion).
Výrazem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci“ se rozumějí methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová a terc.butylová skupina. „Alkylovýml skupinami se 4 až 7 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci“ mohou být jednotlivé butylové, amylové, hexylové a heptylové.
Výrazem „organická zásada“ se rozumějí lineární, rozvětvené nebo cyklické alkylaminy, obsahující jeden nebo několik atomů dusíku, s výhodou 1,5-diazabicyklo (4,3,0 Jnon-5-en nebo triethylamin. „Anorganické zásady“ je možno odvodit od alkalických kovů nebo od kovů alkalických zemin; jako je příklad možno uvést alkoholáty, hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany atd.
Alkoholy, jichž lze použít při způsobu podle vynálezu, obsahují s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku. Jako aprotických rozpouštědel je možno výhodně použít aromatických uhlovodíků, jako je benzen nebo toluen, nebo halogenovaných uhlovodíků, jako je chloroform, dichlormethan atd.
Jako halogenačních činidel je možno v prvé řadě použít elementárních halogenů, jako je brom nebo jod. K uvedenému účelu je však možno použít i jiných halogenačních činidel, známých z organické chemie, jako jsou například N-bromsukcinimid nebo interhalogeny.
Vynález dále popisuje farmaceutické preparáty, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s vhodnými, inertními, obvyklými farmaceutickými nosiči.
Příprava těchto farmaceutických preparátů se provádí o sobě známými postupy farmaceutického průmyslu.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení, · aniž by jeho rozsah byl jimi omezen.
Příklad 1
Příprava methylesteru 13-thia-13,14-dihydroprostacyklinu-2
Aj Příprava methylesteru 5-jod-13-thia-13Ž4-diiiyyHopr)stacyklinu-l
K roztoku 102 mg (0,314 mmolu) methylesteru 13-thia-13,l 4-dihydroprostaglandinu F2a v 6 ml bezvodého ricУlormethanu se za míchání přidá 118 mg (0,44 mmolůj dvakrát sublimovaného jodu, načež se přidá roztok 130 mg (0,94 mmolu) uhličitanu draselného ve 20 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 až 20 hodin. Pak se přidává thiosíran sodný tak dlouho, až zmizí zbarvení vyvolané jodem. Poté se organická fáze oddělí a vodná vrstva se extrahu229929 je 5 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Zbývající olejovité kapalina se vysuší chromatograficky na koloně (silikagel G, eluční činidlo: směs chloroformu s acetonem 7:3). Tím se získá 105 mg v záhlaví uvedené sloučeniny, což odpovídá výtěžku 65 °/o.
Po chromatografování obsahuje produkt více než 95 % exoisomeru obecného vzorce Ha a přibližně 4 % endoísomeru vzorce lib.
Rf(exoisainer) 0,79, Bf(endoisomer) 0,90.
IC spektrum (NaCl):
3400, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 centimetr ů~i.
iH-NMR spektrum (CDCls): 8 =
0,89 (3H, m),
1,3 (6H, m),
3,68 (3H, s],
4,0 (4H, mc.J,
4,6 (2H, m).
Hmotové spektrum;
M+ 514 (<1 %), m/e 496 (2, M-18), 369 (3.M-18-I), 255 (22), 223 (54), 205 (6),
191 (18),
173 (7),
148 (21),
143 (20),
111 (37),
108 (59), (14), (71), (100).
B) Příprava methylesteru 13-thia-13,14-dihydroprostacyklinu-2
V atomsféře argonu se k roztoku 142 mg (0.276 mmolu) methylesteru 5-jod-13-thia-13,14-dihydroprossacyklinu-l ve 20 ml bezvodého toluenu přidá 0,172 g (1,38 mmolu) bezvodého l,5-riazabicdklo[ 4,3,0] non-5-enu. Reakční směs se pak v atmosféře argonu zahřívá hodinu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, dvakrát promyje 2% vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 106 mg čistého methylesteru 13-thia-13,14-dihydroprocyklinu-2.
Rf = 0,87 (na destičce ze silikagelu, zpracované trietyylaminem; eluční činidlo: směs chloroformu s acetonem 7 : 3, obsahující tuhý uhličitan draselný).
IC spektrum (NaCl):
3350, 1730, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150,
1110 cm'1.
tH-NMR spektrum (CDCly-pyridin-Ds):
0,84 (3H, m),
1,3 (6H, m),
3,58 (3H, s),
4,6 (2H, mc).
Hmotové spektrum:
M+ 396 (8 %), m/e 368 (13, M-18),
355 (7),
239 (22),
221 (44),
196 (45),
143 (63),
121 (13),
111 (72), (24), (38).
(100).
Příklad 2
Příprava methylesteru 15-epi.-13-th':.a-13,14-dihydroprostacyklinu^
A) Příprava methylesteru 15-epi-5-jod-13-thia-13,14-dihydroprostacyklinu-l
K roztoku 159 mg (0,409 mmolu) methylesteru 15-epi-13-tyia-13,14-diyydroprostaglandinu F2a ve 12 ml richlormethanu se přidá nasycený vodný roztok 340 mg (4,1 mmolu) hyrrogenuУličitanu sodného. Pak se při teplotě 0 °C za intenzivního míchání přikape roztok 114 mg (0,45 mmolu) dvakrát sublimovaného jodu ve 3 ml dicylormethanu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě 0 °C a 10 hodin při teplotě místnosti. Poté se k reakční směsi přidává thiosíran sodný tak dlouho, až zmizí zbarvení způsobené jodem. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje metУdlenchlorirem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na koloně (silikagel G; směs chloroformu s acetonem 7:3). Výtěžek odpovídá 59 %.
Po chromatografickém přečištění obsahuje produkt více než 95 % exoisomeru vzorce Ha a 4 % endoísomeru vzorce .lib.
Rí(exo) =0,67;
Rf (endo) = 0,78.
IČ spektrum (NaCl):
3400, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 centim^i^i^iů-1.
IC
Hmotové spektrum:
M+ 514 [ < 1 %), m/e 498 (1, M-18],
369 (4, M-18-I),
255 (20),
223 (58),
205 (7),
191 (17),
173 (7),
148 (21),
143 (22),
111 (38),
108 (60), (14), (71), (100), (60).
B) Příprava methylesteru. 15-epl-13-tliia-1.3,14-dihydroprostacyklinu-2
K roztoku 94 mg (0,18 mmolu) methylesteru 15-ap;-5-joc!-13-tb'a-11,11-d!hyyroprostacykllnu-1 v 10 ml bezvodého toluenu se v atmosféře dusíku přidá 0,112 g (0,9 mmolu) bezvodého 1,5-diazab.lcyklo( 4,3,0 ]non-5-enu. Pak se reakční směs v dusíkové atmosféře zahřívá hodinu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti, dvakrát promyje 2% vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 68 g v záhlaví uvedené sloučeniny v čistém stavu. Výtěžek odpovídá 98 '%.
Rf = 0,82 (na destičce ze silikagelu, zpracované triethylaminem; eluční činidlo: směs chloroformu s acetonem 7 : 3, obsahující tuhý uhličitan draselný).
IČ spektrum (NaCl):
3350, 1720, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150 centimetrů-1.
1H-NMR spektrum (CDCIs-pyridin-Ds): δ
0,86 (3H, m),
1,3 (6H, m),
3,62 (3H, s),
4,6 (2H, mc).
Hmotové spektrum:
M+ 386 (7), m/e 368 (13. M-18),
355 (6),
239 (21),
221 (35),
196 (28),
195 (12),
143 (43),
138 (12),
137 (10),
131 (12),
121 (29),
115 (15),
111 (50),
109 (14), (16), (22), (21),
Í20), (33), (19), (18), (100), (25), (53).
Příklad 3
Příprava ethylenketalu methylesteru 13-thia-13,14-cd.hydro-15-dehydroprostacyklinu-2
A) Příprava ethylenketalu methylesteru 5-jod-.13-th.ia-13,14-d íhydro-15-dehydroprostacyklinu-2
K roztoku 147 mg (0,341 mmolu) ethylenketalu methylesteru 13-thia-13,14-dihydro-15-dehydroprostaglandlnu F2« v 7 ml dichlormethanu se přidá roztok 140 mg (1,02 mmolu) uhličitanu draselného v 1 ml vody a pak roztok 112 mg (0,443 mmolu) dvakrát sublimovaného jodu ve 2 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, načež se přidává nasycený vodný roztok thlosíranu sodného tak dlouho, až zmizí zbarvení způsobené iodem. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se přečistí chromatograficky na koloně (silikagel; směs chloroformu s acetonem 7:3), Získá se 120 mg v záhlaví uvedené sloučeniny, což odpovídá výtěžku 64 %.
Po chromatografickém zpracování obsahuje produkt více než 95 % exoisomeru vzorce Ila.
Rí(cxo) — 0,86,
Rf(endo) =0,92.
IC spektrum (NaCl):
3370, 1720, 1440, 1410, 1360, 1220, 1180, 1160, 1110, 1060, 1040 cm-1.
1H-NMR spektrum (CDCB): δ
0,9 (3H, m),
1,3 (6H, m),
3,68 (3H, s),
4,0 (5H, mc),
4,6 (2H, mc).
Hmotové spektrum:
M 1 556 (<d %).
m/e 497 (2),
496 (8),
Hmotové spektrum:
495 (23),
494 (100),
463 (4),
438 (4),
386 (7),
368 (7),
254 (8),
223 (11),
209 (8),
189 (8),
144 (4),
143 (35),
127 (7),
115 (10),
111 (38), (36), (13), (28), (34), (27), (40), (51).
B) Příprava ethylenketalu methylesteru 13-thia-13,14-dihydro-15-dehydroprostacyklinu-2
K roztoku 77 mg (0,136 mmolu) ethylenketalu methylesteru 5-jod-13-thia-13,14-dihydro-15-dehydroprostacyklinu-l v 10 ml bezvodého toluenu se v atmosféře argonu přidá 0,084 g (0,679 mmolu) bezvodého ' 1,5-diazabicyklo[4,3,0)non-5-enu, načež se reakční směs v atmosféře argonu zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, dvakrát promyje 2% nasyceným roztokem uhličitanu draselného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 58 g v záhlaví uvedené sloučeniny ve výtěžku odpovídajícím 98 °/o.
Rf=0,94 (na destičce ze silikagelu, zpracované triethylaminem; eluční činidlo: směs chloroformu s acetonem 7 : 3, obsahující tuhý uhličitan draselný).
IC spektrum (NaCl):
3350, 1720, 1635, 1140, 1360, 1220, 1150,
1110, 1030 cm-1.
!H-NMR spektrum (CDCb-pyridin-Ds): <5
0,86 (3H, m),
120 (6H, m),
3,63 (3H, 's),
4,1 (4H, mcj,
4,6 (2H, m).
M+ 428 (<1 %), m/o 397 (1),
386 (3),
385 (7),
384 (26),
366 (5),
353 (8),
285 (6),
271 (18),
270 (20),
253 (17),
252 (8),
238 (9),
239 (21),
237 (8),
222 (6),
221 (22),
209 (7),
199 (15),
196 (30),
195 (18),
189 (12),
167 (16),
143 (100),
141 (7),
135 (8),
133 (7),
123 (8),
121 (14),
111 (52), (20), (23), (9), (19), (25), (28), (16), (24), (48), (60), (38).
Příklad 4
Příprava sodné soli 13-thia-13,14-dihydroprostacyklinu-2
V 0,3 ml methanolu se rozpustí 71 ' mg (0,138 mmolu) methylesteru 13-thia-13,14-d’hydroprostacykrnu-2 a ke vzniklému roztoku se přidají 2 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se pak míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Po lyofilizaci roztoku se získá 76 mg bílé, v záhlaví uvedené sodné soli.

Claims (7)

  1. PREDMET VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby opticky aktivních nebo racemických derivátů 13-thiaprostacyklinu obecného vzorce I
    A-B-COOR*
    S-CfaC-R*· b' \ X Y (I) kde
    R1 znamená ekvivalent farmaceuticky vhodného kationtu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 znamená alkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo fenoxymethylovou skupinu, —A—B— znamená skupinu —CH2—CH2—, jeden ze symbolů X a Y znamená vodík a druhý znamená hydroxyskupinu, nebo X a Y společně znamenají skupinu —O—CH2— —CH2—O, vyznačující se tím, že se derivát 13-thiaprostaglandinu obecného vzorce III
    OH
    В-COOR1 (III)
    R1, R2, —A—B—, X a Y mají výše uvedený význam, nechá reagovat v přítomnosti zásady s halogenačním činidlem, vzniklý derivát 5-halogen-13-thiaprostacyklinu obecného vzorce II
    S-CH.-C-R2· in>
    kde
    R1, R2, —A—Β—, X a Y mají výše uvedený význam a
    E znamená atom halogenu, se nechá reagovat, v případě, že E znamená atom bromu, po oddělení endoisomeru a v případě, že E znamená atom jodu, v podobě směsi isomerů, s organickou nebo anorganickou zásadou, a popřípadě se ochranná skupina ve významu symbolu X a/nebo Y hydrolyticky odstraní a/nebo se získaný derivát 13-thiaprostacyklinu obecného vzorce I převede ve svou sůl nebo se ze' své soli uvolní.
  2. 2. Způsob podle bodu · 1, vyznačující se tím, že se oxidace provádí působením jodistanu sodného.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako halogenačního činidla se používá jodačního činidla.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se halogenace provádí v přítomnosti uhličitanů alkalických kovů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů elementárním jodem,
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se halogenace provádí v aprotickém rozpouštědle.
  6. 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se 5-halogen-13-thiaprostacyklinový derivát obecného vzorce II nechá reagovat s l,5tdiazabicyklo[ 4,3,0 ]non-5-enem.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v prostředí toluenu při teplotě varu reakční směsi.
CS822878A 1981-04-22 1982-04-22 Production method of optically active or racemic de derivative of 13 thiaprostacycline CS229929B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU811035A HU184952B (en) 1981-04-22 1981-04-22 Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS229929B2 true CS229929B2 (en) 1984-07-16

Family

ID=10952556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS822878A CS229929B2 (en) 1981-04-22 1982-04-22 Production method of optically active or racemic de derivative of 13 thiaprostacycline

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4425358A (cs)
EP (1) EP0063779A1 (cs)
JP (1) JPS57188582A (cs)
CS (1) CS229929B2 (cs)
DK (1) DK177282A (cs)
FI (1) FI821361L (cs)
GR (1) GR75414B (cs)
HU (1) HU184952B (cs)
IL (1) IL65539A0 (cs)
PL (1) PL129428B1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3201764A1 (de) * 1982-01-21 1983-09-08 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 13-thia-prostacycline, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
ATE80314T1 (de) * 1987-07-14 1992-09-15 Sankyo Co Zusammensetzung zur herstellung von antithrombotischen medizinischen erzeugnissen.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2422924A1 (de) * 1974-05-11 1975-11-27 Merck Patent Gmbh Thiaprostaglandine
JPS54115368A (en) 1978-03-01 1979-09-07 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition containing it as active constituent

Also Published As

Publication number Publication date
FI821361A7 (fi) 1982-10-23
FI821361A0 (fi) 1982-04-20
GR75414B (cs) 1984-07-16
PL236045A1 (cs) 1982-12-06
EP0063779A1 (de) 1982-11-03
HU184952B (en) 1984-11-28
PL129428B1 (en) 1984-05-31
FI821361L (fi) 1982-10-23
DK177282A (da) 1982-10-23
JPS57188582A (en) 1982-11-19
US4425358A (en) 1984-01-10
IL65539A0 (en) 1982-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0068739B1 (en) Sulphur-containing 5-hydroxy-alkanoic acid derivatives, their use as pharmaceutical preparations and process for their production
US4474802A (en) 5,6,7-Trinor-4,8-inter-m-phenylene prostaglandin I2 derivatives useful in anti-ulcer, hypotensive and platelet aggregation inhibiting compositions
KR890000185B1 (ko) 7-옥사비시클로헵탄 및 7-옥사비시클로헵텐 화합물
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
SK3372000A3 (en) A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders
FR2574794A1 (fr) Analogues de prostaglandines tetrahydrothienyl-substitues a action cardiovasculaire
JPH0751587B2 (ja) リン脂質誘導体
CS229929B2 (en) Production method of optically active or racemic de derivative of 13 thiaprostacycline
CA1175822A (en) 2,5-inter-o-phenylene-3,4-dinor-pgf and pgi compounds
KR100305128B1 (ko) 항암제로서의파르네실:단백질트랜스퍼라제억제제
US5504107A (en) Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
HU181425B (en) Process for preparing 15-epi-prostacyclins and prostacyclin analogues
KR850000388B1 (ko) 복소환 화합물 및 이의 이성체의 제조방법
JPS58189125A (ja) ９−ヒドロキシ−置換カルバサイクリン誘導体及び関連化合物
US4211706A (en) 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds
SK3392000A3 (en) A process for making epoxide intermediates
US4588713A (en) Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
US4622422A (en) Cyclohexanealkanoic acids
EP0314464A1 (en) Thiophene derivatives
US2746900A (en) Hypnotic agent and method of making the same
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
KR820001832B1 (ko) 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법
JPS58167592A (ja) 新規メイタンシノイド化合物