CS229045B1 - Filmotvorná disperze - Google Patents

Description

Vynález se týká filmotvorné disperze k vytváření ochranné vrstvy na tvarovaných výrobcích, jako jsou tablety, pelety, granule nebo jejich složky v krystalické formě, zejména β obsahem jedné nebo více účinných létek. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této filmotvorné disperze.

Jak je známo, jsou různá léčiva upravovaná do tvarovaných výrobků, určených k perorálníaplikaci, velmi často citlivé vůči fyzikálním a/nebo chemickým vlivům okolního prostředí, jako je například.kyslík, světlo, vlhkost, nebo jsou chulově nepříjemná. Často se též stává, že v jedné lékové formě nastávají chemické reakce mezi dvěma nebo i více účinnými látkami či mezi některou látkou účinnou a látkami pomocnými. Proto je nutná ochrana bu3 hotových tvarovaných výrobků nebo některých či věech jejich účinných složek, a to vhodnou obdukcí, tj. vytvářením ochranných povlaků (vrstev) pomocí různých filmotvorných látek, aplikovaných nejčastěji v podobě roztoku.

Historicky nejstarším typem obdukce je dražovéní. Při tomto procesu se na vylisovaných jádrech vytváří silné vrstva sacharosy, případně i jiných pomocných létek včetně barviv.

K dražovéní se používá cukerný sirup, kterým se jádra umístěná v dražovacím kotli za stálého otáčení postupně polévají; uváděním teplého vzduchu se voda ze sirupu odpařuje a na povrchu jader vzniká kompaktní vrstva, jejíž hmotnost dosahuje čí přesahuje 10055 hmotnosti jádra. Dražovéní je dlouhodobý proces, který trvá 24 až 32 hodin, i více. Cukerný sirup není však v pravém slova smyslu filmotvorným roztokem.

Dalěí formou obdukovaných tablet jsou tzv. potahované tablety, což jsou v podstatě jádra potažená tenkou vrstvou derivátu celulosy či jiného vhodného polymerního materiálu. Z derivátů celulosy se používá nejčastěji hyíroxypropylmethylcelulosa, popřípadě ethylcelulosa, 229045 z ostatních polymerů akryláty a methakryláty. K vytváření povlaků slouží filmotvorný roztok, jehož základem jsou organická rozpouštědla nebo jejich směsi. Obdukce popsanou technologií je velmi dobře propracována a jsou k dispozici velmi výkonná zařízení, která využívají fluidní techniky.

Společnou nevýhodou přípravy obdukovaných tablet dosavadními způsoby je především skutečnost, že filmotvorná roztoky obsahují organická rozpouštědla nebo jejich směsi. Větěinou se používá směsi ethanolu, isopropanolu či acetonu s chlorovaným alkanem (dichlormethanem, chloroformem). Podmínkou pro vytvoření povlaku je odpaření rozpouštědla, jehož páry unikají do ovzduší. Práce s organickými rozpouštědly je nepříjemná jak z hlediska ochrany zdraví pracovníků, tak i z hlediska protipožární ochrany. Kromě znečišťování ovzduší není zanedbatelná ani ekonomická stránka provozu: páry rozpouětědel jsou zředěny velkým množstvím vzduchu, takže je nelze dostupnými technickými prostředky ekonomicky regenerovat. Další nevýhodou je to, že není možné v těchto filmotvorných roztocích používat vodorozpustná barviva a že je tedy nutno používat pouze pigmenty.

Je tedy. všeobecnou snahou vyřadit z technologie obdukovaných výrobků filmotvorné rozto·» ky na bázi organických rozpouětědel a nahradit je roztoky nebo disperzemi vodnými. K tomuto účelu bylý zkoušeny některá deriváty celulosy rozpustné ve vodě; poskytují věak velmi viskózní roztoky, které se nanášejí značně obtížně. Komerčně dostupné pro účely obdukce jsou některé speciální druhy hydroxyethylceluloey, které poskytují vodné roztoky o nízké viskozitě, a které jsou použitelné k vytváření ochranných vrstev. Dále jsou k dispozici vodné disperze akrylátových polymerů, známé pod různými obchodními nézvy, nebo disperze ethyleelulosové.

Ani tyto vodné filmotvorné roztoky či disperze nejsou však zcela bez nevýhod. Voda z tvořícího se filmu nesnadno uniká, jádra jsou poměrně dlouho ve styku s vodou a za vyšších teplot a neuatálého provzdušňování, zejména při práci ve vznosu, může nastat znehodnocení účinných látek.

Při systematickém studiu nejrůznějších dostupných vodorozpustných látek, které by přicházely v úvahu, při vytváření ochranného filmu, zejména derivátů celulosy, bylo zjištěno, že sodná sůl hydroxyethylcelulosy poskytuje z vodného roztoku velmi kvalitní film, který vyniká nepatrnou retencí vody a tudíž velmi rychle vysýchá. Při obdukci jader pomocí vodného roztoku uvedené látky věak vznikly obtíže, a to jak při práci na obvyklých dražovacích kotlích, tak i ve vznosu: jádra ee silně slepovala a vytvořený povlak byl velmi nepravidelný. Bylo nutno tedy hledat různé příáady, které by omezily slepování jader, zajistily jejich kluznost a zlepšily stejnoměrnost filmu, žádaného cíle bylo dosaženo přidáním polyethylen'glykolu a stearanu vápenatého nebo hořečnatého do filmotvorného roztoku.

Při tom bylo zjištěno, že polyethylenglykol funguje jako změkčovadlo a leštidlo a stearan vápenatý a hořečnatý jako hladicí přísada. Dále bylo nalezeno, že při přípravě filmotvorného roztoku ,je vhodné základní filmotvornou látku, tj. sodnou sůl hydroxyethylceluloey, rozptýlit nejprve v malém množství nižšího alkoholu a pak teprve rozpustit přidáním vody. Zrychlí se tím rozpouštění a malé množství alkoholu zajistí rovnoměrnější tvorbu filmu na jádrech.

Je výhodné, je-li ve vodě předem rozpuštěn polyethylenglykol. K základnímu filmotvornému roztoku lze přidávat podle potřeby další pomocné látky, jako plniva, stabilizátory disperze, barviva či pigmenty, chuťová korigencia, konzervační látky apod.

Výěe uvedené nedoetatky nemá filmotvorná disperze k vytváření ochranné vrstvy na tvarovaných výrobcích, jako jsou tablety, pelety, granule nebo jejich složky v krystalické formě, zejména a obsahem jedné nebo více účinných látek, podle vynálezu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 1 až 10 % hmotnosti, s výhodou 2 až 4 % hmotnosti, vodorozpustného derivátu celulosy, zejména soli hydroxyalkylderivátu celulosy s alkalickým kovem, s výhodou sodné soli hydroxyethylceluloey, dále polyethylenglykol o molekulové hmotnosti 1 000 až 20 000y s výhodou 4 000 až 6 000, v množství 5 až 20 % hmotnosti, s výhodou 8 až 12 % hmot3 noeti, vztaženo ne hmotnost použitého derivátu celulosy, sůl alkankyseliny se 14 až 18 atomy uhlíku s kovem alkalických zemin nebo s hliníkem, s výhodou stearát hořečnatý nebo vápenatý, v množství 1 až 4 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost použitého derivátu celulosy, a 4 až 16 % hmotnosti, s výhodou 6 až 10 % hmotnosti, alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, e výhodou'ethanolu, přifiemž zbytek do 100 % hmotnosti tvoří voda, popřípadě s přísadou plniva a/nebo zřeáovadla a/nebo stabilizátoru disperze a/nebo barviva Ci pigmentu a/nebo chulových korigencií a/nebo konzervafiních látek.

Vynález se dále týká i způsobu výroby filmotvorné disperze k vytváření ochranné vrstvy na tvarovaných výrobcích, jehož podstata spofiívá v tom, že se nejprve k disperzi vodorozpustného derivátu celulosy, zejména soli hydroxylakylderivátu celulosy s alkalickým kovem, a výhodou sodné soli hydroxyethylcelulosy, ve vodném alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku přidává roztok polyethylenglykolu ve vodš, načež se ve vzniklém roztoku disperguje sůl alkankyseliny se 14 až 18 atomy uhlíku s kovem alkalických zemin nebo s hliníkem, popřípadě s přísadou plniva a/nebo stabilizátoru disperze a/nebo barviva či pigmentu a/nebo chulových korigencií a/nebo konzervačních látek.

Při výrobě filmotvorné disperze podle vynálezu se nejčastěji postupuje tak, že se nejprve v malěm množství ethanolu nebo isopropanolu disperguje sodná sůl hydroxyethylcelulosy (nebo jiného použitelného derivátu) a ke vzniklé disperzi se přidá roztok polyethylenglykolu ve vodš. Po úplném rozpuštění se k roztoku přidává stearan hořečnatý nebo vápenatý, popřípadě a dalěínii přísadami, například mastkem, koloidním kysličníkem křemičitým, rozpustným nebo pigmentovým barvivém, chulovou přísadou, konzervační látkou apod. a vše se zpracuje na homogenní disperzi, která je tak připravena k dalšímu použití, tj. k obdukci.

Tato operace se provádí buS na klasických dražovacích kotlích tvaru rotačního elipsoidu, na velkokapaoitních kotlích nebo ve fluidním zařízení. Filmotvorná disperze podle vynálezu se aplikuje v takovém množství, aby na celkovou hmotnost násady obdukovaného materiálu připadlo kolem 3 % hmotnosti soli derivátu hydroxyalkylcaluloay. Pomocí filmotvorné disperze podle vynálezu lz« vytvářet na povrchu jader, granulí, krystalů či pelet ochrannou vrstvu, která chrání materiál před vnějěími vlivy i před vzájemnými interakcemi jednotlivých složek. Vhodnými pomocnými látkami lze v případě potřeby měnit vlastnosti této vrstvy, která může být i vhodně zbarvená.

Filmotvorná disperze podle vynálezu odstraňuje nevýhody dosud používaných prostředků: připravuje se při normální teplotě, obsahuje jen malé množství organických rozpouštědel, účinně látky nejsou při obdukci vystaveny dlouho vlhkosti, nebol film se vzhledem k nepatrné retenci vody tvoří velmi rychle. Použité množství alkoholu je z požárního, zdravotního i ekonomického hlediska nevýznamné. Filmotvorná disperze podle vynálezu se může připravovat buá vždy čerstvá, ve složení, které je optimální pro určitý výrobek, nebo předem do zásoby s tím, že se podle potřeby do základní disperze za důkladné homogenizace přidá žádaná přísada, například barvivo, pigment nebo aroma.

Je samozřejmé, že použití filmotvorné disperze podle vynálezu není omezeno jen na léčiva. Může se uplatnit též v potravinářské, chemické a jiné výrobě, obecně všude tam, kde je účelné tvarované výrobky nebo jejich součásti chránit před vlivy okolí.

Vynález je blíže ilustrován, aniž by však byl jakkoli omezen, následujícími příklady provedení.

Příklad 1

V 600 ml vody se rozpustí 1,6 g polyethylenglykolu 6 000. V 60 ml ethanolu se disperguje 14 g sodné soli hydroxyethylcelulosy, ke vzniklé disperzi se přidá roztok polyethylenglykolu a míchá se až do úplného rozpuštění. Ke vznikému roztoku se přidá 0,45 g stearanu vápenatého a vše se důkladně zhomogenizuje. Poté je získaná disperze připravena k použití.

Příklad 2

V 1 000 ml vody se rozpustí 2 g polyethylenglykolu 10 000. Ve 100 ml ethanolu se disperguje 20 g sodné soli karboxymethylcelulosy a ke vzniklé disperzi se přidé roztok polyethylenglykolu. Míchá se do úplného rozpuštění a ve vzniklém roztoku se disperguj· 0,3 g stearanu hořečnatého, 0,2 g mastku, 0,2 g koloidního kysličníku křemičitého a 7 g pigmentového barviva. Po dokonalé homogenizaci je disperze připravena k použití.

Příklad 3

V 1 000 ml vody se rozpustí 2 g pólyethylenglykolu 4 000. Ve 120 ml isopropanolu se disperguje 25 g sodné soli hydroxyethylcelulosy a ke vzniklé disperzi se přidé roztok polyethylenglykolu. Míchá ae do úplného rozpuštění a přidá ee 0,6 g stearanu vápenatého, 1 g oxidu titaničitého, 0,6 g mastku a vzniklá homogenní disperze se obarvi 2 g vodorozpuatného potravinářského barviva.

Příkladě

Ve 100 ml ethanolu se disperguje 25 g sodné soli karboxymethylcelulosy a vzniklé disperze se vpraví za míchání do roztoku 2,2 g polyethylenglykolu 6 000 v 1 000 ml vody. Po úplném rozpuštění ee přidé za míchání 0,6 g stearanu vápenatého, 0,6 g mastku a 5 g pigmentového barviva. Dokonale zhomogenizovaná disperze je připravena k použití.

Příklad 5

Ve 100 ml ethanolu se disperguje 25 g sodné soli hydroxypropyloelulosy. Vzniklá disperze se vpraví za mícháni do roztoku 2,3 g polyethylenglykolu 4 000 v 1000 ml vody. Po úplném rozpuštění se přidá za míchání 0,6 g stearanu hořečnatého, 0,6 g koloidního oxidu křemičitého a 5 g oxidu titaničitého. Po dokonalém zhomogenizováni je disperze připravena k použití.

Příklad 6

Do dražovacího kotle klasického tvaru se vloží 600 g jader čočkovitého tvaru o průměru 10,5 mm s obsahem 250 mg chloramfenikolu. Na rotující jádra se po dávkách asi 50 ml nanáší filmotvornú disperze, připravená podle příkladu 2. Po každém polevu se jádra nechají rotovat asi 1 min a pak se vysoušejí teplým vzduchem. Po úplném odpaření rozpouštědel se postup opakuje až do spotřebování disperze. Vzniknou potahované tablety s rozpadem do 30 min.

Příklad 7

600 g jader čočkovitého tvaru o průměru 9 mm s obsahem 75 mg fumarátu železnatého se vloží do pracovní komory fluidního postřikovacího zařízení a při teplotě 60 ež 80 °C se na ně nastříká filmotvorná disperze připravená podle příkladu 3. Získají se potahované tablety, které mají dobu rozpadu 20 až 30 min.

Příklad 8

500 g pelet o průměru 1 až 1,2 mm, s obsahem 50 % kyseliny askorbové, se vpraví do komory fluidního postřikovacího zařízení .a jako v příkladu 6 se opatří povlakem, který vznikne nastříkáním disperze podle příkladu 3· Stejně se obdukuje 500 g krystalů síranu železnatého o velikosti 1 až 1,2 mm. Obdukované pelety a krystaly se smíchají ve hmotnostním poměru 1:2 a směs se plní do tvrdých želatinových tobolek. Tobolky vyhovují požadovaným vlastnostem

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Filmotvorné disperze k vytváření ochranné vrstvy na tvarovaných výrobcích, jako jsou tablety, pelety, granule nebo jejich složky v krystalické formě, zejména s obsahem jedné nebo více účinných látek, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 10 % hmotnosti, s výhodou 2 až 4 % hmotnosti, vodorozpustného derivátu celulosy, zejména soli hydroxyalkylderivátu celulosy s alkalickým kovem, s výhodou sodné soli hydroxyethylcelulosy, dále polyethylenglykol o molekulové hmotnosti 1 000 až 20 000, s výhodou 4 000 až 6 000, v množství 5 až 20 % hmotnosti, s výhodou 8 až 12 Ϊ hmotnosti, vztaženo na hmotnost použitého derivátu celulosy, sůl alkankyseliny se ,4 až 18 atomy uhlíku s kovem alkalických zemin nebo s hliníkem, s výhodou stearót hořečnatý nebo vápenatý, v množství 1 až 4 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost použitého derivátu celulosy, a 4 až 16 í hmotnosti, s výhodou 6 až 10 K> hmotnosti, alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou ethanolu, přičemž zbytek do 100 56 hmotnosti tvoří voda, popřípadě s přísadou plniva a/nebo zřeáovadla a/nebo stabilizátoru disperze a/nebo barviva či pigmentu a/nebo chulových korigencií a/nebo konzervačních látek,

2. Způsob výroby filmotvorné disperze k vytváření ochranné vrstvy na tvarovaných výrobcích podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nejprve k disperzi vodorozpustného derivátu celulosy, zejména soli hydroxyalkylderivátu celulosy s alkalickým kovem, s výhodou sodné soli hydroxyethylcelulosy, ve zvoleném alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, přidává roztok polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 1 000 až 20 000, s výhodou 4 000 až 6 000, ve vodě, načež se ve vzniklém roztoku disperguje sůl alkankyseliny se 14 až 18 atomy uhlíku s kovem alkalických zemin nebo s hliníkem, případně s přísadou plniva a/nebo zřeáovadla a/nebo stabilizátoru disperze a/nebo barviv či pigmentů a/nebo chulových korigencií a/nebo konzervačních látek.