CS227692B2 - Manufacture of novel 2-aryl-3,4-diazabicyclo/4,n.o-alk-2-en-5-ons - Google Patents

Manufacture of novel 2-aryl-3,4-diazabicyclo/4,n.o-alk-2-en-5-ons Download PDF

Info

Publication number
CS227692B2
CS227692B2 CS824710A CS471082A CS227692B2 CS 227692 B2 CS227692 B2 CS 227692B2 CS 824710 A CS824710 A CS 824710A CS 471082 A CS471082 A CS 471082A CS 227692 B2 CS227692 B2 CS 227692B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
diazabicyclo
compounds
formula
aryl
methyl
Prior art date
Application number
CS824710A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip A Dr Rossy
Marco Dr Thyes
Albrecht Dr Franke
Horst Dr Koenig
Josef Dr Gries
Hans D Dr Lehmann
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CS227692B2 publication Critical patent/CS227692B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 2-aryl-3,4-diazabicyklo[4,1, 0]hept-2-en-5-onů, 2-aryl-3,4-diazabicyklo [4,2,0]okt-2-en-5-onů a 2~aryl-3,4~diazabicyklo [4,3,0] non-2-en-5-onů, kteréžto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a m^l^ou se používat při profylaxi a terapii trombo-embooických onemocnění a při vysokém krevním tlaku.
V DOS č. 2 854 475 se navrhují 2-( acylamino)fejnl-3,4-diazabicyklo [4, 1, o] hept-2-on-5-ony k léčení t^j^c^mbO-em^^Oických onemocnění a vysokého krevního tlaku. V americkém pat. spisu č. 3 93' 176 se popi sují ^-ary^^-Jj^-diazabicykl^o [4,2,0]okt-2-en-5-ony substituované v ' poloze 4 hydroxyalkylovou skupinou. Pro tyto sloučeniny se udává centrálně tlumivý účinek. Známý je dále nestbstituovsný 2-feцyl-3,4-diaza0icy0lo[4,2,o]okt-2-en-5-on (Chem. Ber. £2, 1 229 /1966/), avšak o farmakologických účincích této sloučeniny se nic neuvádí.
6-acylaminooenyy-4,5-dihydro-3(2H))pyridazlnony byly již několikrát popsány, například v DOS 1 670 158 se poppsují 6-(acylamino)fenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinony, které nejsou substiuuovány v polohách 4 a 5, a které mJÍ schopnost snižovat krevní tlak a dále mají protizánétlivé vlastnooti.
Pro 6-fenyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinony, které obsahují v poloze 4 alkylovou skupinu a na fenylovém zbytku jsou v p-poloze stOstituovány skupinu vzorce -NHR3, ve kterém R3 znamená například acylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou.skupinu, se uvádí v DOS 2 304 977 kardiovaskulární a antiflogistické vlastnooti. V DOS 2 150 436 a v am^erické^m patentním spisu 3 824 271 a 3 888 901 se popí sují 6-(alOanoylamino))enyl-4s5-diiydro-3“'(2H)pyyidazinony, které jsou substituovány v poloze 5 alkylovou skupinou a které maaí schopnost snižovat krevní tlak.
Dále jsou z DOS 2 727 481 a DOS 2 854 191 známy 6-(p-alkanoylaminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinony, které jsou v alkaooylové skupině substiUuováoy jedním nebo několika atomy halogenu, jako léčiva a ohledem na jejich schopnnsti potlačovat . agregaci trombocytů a schopnost snižovat krevní tlak.
V DOS 2 123 246 se popisují 6-(p-elk8noylaminofennl)-4,5-dihydro-3(2H)-p,yridazinGny, které v al^k^sn^oyl^c^i^í^m zbytku obsahu jí substituovanou amino skup inu a které mají schopnost snižovat krevní tlak,^rozšiřovat koronární cévy a dále jsou účinné 6ntiinflamatGrickl Pro 6-fenyl-4,5-dlhydrG-3(2H)-plridazinonl, které ve fenylovém zbytku jsou v p-poloze
12 stb8tituováoy_ skupinou vzorce -NHCONR R , kde zbytky R a R jsou stejné nebo různé a znamennaí například vodík, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, se v DOS 2 157 453 uvádí kardiovaskulární a antiinflamatorické vlastnosti.
Dále se v japonské přihlášce vynálezu č. 53 124-279 poppsují &-i-(alkoxykerbonl)Laminollkyl)fenll-4,--dilydro-3(2H)-ilridlzinonl, které mmj antialergické vlastneoU, schopnost stabilizovat membránu i dále schopnost potlačovat agregaci trombocytů.
Konečně je z DOS č. 2 845 220 známo, že 5-(4,5-dihydro-3(2H)--pliddlinobo-6-l)indolin-2-^ony i 6-(4>5-dihydro-3(2H)--ilidaliZnoGo-6-l)-1>2,3,4-tntra^yrdrGchinGlin-2-Gn potlačují agregaci trombocytů..' i snižují krevní tlak.
Nyní bylo zjištěno, že dilzabiclklG[4,n,Ojalkenony obecného vzorce I (CH2>n (I) v němž m znmmená čísI· 1, 2 nbbo 3» n znmmená čísI, , nbo, 2,
R i R2 jsou stejná nebo rčízná i znlmenoljí atomy vodíku neto methylová έ^ρί^, mmj cenné farmakologické vlastnosti.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, · že se ’cykloalkankarboxylová kyselina obecného vzorce II
COOH v němž man mají shora uvedené významy, působí hydrazinem obecného vzorce
NH2NffiR (II) v němž
R má shora uvedený význam.
Cyklizace sloučeniny vzorce II působením hydpazinu obecného vzorce NHgNHR, v němž R má shora uvedené významy, za vzniku diazabicyklo [4,n,o] alkenonu obecného vzorce I probíhá výhodně v inertním rozpouštědle (inertním vůči reskčním za reakčních podmínek) zejména v nižším alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu, cyklickém alifaiicéém etheru, jako tetrahydrofursnu nebo dioxanu, nebo diaUylfommemidu, jako dimethylformamidu, a při teplotách od 40 do 150 °C, výhodně při 60 až 120 °C. Zpravidla se přitom na 1 mol sloučeniny vzorce II používá 1 až 1,2 mol hydrazinu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se získávají reakcí sloučeniny obecného vzorce III
v němž
R^ a m m^í shora uvedené význa^, a anhydridem 1,2-iyklcpocpan-, 1,2-cyklobutan- nebo 1,2-cyklcpentandikαrboxylové kyseliny v přítomno ti chloridu hlinitého za podmínek Friedel-Craftsovy ácylace.
Tato acylace se může povádět v rozpouštědle, například v sirouhlíku, při teplotách od 25 do 150 °C. r
Může se provádět také v tavenině dimethylformamidu a chloridu hlinitého při teplotách mezi 50 až 200 °C, výhodně při 100 až 160 °C. Přitom je účelné používat na 1 mol anhydridu 1,2-iyklcprcpιмn-, 1,2-cyklobutan- nebo 1 ^-cyklopentandikarboxylové kyseliny, popřípadě na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II asi 10 ml chloridu hlinitého a asi 2,5 mol dimethylformamidu. ‘
Podle uvedených postupů se získají například následnicí sloučeniny .podle vynálezu:
2-(indolin-2-cn-5-^yl)-3,4-diazabiiyklc [4,2,0] o^t“2-en-5-on, 2-(1-rethylindolin-2-cn-5-yl)-4ς4-diazabiiyklc [4,2,0jctt-2-en-5-cn, 2-(indclin-2-cn-5-yl)-4-rethyl-3,4-diszabiiyClc [4,2> Ojoot-2 -en-5-on 2-(indolin-2-cn-5-yl)-3»4-diazabiiykCo[4,1 ,oj -hept-2-en-5-on, 2-(1-rethyllnddCin-2-on-55yl)-3,4-diαzabicltlc [4,1,0] -hept-2-en-5-on, 2-(ind^lin-2-o^-5-y]L)-^4-m^t^l^j^l-3, ^-diazabicyklo [4,1,0] hept-2-en-5-on, 2-( 1-rethylindoCin-2-cn-5-ll)-4-methy 1-3,4-diazabiclklo [4,1,00hept-2-en-5-on, 2-(1-^^^-1 ,2,3,4-tetrahldocihinolin-2-cn-6-yl)-3,4-diezαbicyklc[4,2,0Ockt-2-en-5-cn, 2-(1í2,3,4-tetaahldocihinclin-2-cn-6-ll)-4-rethyl-3,4-diazsbiiltlc[4,2,Oj ctt-2-en-5-cn, 2-( 1 -^^ι1-1,2,3,4-tttrahldrcchinolin-2-cn-6-ll)-4-rethyl-3,4-diαzαbiiltlc [4,2,0]okt-2-en-5-on,
2-( ,2)3,4-tetrahldocihinolin 2-cn-6-yl)-3,4-diszsbLiyklo[4,1,00hept-2-en-5-on,
2-(1,2,3,4-tetrahldrcchinolin-2-cn-6-yl)-4-шaehyl-3,4-diezθbicykto [4,1, 0']hept-2-en-5-cn,
2-( 1 -rrehyl-1,2í3,4-tetгahldocchinolin-2-cn-6-ll)-4-rethyl-3,4-diazabiil]tlc [4,1 , 0] hept-2-en-5-on,
2-(2,3,4,5-tetrahydrobenzc [b] azepin-2-(1H)-onn-7yl)-зř4_diazabiiltlc [4,3,Oj o^t-2-en-5-on,
2-( 1 -mmehyl-2,3,4,5-tetгahydrobenzc [b] azepin-2-( 1 H)--nn--yl)-31,4-diazabicltlc [4,2,00o^t-2-en-5-on,
2-(2,3,4,5-tetrhydrobenzo [b] azepln-— 1H)-on-77yl)-4-methyl-3,4-diazabicyklo [4,2,0]okt-2-en-5-on,
2--1-metty1-2,3,4,5-tetrhydrobenzo [b] azpi--2-(1H)-on-7-yl)-4-meehyl-Зt4-diazaЫcyklo[4,2,0] 1kt—2—eo— 5-oO|
2-(2,3,4r5ot atrhydrobe-zo [b] azepin-2-(1H)--on-77ol)-3(4-diazibicyklo [4,1(0]hept-2o oe-o5oo-(
2-(1ommthyli2ř3,4,5-tetralydlrobe—zo [b] azepii-72-(1H)-7n-777l)-з>4-diazablicykko [4, 1(0]« hapP-2-en-5-o—(
2-(2,3(4( 57t·trαydrobt—zo [b] azppPi—·2-( —^)-on-777l)-4-methyl-Зl 4-diazabicykko[4,1, o]o hept-2-e--5oo—(
2-(1ommehhli^,3»4|5-tetrahydrobe-zo [b] azepí--2-(-H)-ox—>7-yl)747methyl-2(4odiazaiicyklo7 [4,1>0] hβpt-2’7t—o5oO—.
Nutoo poukázat -a skutečnost že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mm jí v polohách - a 6 3,4-diazabicykloakk-10—ového kruhu aBymeerické atomy uhlíku a v poloze 3 i-dolio -o-U( popřípadě v poloze 3 -ebo v poloze 4 tetrвhydr1chio1lino-ovéh1, popřípadě v polohách 3»4 nebo 5 teteehydrobe—zo Qb] azepioonového kruhu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku a získávají ae jako recemáty. Tyto recemáty še mohou dělit známým způsobem -a optické isomery.
SLouče-i-y obecného vzorce I podle vynálezu se vyznačují sllým i—hibičním účinkem -a agregaci trombocytů a značnou schopnutí snižovat krevní tlak. Tyto - sloučeniny jsou tudíž použitelné jako antihyparteosiva a k profylaxi a terapii tromboembooických onemom-nl.
Ke stanovení farmakodyoamických vlastností slouče-i- vyráběných postupem podle vynálezu bylo použito následnících metod:
1. Potlačení agregace trombocytů vyvolané kolagenem -a kryse
Sloučeniny se orálně aplikují skupinám 10 až 15 samců krys {kmen Sprague-Dawley( hmot-oat 200 až 250 g). - hodinu po aplikaci se v etherové narkóze odebere krev a odstřelováním (300 g( 10 minut při 4 °C) se získá plasma bohatá -a tro^bc^ty. Fo turner ické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 momoiitr) a kolagenu Stago (konečná koncentrace 0r02 ms/ml) v Bor-ově agregometru Mk 3. Jako mžitka agregace bylo použito mm aXi^lní změny extiokce/s.
Jako hodnota ED 33 % se určuje ta dávka( která potlačuje agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %·
2. Aulihypprtengivoí účinek -a spontánně hyperton-í kryse (SHR)
Sloučeniny ae orálně aplikují samcům spontánně hyparto-ních krys (kmen OkaaooOo, 4 až 8 mYvřat/dávkaj hmoonoat: 270 až 360 g). Systdický krevní tlak se zjišťuje před aplikací a 2 hodiny po aplikaci nekrvavou - cestou -a ocasu pomocí ' snímače oa bázi pitz1titktгCckéh1 fryatalu.
Jako ED 20 % se určuje s přihlédnutím k hodnotám zji^ě-ným -a neostřených kontrolních zvířatech ta dávk^> která snižuje sy8t1iický krevní tlak o 20 %.
3. Akutní toxicita -a mm!i
Ka stao1ve-í akutní toxicity se sloučeniny i-traptrito-tál-l aplikují skupinám 5 až 10 samičích exem^p-ářů měí (kmen NMU, hmoonoot: 20 až 23 g) a pozoruje se četnost úhy-u.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují - při nepatrné toxicitě slliýml účioky mi se inhitrváním agregace trotabocytů (příklad Ct E9 F a H) a- antihyperten8ivoíbl účinky (příklad F a H) (tabulka 1).
Neočekávanou a zvláštního zdůraznění hodnou je ve srovnání se známými srovnávacími látkami I [ó-Cp-propoxyfeinlW, >-dihydro-3(2H)-pyridazinon;· BOS 22 07 5171 a I I [6,6-(f-methyl-3-oxo-2J4>5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2>3>4-tetrhhydrochInolin-2-on; BOS 28 45 22oj vysoká specifičnost účinku projevujícího se potlačováním agregace trombocytú, kterou je možno vyjádřit k^^te-tatl^v^nš rozdíl mezi dávkou potlačující agregaci a antihypertensivně účinnou dávkou (Q, viz tabulku 1) a která příznivě ovlivňuje farmakoterapeutickou youjitelno8t sloučenin podle vynálezu.
Tabulka! .
Příklad Inhibice agregace trombocytů ED 33 %+) A^^yRo^ena^^ účinek ED 20 “— Četnost úhynuu) x/n
F 0,18 2,2 >12 1/5
C 1,3 >10 > 7,7 3/5
E 0,87 >10 >11 0/5
H . 0,33 4r0 12 0/5
I 0,63 1,2 1,9 10/10
II 0,23 0,79 3,4 2/5
Poznámky: : krysa per os, mg/kg
V ED 20 %ED 33 % 3) m^iš intraperiOoneálně, . 1 000 ^g/kg
Vynález se tudíž rovněž týká léčiv, která obsahují jako účinnou složku sloučeninu vzorce I.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu, se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (intraveáózáě, intramusloilárně, iátraperitoáeáláě).
Dávka závisí na stáří, stavu a hmoonnosi pacienta, jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní účinná dávka mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hi^^nnoH při orální aplikaci a mezi asi 0,1 a 10 ·mg/kg tělesné hmoonnesi při pwrenterální aplikaci. V normálních případě se uspokojivých výsledků dosahuje pomocí denních dávek od 5 do 50 mg/kg při orální aplikaci a od 0,5 do 5 mg/kg při parenterální aplikaci.
Nové sloučeniny se mohou používat v upotřebiteliých galenických aplikačních formách . pevné nebo kapalné, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou filmu, kapslí, prášků, granulátu, dražé nebo čípků.
Tyto aplikační formy se připravují obvyklým způsobem. Účinné látky se mohou přitom zpracovávat s obvyklými galenickými pomocnými jako jsou pojivá tablet, plnidla, konzervační prostředky,·prostředky umooňujjcí rozpad tablet, regulátory tetoistoosi, změkčovadla, dispergátory, emnuggíory, rozp^L^ět^iě^la, retardační prostředky, aátitxidační prostředky nebo/a propelanty (srov. H. Sucker, RhMrwazu Hache Tecihn)togie> Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané účinné látky obsáhlí účinnou látku obvykle v množství od 1 do 99 % hmotnátSních. '
Výroba výchozích látek:
a) Ke 120 g (0,0 mol) bezvodého chloridu hlinitého se přikape za ráchání během několika minut 20 rá (0,26 mol) dimethylformarádu, přičemž dochází k silně exotermní reakci. K reakční s^i^i se potom při teplotě 140 °C po částech přidá eměe 11,8 g (0,089 mol) 2-indolinonu a 11,3 g (0,09 mol) ahhyťhridu' cyklobutandikerboxylové kyseliny a reakční směs se dále míchá jeitě 10 při teplotě 140 °C.
Tavenina se nyní vylije do 0,5'kg ledu. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje a vodná fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem. Získá se 21,7 g (93,6' * cis-2-(indolin-2-on-5-oyl)cyklobutM:ikarboxylové kyseliny o teplotě tání 211 až 212 °C.
Analogickým způsobem jako je posán shora se získají sloučeniny:
b) cit---11-rethylOndllOn2-lon--lOyl)ckkOobutlk£toOlxyllvá Ιυ/βΙ^^ teplota. tání 210 až 212 °C, výtižek 84 %
c) cis-2-(1nlolin-2-on-5ocyl)cyklpplPa1nkar0lxyllvá kyselina, teplota tání 187 až 190 °C, výtižek 81 %,
d) ciз-2-11-mehyrllnOolOn22oon-5lCyl)cylloplPalУktrΌoxyllvá kyselina; teplota tání 237 až 240. °C, výtažek 81,5%;
e) )is-2-(1,-,3,4ttetrhCydoochOnol1n-2oon66ocyl)cккlobut1Уtarboxyllvá k^eHna, teplota tání 1-- až 1-8 °C,. výtižek 7- %;
f) cie-2-í1,3,3,4-tttгchylroc1ini1i2-l106-lcoyl)yykPolPtp1kaaoboJyrlová kyselina, teplota tání 190 až 194 °C, výtižek -7 %i
g) cis---(2,3,4,5-tetrahydlobe1Zl [b] azepin-2-(1H)-on-7-oyl)cкk0prlPanУtr0oxylová kyselina ve formě světloS^tého oleje, výtižek 70 Ž,
Pro C 5Hi mo (kunová hmoonoet 273) vypočteno: 65,9 % C, 5,5 HH, -,1 % N; nalezeno: , 65,6 % C, 5,4 % H, 4,9 % H.
Příklad 1
A. 5,22 g (0,02 mol) cis-2-(OndplOn-2o1n--cyl)cyklobutoykιob)lxyllvé kyseliny se spolu s 1,1 g (0,022 mol) hycdrazinhydrátu a 50 ml ethanolu udržuje 11 hodin na teplotě varu pod zpitém chladičem. Po odfiltrování . při teplotě mlítu^! a po překrystal ování ze eměsi dimethyHormamidu a vody se získá 4,7 g (92 %) --(i1doli1---l1---yl)-3,4-ditzt0icykУp[4,2,0]lУt---e1-5-O1b o teplotě tání 309 až 312 °C. Pro ci4Hi3N3°2 (nekalová hmolnost 255) vypočteno: 65,8 % C, 5,1 % H, 16,5 % N;
nalezeno: 65,5 % C 5,3 % H ' 16,5 % N.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
B. --(1-rrtthCi1do0i1-2-ln-—-yl)-3,4-diaza0icykll [4,-,0]lkt-2-e1-5-l1, teplota tání 256 až 259 °C, výtižek 85 5D.
Pro (ml^ulová hmOnost .269)
vypočteno: . 66,9 % C, 5,6 % H, 15,6 % Nj
nalezeno: 66,6 % C, 5,7 % H, 15,5 « N.
C. 2-^(ind<^1^:Ln-2-o^-^!^-^:^l)-3,4-^di^e^zftbicyklo[4)>1>q]hep1^-2-en-5Oi^i> teplota tání 305 až 307 °C, výtěžek 81 %.
Pro C(molekulová hmoOnost 241)
vypočteno: 64,7 % C, 4,6 % H, 17,4 % NT;
nalezeno: 64,7 % C, 4,6 % H, 17,5 « N.
D. 2-(1-meehhlindoO-2-ooní5yl)-3,4-diazabicyklo-[4>l100heet-2-en--5-on, teplo ta táli 265 až 267 °C, výtěžek 51 %.
Pro ci4Hi3N3°2 (molelcULcvá hmoOnost 255)
vypočteno: 65,9 % C, 5,1 % H, 16,5 % N.j
nalezeno: 65,4 % C, 5,1 i H, 17,0 % N.
E. 2-U12,3,4-tetaah10rccaidclidy2-cd-6-1L)-3,4-diazabiC1kL.c44,2,0]ckt-2ytdy5“Cn, teplota tání 349 až 353 °C, . výtěžek 84 %.
Pro c|5Hj5N3°2 (molekulová hmotnost 269)
vypočteno: 66,9 % C, 5,6 %ÍH, '15,6 % N;
nalezeno: 66,7 % C, 5,6 % H, 15,5 % N.
F. 2-((112,3,4ytetaalyOrcchidclidy2yCd-6-yl)y3,4-0iazabiclklc [4,1,00heet-2-en-5-on, teplota hádí 310 až 311 °C (rozklad), výtěžek 75 %.
Pro C^H^N^ x 1/4 H2O ‘
vypočteno: 64,8 % C, 5,2 % H, 16,4 % N;
nalezeno: 64,7 % C, 5,2 % H, 16,2 % N.
G. 2-(1,2,3,4-teraalo drochinolin-2-ony6-11)44-mehhiLy3,4-0iazabiciklo[4,1,0] hept(2yedy y^on, teplota hádí 255 až 259 °C, výtěžek 76 %.
Pro (molekulová hmoonost 269)
vypočteno: 66,9 % C, 5,6 % H, 15,6 % N;
nalezeno: 66,6 % C, 5,7 % Η, 15,5 % N.
H. 2-^,3,4, >tetrahy0robenzo Qb] azzetn^H lHÍ-ynd7-y1L-3#4-diazabiciklo [4,1, θ]1^Ρ-2yeny5yon, teplota tání 308'až 310 °C, výtěžek 75 %«
Pro ^5Η1 5N3°2 (molekulová hmoonost 269)
vypočteno: 66,9 % C, 5,6 % H, 15,6 % N;
nalezeno: 66,2 % C, . 5,3 % H, 15,4 % N.
Příklady ilustrující složení a přípravu farmaceutických přípravků:
I. Přippavvjí stí tablety následujícího složení účinná látka
0 mg polyvinylpyrrolidon (střední moOekulová
hmoonost 25 000) 170 mg
polythhyleíglykol (střední mooekulová
hmoonost 4 000) 14 mg
Уydroxypropylmeehylcelulózt 40 mg
mastek 4 mg
hořečnaté sůl stearové kyseliny 2 mg
240 mg
Účinná látka se zvlhčí 10% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu, směl se protluče síeem o velikosti otvorů 1,0 mm a potom se vysuSÍ při 50 °C. Tento granulát se smsí s polyethylenglykolem (střední mooekulová hmotnoot 4 000), hydroxypropylmeehylcelulózou, mastkem a hoiečnatou solí · stearové kyseliny a ze směsi se lisují tablety o hmoonnoti 240 mg.
II. Připravuje se dražé následujícího složení:
účinná látka 1 0 mg
laktoza 90 mg
kukuřičný škrob 60 mg
po ly v in ylpyrroli dl on 6 mg
hořečnaté sůl stearové kyseliny 1 mg
67 mg
Směs účinné látky s laktozou a kukuřičiým škrobem se spolu ·s 8% vodným roztokem polyvinylpyrrolUdonu granuluje sítem 1,5 mm, granulát se vysuší při 50 °C a znovu se protluče síeem 1,0 mm. Takto získaný granulát se smísí s hořečnatou solí stearové kyseliny, a ze směsi se lisují jádra dražé. Získaná jádra dražé se obvyklým způsobem opatřují povlakem, který sestává v podstatě z cukru a maatku.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových 2-tryl-3,4-diazalicyklo [4,n,OJslkk-2eín-5-oíů, obecného vzorce I (I) v němž n m
    R a R·5 znamená číslo 1 nebo 2, znamená číslo I, 2 nebo 3, jsou stejné nebo různé a znamen^í atomy vodíku nebo methylové skupiny, vyznítцjící se tím, ie se na cyklotlkanktrboxylovou kyselinu obecného vzorce II (II) v němž m a n a r3 mají shora uvedené významy, působí hydražlnem obecného vzorce nh2»hr v němž
    R má shora uvedený význam.
CS824710A 1981-06-24 1982-06-24 Manufacture of novel 2-aryl-3,4-diazabicyclo/4,n.o-alk-2-en-5-ons CS227692B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813124699 DE3124699A1 (de) 1981-06-24 1981-06-24 Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227692B2 true CS227692B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=6135223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS824710A CS227692B2 (en) 1981-06-24 1982-06-24 Manufacture of novel 2-aryl-3,4-diazabicyclo/4,n.o-alk-2-en-5-ons

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4474785A (cs)
EP (1) EP0068310B1 (cs)
JP (1) JPS58975A (cs)
AT (1) ATE8891T1 (cs)
AU (1) AU548396B2 (cs)
CA (1) CA1171412A (cs)
CS (1) CS227692B2 (cs)
DE (2) DE3124699A1 (cs)
DK (1) DK281482A (cs)
ES (1) ES513391A0 (cs)
FI (1) FI73425C (cs)
GR (1) GR76010B (cs)
HU (1) HU188179B (cs)
IL (1) IL66009A (cs)
NO (1) NO822102L (cs)
ZA (1) ZA824438B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
US4647564A (en) * 1984-05-14 1987-03-03 Eli Lilly And Company Inotropic agents
ZA853440B (en) * 1984-05-14 1986-12-30 Lilly Co Eli Indoline and 2-indolinone derivatives
JPS6135240A (ja) * 1984-07-27 1986-02-19 新東工業株式会社 フルモ−ルド用発泡成形体
US4617302A (en) * 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
JPH0662608B2 (ja) * 1985-08-26 1994-08-17 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
DE3535170A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-16 Basf Ag Verwendung von 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0)alken-(2)-onen-(5) zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3535949A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
DE3535947A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
DE3631085A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indolinone, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte
JPH02153730A (ja) * 1988-10-24 1990-06-13 Kanayama Kasei Kk 断熱を要する機器の表面材
US5607863A (en) 1991-05-29 1997-03-04 Smithkline Diagnostics, Inc. Barrier-controlled assay device
US5869345A (en) 1991-05-29 1999-02-09 Smithkline Diagnostics, Inc. Opposable-element assay device employing conductive barrier
US6168956B1 (en) 1991-05-29 2001-01-02 Beckman Coulter, Inc. Multiple component chromatographic assay device
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
SE9901825D0 (sv) 1999-05-20 1999-05-20 Amersham Pharm Biotech Ab Foamed material filled with inner material
KR20150000882A (ko) * 2012-04-05 2015-01-05 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노산소첨가효소 억제제들, 약학 조성물들 및 이의 사용 방법
US9884853B2 (en) 2013-09-26 2018-02-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9938252B2 (en) 2013-09-26 2018-04-10 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH557820A (de) * 1970-11-12 1975-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen.
US3746712A (en) * 1971-06-08 1973-07-17 A Ross 6-(substituted-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
US3812256A (en) * 1971-06-08 1974-05-21 American Cyanamid Co Novel method for lowering blood pressure in mammals
US3824271A (en) * 1972-07-20 1974-07-16 American Cyanamid Co 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
US3888901A (en) * 1972-07-20 1975-06-10 American Cyanamid Co Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
DE2304977A1 (de) * 1973-02-01 1974-08-08 Basf Ag Neue dihydropyridazinone
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
DE2727481A1 (de) * 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel
JPS54135785A (en) * 1978-04-12 1979-10-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative and its preparation
DE2845220A1 (de) * 1978-10-17 1980-04-30 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
DE2845456A1 (de) * 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
DE2854191A1 (de) * 1978-12-15 1980-07-03 Basf Ag Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
DE2854475A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Basf Ag Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58975A (ja) 1983-01-06
ZA824438B (en) 1983-05-25
EP0068310B1 (de) 1984-08-08
IL66009A0 (en) 1982-09-30
CA1171412A (en) 1984-07-24
US4474785A (en) 1984-10-02
ATE8891T1 (de) 1984-08-15
NO822102L (no) 1982-12-27
DE3260540D1 (en) 1984-09-13
DK281482A (da) 1982-12-25
AU8515382A (en) 1983-01-13
DE3124699A1 (de) 1983-01-13
FI822203A0 (fi) 1982-06-18
ES8304969A1 (es) 1983-03-16
ES513391A0 (es) 1983-03-16
FI73425B (fi) 1987-06-30
FI822203L (fi) 1982-12-25
IL66009A (en) 1986-02-28
HU188179B (en) 1986-03-28
GR76010B (cs) 1984-08-03
EP0068310A1 (de) 1983-01-05
AU548396B2 (en) 1985-12-12
FI73425C (fi) 1987-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS227692B2 (en) Manufacture of novel 2-aryl-3,4-diazabicyclo/4,n.o-alk-2-en-5-ons
CN104311563B (zh) Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法
US4376771A (en) 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridaz-3-ones and therapeutic agents containing said compounds
JPH0219363A (ja) イミダゾリジン誘導体
SK18932000A3 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
NZ206614A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2003514821A (ja) ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物
KR100384726B1 (ko) 아릴알킬-티아디아지논유도체
EP0129258B1 (en) Imidazoquinazoline compound
HU195962B (en) Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same
RU2259371C2 (ru) Замещенные 5r1,6r2 1,3,4-тиадиазин-2 амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием
JPH0129190B2 (cs)
CA2049490A1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds
US4029780A (en) 3-Piperazinyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives their compositions and method of use
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
US4772598A (en) 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency
EP0261674B1 (en) A cyclohexanedione derivative and a process for producing the same
EP0413843B1 (en) Dithiolane derivatives
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
KR950006712B1 (ko) 1-아실-2,3-디히드로-4(1h)-퀴놀리논-4-옥심 유도체
IE51727B1 (en) Pyridine derivatives as immunoregulatory agents
CA1177484A (en) Benzothiazine derivatives
HUP9802585A2 (hu) Piridazino-oxazepin-,-tiazepin-, diazepin- és -tiazin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US3585196A (en) Mercapto pyridazinediones
JP2514812B2 (ja) ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類