HU184952B - Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives - Google Patents
Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184952B HU184952B HU811035A HU103581A HU184952B HU 184952 B HU184952 B HU 184952B HU 811035 A HU811035 A HU 811035A HU 103581 A HU103581 A HU 103581A HU 184952 B HU184952 B HU 184952B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thia
- formula
- prostacyclin
- dihydro
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 13
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- -1 alkali metal bicarbonates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 10
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 2
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 2
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 2
- XQFGVGNRDPFKFJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1CCC=C2CCCN21 XQFGVGNRDPFKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új, optikailag aktív, vagy racém 13-tia-prosztaciklin-származékok előállítására.
Az I általános képletben
R1 jelentése farmakológiailag elfogadható kation, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 4—6 szénatomos alkilcsoport,
A—B jelentése —CH2—CH2— csoport,
X és Y közül az egyik hidrogénatom vagy metilcsoport, a másik hidroxilesoport, vagy
X és Y együttesen egy —O—CH2—CH2—O— csoportot jelent, és
Z jelentése kénatom, vagy —SO— csoport.
A találmány tárgyát képező I általános képletű biológiailag aktív vegyületek a biológiailag rendkívül hatásos prosztaciklin stabilizált analogonjainak tekinthetők. A prosztaciklint 1976-ban írták le (S. Moncada et. al„ Natúré 263, 663). A vegyület az arachidonsav metabolizmusának egyik intermedierje, amely már nagyon kis mennyiségben rendkívül erős és értékes hatást fejt ki, A hatások közül a vérlemezke-aggregáció gátló és az értágító hatás látszik legígéretesebbnek. Ugyanis ezeken keresztül a prosztaciklin a napjainkban oly gyakori keringési rendellenesség egyes fajtái — érelmeszesedés, trombózis — megelőzésének és gyógyításának eszköze lehet· Már nagyszámú, a prosztaciklin klinikai alkalmazását ismertető szakcikk jelent meg (pl.: J. R. Vane és
S. Bergström: Prostacyclin, Raven Press, New York, 1979).
A prosztaciklin felhasználásának legnagyobb akadálya rendkívüli bomlékonysága. A molekula kémiailag legérzékenyebb pontja ugyan az enoléter szerkezeti rész (C5_9) — a molekula külső, vagy belső protonforrás jelenlétében gyorsan 6-oxo-PGF2a-vá bomlik —, de a metabolizmusa is szokatlanul gyors. A prosztaciklint a szervezetben a prosztaglandin dehidrogenáz enzimrendszer, a C13_20 strukturális egység oxidációjával, gyorsan hatástalanítja. A prosztaciklin szabad savként nem is stabilis, a farmakológiai és klinikai vizsgálatban sóit és észtereit használják.
A prosztaciklin stabilizálásának egyik módja, hogy olyan strukturális változtatást végeznek a molekulán, amely a prosztaglandin dehidrogenáz enzimrendszer hatását csökkenti.
A találmány tárgyát képező új I általános képletű vegyületek a prosztaciklin molekula 13,14-es helyzetű szén-szén kettőskötése helyett kén atomot és metiléncsoportot, vagy —SO— és metilén-csoportot tartalmaznak. Mivel a dehidrogenáz enzimrendszer támadáspontja a 15-ös és 13—14-es pozíció, az itt történt módosítás miatt a molekula kevésbé tud szubsztrátuma lenni az enzim rendszernek, de még megőrzi a prosztaciklin értékes farmakológiai hatását.
Az I. általános képletű vegyületek a humán vérből izolált vérlemezkékben dús plazmán 1 x 10 ~6 mol/ml ADP-vel kiváltott aggregációt Born módszerével mérve 50—100 ng/ml (IDJ0) koncentrációban gátolták, amely 1/30—1/50 PGI2 hatásnak felel meg.
Nyúlvérből izolált vérlemezke dús plazmán 1 x 10-4 mol/ml ADP-t használva az 50%-os aggregációgátlás az I általános képletű vegyületek észterei esetében
1—10 μg/ml, sói esetében 500—900 ng/ml koncentrációnál adódott.
Az I általános képletű vegyületek pentobarbiturállal altatott spontán lélegző macska vérnyomására gyakorolt hatása a PGI2 ilyen hatásának mintegy 1/100-a, azaz a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása két nagyságrenddel gyengébb a természetes anyagénál.
Mind az aggregációgátlás, mind a vérnyomáscsökkentő hatás dózis-hatás összefüggést mutat.
Tengeri malac tracheán az I általános képletű vegyületek a PGI2-höz hasonlóan összehúzó hatást mutatnak. A hatás a PGI2-nél kb. egy nagyságrenddel gyengébb.
A találmány tárgyát képező új I általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű 13-tia-prosztaglandin-származékokat — ahol R2, A—Β, X és Y jelentése a fenti és R3
1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — kívánt esetben a megfelelő 13-oxid-származékká történő oxidálás után bázis jelenlétében jódozószerrel kezeljük, majd a kapott II általános képletű 5-halogén-13-tia-prosztaciklin-származékokat — ahol R3, R2, A—B, X, Y és Z jelentése a fenti, és E jódatomot jelent — szerves vagy szervetlen bázisokkal dehidrohalogénezzük, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű 13-tia-prosztaciklin-származékokat sóvá alakítjuk.
A ciklizációs reakciót valamilyen jódozószerrel, előnyösen jóddal hajtjuk végre. A reakcióban mérsékelten erős bázist, előnyösen kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk, nem túl magas hőmérsékleten, előnyösen 0—30 °C között. Oldószerként szerves oldószereket, előnyösen diklórmetánt, alkalmazunk. A reakcióelegyből extrakcióval izolált nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk.
A jóddal végzett ciklizációs reakcióban a II általános képletű új vegyületek exo-izomerje (Ila) 95% feletti mennyiségben képződik, a mellette 4% alatti mennyiségben képződött endo-izomert (Ilb) nem szükséges elválasztani.
A felhasznált III általános képletű vegyületek egy része a 828 925. számú belga szabadalmi leírásból ismert. Az ott nem ismertetett, Z helyén —SO— csoportot tartalmazó 13-tia-prosztaglandin-13-oxid-származékokat a Z helyén kénatomot tartalmazó ismert 13-tia-prosztaglandin-származékokból valamilyen enyhe oxidálószerrel, előnyösen nátrium-perjodáttal, vizes-alkoholos közegben, előnyösen vizes-metanolos közegben állítjuk elő.
A II általános képletű 5-jód-13-tia-prosztaciklin-származékok — ahol R3, R2, A—Β, X, Y és Z jelentése a fenti, és E jódatomot jelent — dehidrohalogénezését valamilyen szerves vagy szervetlen bázissal, előnyösen l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-énnel, vízmentes aprotikus oldószerben, előnyösen toluolban, vagy alkoholban, vagy oldószer nélkül hajtjuk végre. A dehidrohalogénezés végezhető 25—150 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös, ha 100 °C és 120 °C között dolgozunk.
A reakcióelegyből mosás, szárítás és az oldószer ledesztillálása útján izolált I általános képletű vegyület további tisztítást általában nem igényel. Ha mégis tisztítani kell, akkor a tisztítás a szabad sav kivételével oszlopkrcmatográfiásan megoldható.
A leírásban, amennyiben mást nem adunk meg, farmakológiailag elfogadható kationon olyan 1, 2 vagy 3 értékű pozitív töltésű ionok egy egyenértékét értjük, amelyek az élő szervezetben a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő dózisokban nem váltanak ki nem kívánt mellékhatást. Ilyen kationok mindenekelőtt az alkálifémek ionjai, így a nátrium-, a kálium- és a lítium3
-3184952 ion, az alkáliföldfémek ionjai, igy a kalcium- és a magnéziumfon, az aluminiumion, az ammóniumion, és a különféle szerves aminokból levezethető egy vagy több értékű ammóniumionok, mint például a triszhidroximetil-ammóniumion.
Szerves bázisokon egy vagy több nitrögénatomot tartalmazó lineáris, elágazó vagy gyűrűs alkilaminokat értünk. Ezek előnyös képviselője az 1,5-diazabiciklo [4,3,0]non-5-én, és a trietilamin. Szervetlen bázisok az alkálifémekből és az alkáliföldfémekből levezethető bázisok lehetnek. Ezek közé tartoznak az alkoholátok, a hidroxidok, a karbonátok, és a hidrogén-karbonátok.
A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazható alkoholok előnyös képviselői azok, amelyekben az alkilcsoport az 1—4 szénatomos alkilcsoportok valamelyike. Aprotikus oldószerként az aromás szénhidrogének, például a benzol, a toluol, vagy a halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklórmetán kerülhet alkalmazásra.
Jódozószerként elsősorban az elemi jódot alkalmazhatjuk, de felhasználhatunk bármely más, a szerves kémiából ismert egyéb jódozószert is.
A találmányunk további részleteit a következő kiviteli példákkal szemléltetjük a találmány korlátozásának szándéka nélkül.
1. példa
13-Tia-l 3,14-dihidro-PGI2-metilészter
A) 5-Jód-13-tia-13,14-dihidro-PGI[-metilészter
102 mg (0,314 mmol) 13-tia-13,14-dihidro-PGF2a-metilészter 6 ml száraz diklórmetánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 118 mg (0,44 mmol) kétszer szublimált jódot, majd 130 mg (0,94 mmol) kálium-karbonát 20 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15—20 órán át keverhetjük, majd annyi rtátrium-tioszulfátot adunk hozzá, hogy a jód színe eltűnjön. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 5 ml diklórmetánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószer ledesztillálása után a visszamaradt olajos anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel G tölteten ; 7 : 3 arányú kloroform-aceton eleggyel).
Termelés: 105 mg (65%), kromatográfiás analízis alapján 95% felett tartalmaz exo-izomert (Ila) és 4% endo-izomert (Ilb).
Rfc,o=0,79.
Rfcmío = θ.90.
IR(NaCl): 3400, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 cnr1.
’H—NMR(CDC13): δ 0,89 (3H, m), 1,3 (6H, m),
3,68 (3H, s), 4,0 (4H, mc.), 4,6 (2H, m).
Ms: M+ 514 (1%), m/e 496 (2, M—18), 369 (3, M—18—1), 255 (22), 223 (54), 205 (6), 191 (18), 173 (7), 148 (21), 143 (20), 111 (37), 108 (59), 91 (14), 81 (71), 54 (100).
Β) 13-Tia-13,14-dihidro-PGI2-metilészter
142 mg (0,276 mmol) 5-jód-13-tia-13,14-dihidro-PGIj-metilésztcr 20 ml száraz toluollal készített oldatához argon alatt, hozzáadunk 0,172 g (1,38 mmol) szá4 ráz I,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t. A reakcióelegyet argon alatt egy órán át forraljuk, majd lehűtjük és kétszer, 2%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva a termelés 106 mg (99,5%), tiszta 13-tia-l 3,14-dihidro-PGI2-metilészter.
Rf=0,87 (trietil-aminnal kezelt Kieselgel lapon, szilárd kálium-karbonátot tartalmazó 7: 3 arányú kloroform-aceton eleggyel.)
IR(NaCl): 3350, 1730, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150, 1110 cm-1.
’H—NMR(CDCl3-piridin-D5): δ 0,84 (3H, m), 1,3 (6H, m), 3,58 (3H, s), 4,6 (2H, mc.).
Ms: M+ 386 (8%), m/e 368 (13, M—18), 355 (7), 239 (22), 221 (44), 196 (45), 143 (63), 121 (13), 111 (72), 83 (24), 79 (38), 55 (100).
2. példa
15-epi-l 3-Tia-13,14-dihidro-PGI2-metilészter
AJ 15-epi-5-Jód-13-tia-13,14-dihidro-PGIr
-metilészter
159 mg (0,409 mmol) 15-epi-13-tia-13,14-dihidro-PGF2a-metilészter 12 ml diklórmetánnal készített oldatához 340 mg (4,1 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát telített, vizes oldatát adjuk, majd az elegyhez 0 °C-on hozzácsepegtetjük 114 mg (0,45 mmol) kétszer szublimált jód 3 ml diklórmetánnal készített oldatát, erős keverés közben. A reakcióelegyet nyolc órán át 0 °C-on és tíz órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd annyi telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá, hogy a jód színe eltűnjön. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel G tölteten; 7 : 3 arányú kloroformaceton eleggyel).
Termelés: 124 mg (59%), kromatográfiás analízis alapján 95% felett tartalmaz exo-izomert (Ha) és 4% endo-izomert (Ilb).
Rf„„=0,67
Rfendo =0-78.
IR(NaCl): 3400, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 cm-1.
Ms: M+ 514 (<1%), m/e 496 (1, M—18), 369 (4, M—18—I), 255 (20), 223 (58), 205 (7), 191 (17), 173 (7), 148 (21), 143 (22), 111 (38), 108 (60), 91 (14), 81 (71), 54 (100), 45 (60).
Β) 15-epi-l 3-Tiá-l 3,14-dihidro-PGl2-metilészter mg (0,18 mmol) 15-epi-5-jód-13-tia-13,14-dihidro-PGI[-metilészter 10 ml száraz toluollal készített oldatához nitrogén alatt hozzáadunk 0,112 g (0,9 mmol) száraz l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t. A reakcióelegyet nitrogén alatt egy órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és kétszer, 2%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
Termelés: 68 mg (98%) tiszta 15-epi-13-tia-13,14-dibidro-PGI2-metilészter.
-4184952
Rf=0,82 (trietilaminnal kezelt Kieselgel lapon, szilárd kálium-karbonátot tartalmazó, 7 : 3 arányú kloroformaceton eleggyel).
IR(NaCl): 3350, 1720, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150 cm-1.
’H—NMR(CDCl3-piridin-D5): δ 0,86 (3H, m), 1,3 (6H, m), 3,62 (3H, s), 4,6 (2H, mc).
Ms: M+ 386 (7), m/e 368 (13, M—18), 355 (6), 239 (21), 221 (35), 196 (28), 195 (12), 143 (43), 138 (12), 137 (10), 131 (12), 121 (29), 115 (15), 111 (50), 109 (14), 97 (16), 95 (22), 83 (21), 81 (20), 79 (33), 67 (19), 59 (18), 55 (100), 43 (25), 41 (53).
3. példa
13-Tia-l 3,14-díhidro-15-dehidro-PGI2-metiIészter-etilén-ketál
A) 5-Jód-13-tia-13,14-dihidro- 15-dehidro-PGI-metilészter-etilén-ketál
147 mg (0,341 mmol) 13-tia-13,14-dihidro-15-dehidro-PGF2a-metilészter-etilén-ketál 7 ml diklórmetánnal készített oldatához 140 mg (1,02 mmol) kálium-karbonát 1 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegyhez 112 mg (0,443 mmol) kétszer szublimált jód 2 ml diklórmetános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet tizenöt órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd annyi telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá, hogy a jód színe eltűnjön. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és a szárítószer kiszűrése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajos anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel G tölteten, 7 : 3 arányú kloroform-aceton eleggyel).
Termelés: 120 mg (64%), kromatográfiás analízis alapján 95% felett tartalmaz exo-izomert (Ila).
Rfo=do=0.92.
IR/NaCl): 3370, 1720, 1440, 1410, 1360, 1220, 1180, 1160, 1110, 1060, 1040 cm-1.
*H—-NMR(CDClg): δ 0,9 (3H, m), 1,3 (6H, m),
3,68 (3H, s), 4,0 (5H, mc), 4,6 (2H, mc).
Ms: M+ 556 ( < 1%), m/e 497 (2), 496 (8), 495 (23), 494 (100), 463 (4), 438 (4), 386 (7), 368 (7), 254 (8), 223 (11), 209 (8), 189 (8), 144 (4), 143 (35), 127 (7), 115 (10), 111 (38), 99 (36), 91 (13), 81 (28), 79 (34), 71 (27), 55 (40), 44 (51).
B) 13-Tia-13,14-dihidro-15-dehidro-PGI2-metilészter-etilén-ketál mg (0,136 mmol) 5-jód-13,14-dihidro-15-dehidro-PGIpmetilészter-etilén-ketál 10 ml száraz toluollal készített oldatához argon alatt, hozzáadunk 0,084 g (0,679 mmol) száraz l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t, majd az elegyet argon alatt egy órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kétszer 2%-os, vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
Termelés: 58 mg (98%) 13-tia-13,14-dihidro-15-dehidro-PGI2-metilészter-etilén-ketáI.
Rf=0,94 (trietilaminnal kezelt Kieselgel lapon, szilárd kálium-karbonátot tartalmazó, 7 : 3 arányú kloroform-aceton eleggyel).
IR(NaCl): 3350, 1720, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150, 1110, 1030 cm-'.
Ή—NMR(CDClj-pirÍdin-D5): δ 0,86 (3H, m), 1,26 (6H, m), 3,63 (3H, s), 4,1 (4H, mc), 4,6 (2H, m).
Ms: M+ 428 (< 1%), m/e 397 (1), 386 (3), 385 (7), 384 (26), 366 (5), 353 (8), 285 (6), 271 (18), 270 (20), 253 (17), 252 (8), 239 (21), 238 (9), 237 (8), 222 (6), 221 (22), 209 (7), 199 (15), 196 (30), 195 (18), 189 (12), 167 (16), 143 (100), 141 (7), 135 (8), 133 (7), 123 (8), 121 (14), 111 (52), 99 (20), 95 (23), 91 (9), 83 (19), 81 (25), 79 (28), 73 (16), 71 (24), 55 (48), 43 (60), 41 (38).
4. példa
13-Tia-13,14-dihidro-PGF2a-metilészter-l 3-oxid és
15-epi-13 - tia-13,14-dihidro-PGF2lx-metilészter-l 3-oxid
0,243 g (1,135 mmol) nátrium-perjodát 0,5 molos vizes oldatához 13-tia-13,14-dihidro-PGF2a-metilészter és 15-epi-13-tia-13,14-dihidro-PGF2íl-metilészter 1 : 1 arányú elegye 0,420 g-jának (1,08 mmol) 5 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük 0 °C-on, majd az elegyet 0 °C-on három órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez annyi vizet adunk, hogy a kivált kristályos nátriumjodát feloldódjon, majd a vizes oldatot 20 ml diklórmetánnal extraháljuk.
Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradt olajos anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az izomereket elválasztjuk (Kieselgel G tölteten, 7 ; 3 arányú kloroformaceton eleggyel).
Termelés: 0,152 mg 13-tia-13,14-dihidro-PGF2si-metilés/ter-13-oxid és 0,139 g 15-epi-13-tia-13,14-dihidro-PGF^-metilészíer-13-oxid.
Összesen: 0,291 g (66,5%).
Rf=0,27 (7: 3 arányú kloroform-aceton eleggyel).
Rf, 5_Γρ1=0,22 (7 : 3 arányú kloroform-aceton elegygyel).
Ms: M+ 404 (7), m/e 389 (2), 387 (5), 373 (5), 333 (10), 285 (12), 284 (20), 242 (15), 241 (10), 224 (30), 222 (18), 210 (22), 204 (20), 185 (40), 173 (25), 163 (40), 147 (30), 86 (70), 45 (100).
Μί-15-epi: M+ 404 (6), m/e 389 (2), 387 (6), 373 (4), 333 (10), 285 (12), 284 (16), 242 (16), 241 (10), 224 (30), 222 (16), 210 (22), 204 (20), 185 (40), 173 (23), 163 (36), 147 (34), 86 (62), 45 (100).
5. példa
13-Tia-l 3,14-dihidro-PGI2-nátriumsó mg (0,138 mmol) 13-tia-13,14-dihidro-PG2-metilésztert feloldunk 0,3 ml metanolban, majd 2 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldat liofilizálása után 76 mg fehér színű 13-tia-13,14-dihidro-PGI2-nátriumsót kapunk.
IR(KBr): 3380, 1710, 1690, 1580, 1260, 1095 cm-1.
-5184952
6. példa
13-Tia-l 5-metil-l 3,14-dihidro-PGI2-metilészter-l 3-oxid és 15-epi-13-tia-15-métil-13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13-oxid
A) 13 -Tia-15-metí 1-13,14-dihidro-PGF^-meti lészter-13-oxid és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PG F^-meti lészter-13-oxid
0,195 g (0,913 mmol) nátrium-perjodát 1,8 ml vízzel készült oldatába kevertetés közben 0 °C-on becsepegtetjük 13-tia-13,14-dihidro-15-metil-PGF2lZ-metiIésztei' és 15-epi-13-tia-13,14-dihidro-15-met il-PGF2l-mctilészter elegye 0,35 g-jának metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át 0 °C-on kevertetjük, majd annyi vizet adunk hozzá, hogy a kivált nátrium-jodát feloldódjon. A vizes oldatot diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszIopkromatográfiásan tisztítjuk 7 : 3 arányú kloroformaceton eleggyel.
Termelés: 0,265 g (72,8%), színtelen olaj.
Ms: M+ 418 (10), m/e 401 (2), 387 (3), 347 (10), 205 (11), 191 (25), 173 (14), 145 (15), 131 (19), 115 (30), 91 (27), 81 (42), 79 (41),+5 (92), 43 (100).
B) 5-Jód-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI j-meti 1észter-13-oxid és 15-epi-5-jód-13-tia-15-metil-13,14-d i hidro-PGI j-metilészter-13-oxid
B-Tia-lS-metil-JÜ.M-dihidro-PGF^-metilészter-B -oxid és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGF2;[-metilészter-13-oxid fentiek szerint előállított keverékének 0,52 g-ját (1,29 mmol) 25 ml diklórmetánban feloldjuk, majd 0,54 g (3,87 mmol) kálium-karbonát, 2 ml víz és 0,39 g (1,55 mmol) jód hozzáadása után a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez annyi szilárd nátrium-tioszulfátot adunk hogy a jód színe eltűnjön, majd a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt olajos anyagot oszlopkrornatográfiával tisztítjuk (4: 1 arányú diklórmetánaceton eleggyel).
Termelés ; 0,39 g (57%), színtelen olaj.
*H NMR(CDC13): 0,9 (3H, t, J=6 Hz), 1,32 (6H, me, 3CH2), 3,7 (3H, s, OCH3), 4,1 (IH, mc CH—O),
4,7 (IH, mc, CH—O).
Ms: m/z 526 (1), 509 (2), 383 (4), 364 (4), 254 (36), 239 (6), 223 (40), 222 (10), 207 (3), 191 (10), 145 (9), 144 (7), 135 (13), 128 (23), 127 (23), 115 (11), 111 (35), 109 (42), 95 (12), 81 (41), 69 (82), 55 (100).
C) 13-T ia-15-metil -13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13-oxid és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13-oxid mg (0,099 mmol) fentiek szerint előállított 5-jód-13 -tia-15-metil-13,14-dihidro-PGIj-metiIészter-13-oxid 15-epi-5-jód-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI j-metilészter-13-oxid elegyet 7 ml száraz toluolban feloldunk és 61 mg (0,495 mmol) l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én hozzáadása után az oldatot egy órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 2%-os kálium-karbonát6 oldattal kirázzuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 43 mg (99%) terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia: (trietil-aminnal kezelt lap, kálium-karbonátot tartalmazó 7: 3 arányú kloroform-aceton eleggyel): Rf=0,45.
’H NMR (CDClj): 0,89 (3H, t, J=6 Hz, CH3), 1,2—
1,45 (8H, mc, 4 CH2), 2,31 (4H, mc, 2 CHj), 3,65 (3H, s, OCHj), 4,20 (2H, mc), 4,55—4,84 (3H, m).
Ms: M+ 416 (1,4), 399 (15), 345 (15), 240 (14), 239 (79), 238 (56), 227 (25), 221 (49), 220 (56), 207 (24), 189 (18), 183 (18), 161 (18), 151 (16), 143 (31), 141 (17), 123 (56), 111 (51), 91 (100), 69 (24), 55 (53).
7. példa
13-Tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-13-oxid-nátriumsó és 15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-13-oxid-nátriumsó mg (0,14 mmol) fentiek szerint előállított 13-tia-l 5-metil-13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13-oxid—15-epi-13-tia-15-metil-13,14-dihidro-PGI2-metilészter-13-oxid keveréket 0,3 ml metanolban oldunk, majd 2 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldat lioíilizálása után 85 mg nátrium sót tartalmazó fehér színű anyagot kapunk. IR(KBr): 3380, 1719, 1690, 1580, 1260, 1100 cm-1.
8. példa
13-Tia-13,14-dihidro-15-metil-PGI2-nátriumsó és 15-epi-13-t ia-13,14-dihidro-15-metil-PGI2-nátriumsó
0,13 g fentiek szerint előállított 13-tia-l 3,14-dihidro-15-metil-PGI2-metilészter—15-epi-l 3-tia-l 3,14-dihidro-15-metiI-PGI2-metilészter elegyet 6,5 ml metanolban feloldunk, majd 0,12 g nátrium-hidroxidot és 0,7 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Az oldat liofilizálása után 0,135 g nátriumsót tartalmazó anyagot kapunk.
IR(KBr): 3350, 1710, 1685, 1600, 1519, 1260 cm-'.
Claims (9)
1. Eljárás az I általános képletű új, optikailag aktív vagy racém 13-tia-prosztaciklin-származékok — ahol R1 egy farmakológiailag elfogadható kation egy egyenértékét, vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 4—6 szénatomos alkilcsoportot,
A—B egy —CH2—CH2— csoportot jelent,
X és Y közül az egyik hidrogénatom vagy metilcsoport, a másik hidroxilcsoport, vagy
X és Y együttesen egy —O—CH2—CH2—O— csoportot jelent, és
Z kénatomot, vagy egy —SO— csoportot jelent — előállítására, azzaljellemezve, hogy egy III általános képletű 13-tia-prosztaglandin-származékot — ahol R2, A—Β, X és Y jelentése a fenti és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — kívánt
-6184952 esetben a megfelelő 13-oxid-származékká történő oxidálás után bázis jelenlétében jódozószerrel kezelünk, majd a kapott II általános képletű 5-jód-13-tia-prosztaciklin-származékot — ahol R, R2, A—Β, X, Y és Z jelentése a fentiekben megadott, és E jódatomot jelent — szerves vagy szervetlen bázisokkal dehidrohalogénezzük, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű 13-tia-prosztaciklin-származékot sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt nátrium-perjodáttal hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy jódozószerként elemi jódot használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a halogénezést alkálifém-karbonátok vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok jelenlétében végezzük.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzaljellemezve, hogy a halogénezést aprotikus oldószerben hajtjuk végre.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű 5-jód-l3-tia-prosztaciklin-származékokat — ahol R, R2, A—Β, Ε, X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — szerves bázisként 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-énnel kezeljük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzaljellemezve, hogy a reakciót toluolos oldatban, a reakcíóelegy forráspontján hajtjuk végre.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja R1 helyén egy egyenérték farmakológiailag elfogadható kationt tartalmazó I általános képletű 13-tia-prosztaciklin-származékok — ahol R2, A—Β, X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott, és R( helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű 13-tia-prosztaciklin-származékokat — ahol R2, A—Β, X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — vizes alkálifém-hidroxid-oldattal elszappanositjuk, majd farmakológiailag elfogadható kationt képező bázisokkal sót képezünk.
9. Eljárás véralvadásgátló és trachea kontraháló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—8. igénypontok bármelyike szerint előállított egy vagy több I általános képletű 13-tia-prosztaciklin-származékot — ahol R*. R2, A—Β, X, Y és Z jelentése az 1. igénypont szerinti — az ilyen készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, pH- és ozmózisnyomás-befolyásoló és -stabilizáló hatású anyagok és/vagy egyéb formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811035A HU184952B (en) | 1981-04-22 | 1981-04-22 | Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives |
| PL1982236045A PL129428B1 (en) | 1981-04-22 | 1982-04-20 | Process for preparing novel derivatives of 13-thiaprostacycline |
| IL65539A IL65539A0 (en) | 1981-04-22 | 1982-04-20 | New 13-thia-prostacycline derivatives and process for the preparation thereof |
| FI821361A FI821361L (fi) | 1981-04-22 | 1982-04-20 | Nya 13-tioprostacyklinderivat och foerfarande foer deras framstaellning |
| US06/370,503 US4425358A (en) | 1981-04-22 | 1982-04-21 | 13-Thia-prostacycline derivatives |
| EP82103330A EP0063779A1 (de) | 1981-04-22 | 1982-04-21 | 13-Thia-prostacyclin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DK177282A DK177282A (da) | 1981-04-22 | 1982-04-21 | Optisk aktive eller racemiske 13-thia-prostacyclinderivater,deres fremstilling og anvendelse som farmaceutika |
| CS822878A CS229929B2 (en) | 1981-04-22 | 1982-04-22 | Production method of optically active or racemic de derivative of 13 thiaprostacycline |
| GR67960A GR75414B (hu) | 1981-04-22 | 1982-04-22 | |
| JP57066426A JPS57188582A (en) | 1981-04-22 | 1982-04-22 | Novel 13-thia-prostacycline derivative and manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811035A HU184952B (en) | 1981-04-22 | 1981-04-22 | Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184952B true HU184952B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=10952556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811035A HU184952B (en) | 1981-04-22 | 1981-04-22 | Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4425358A (hu) |
| EP (1) | EP0063779A1 (hu) |
| JP (1) | JPS57188582A (hu) |
| CS (1) | CS229929B2 (hu) |
| DK (1) | DK177282A (hu) |
| FI (1) | FI821361L (hu) |
| GR (1) | GR75414B (hu) |
| HU (1) | HU184952B (hu) |
| IL (1) | IL65539A0 (hu) |
| PL (1) | PL129428B1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3201764A1 (de) * | 1982-01-21 | 1983-09-08 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 13-thia-prostacycline, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0299698B1 (en) * | 1987-07-14 | 1992-09-09 | Sankyo Company Limited | Composition for forming antithrombotic medical appliances |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2422924A1 (de) * | 1974-05-11 | 1975-11-27 | Merck Patent Gmbh | Thiaprostaglandine |
-
1981
- 1981-04-22 HU HU811035A patent/HU184952B/hu unknown
-
1982
- 1982-04-20 PL PL1982236045A patent/PL129428B1/pl unknown
- 1982-04-20 IL IL65539A patent/IL65539A0/xx unknown
- 1982-04-20 FI FI821361A patent/FI821361L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-04-21 DK DK177282A patent/DK177282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-04-21 US US06/370,503 patent/US4425358A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-21 EP EP82103330A patent/EP0063779A1/de not_active Withdrawn
- 1982-04-22 JP JP57066426A patent/JPS57188582A/ja active Pending
- 1982-04-22 CS CS822878A patent/CS229929B2/cs unknown
- 1982-04-22 GR GR67960A patent/GR75414B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS229929B2 (en) | 1984-07-16 |
| FI821361L (fi) | 1982-10-23 |
| US4425358A (en) | 1984-01-10 |
| IL65539A0 (en) | 1982-07-30 |
| EP0063779A1 (de) | 1982-11-03 |
| PL129428B1 (en) | 1984-05-31 |
| GR75414B (hu) | 1984-07-16 |
| PL236045A1 (hu) | 1982-12-06 |
| FI821361A0 (fi) | 1982-04-20 |
| JPS57188582A (en) | 1982-11-19 |
| DK177282A (da) | 1982-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4474802A (en) | 5,6,7-Trinor-4,8-inter-m-phenylene prostaglandin I2 derivatives useful in anti-ulcer, hypotensive and platelet aggregation inhibiting compositions | |
| Legters et al. | Synthesis of naturally occurring (2S, 3S)-(+)-aziridine-2, 3-dicarboxylic acid. | |
| EP0038614A2 (en) | Esters of 5- and 6-oxo-prostaglandins | |
| WO2012004210A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| KR100604699B1 (ko) | 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법 | |
| JP4257574B2 (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の合成 | |
| HU184952B (en) | Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0432063B2 (hu) | ||
| FI75156C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. | |
| CA1175822A (en) | 2,5-inter-o-phenylene-3,4-dinor-pgf and pgi compounds | |
| JPH0141142B2 (hu) | ||
| JPH0364510B2 (hu) | ||
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| FR2577927A1 (fr) | Analogues de prostaglandines a substituant 7-oxabicycloheptane, a proprietes therapeutiques | |
| JPH0774194B2 (ja) | 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 | |
| FR2528422A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces derives | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4021425A (en) | Process for producing enone intermediates | |
| HU184950B (en) | Process for preparing new 13-oxa-prostacyclin derivatives | |
| US4665214A (en) | 15(R+S)-fluoro-11,15-dideoxyprostaglandin E1 derivatives | |
| FI82690B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter. | |
| FI77644B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| SU668598A3 (ru) | Способ получени оптически активных производных простагландинов,или их оптических антиподов,или их рацематов | |
| HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |