FI73425B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryl-3,4-diaza-bicyklo/4.n.0/alken-(2)-on-(5)- derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryl-3,4-diaza-bicyklo/4.n.0/alken-(2)-on-(5)- derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73425B FI73425B FI822203A FI822203A FI73425B FI 73425 B FI73425 B FI 73425B FI 822203 A FI822203 A FI 822203A FI 822203 A FI822203 A FI 822203A FI 73425 B FI73425 B FI 73425B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- formula
- aryl
- diaza
- bicyklo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
73425
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aryyli-3,4-diatsa-bisyklo/~4 . n. Q7alken- (2) -oni- (5) - johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien 2-aryyli-3,4- diatsa-bisykloZ*4.1.0/hepten- (2) -oni- (5) -, 2-aryyli-3,4-diatsa-bisyklo/^ . 2.0_7okten- (2) -oni- (5) - ja 2-aryyli-3,4-diatsa-bisyklo/4.3.0_/nonen- (2) -oni ( 5) - johdannaisten valmistamiseksi. Näistä yhdisteitä voidaan käyttää 10 trombo-embolisten sairauksien ennalta ehkäisyssä ja hoidossa ja korkean verenpaineen hoidossa.
Hakemusjulkaisussa DE- 2 854 475 esitetään 2-(asyyli-amino)fenyyli-3,4-diatsa-bisyklo/^.1.07hepten-(2)-oni-(5):n käyttö veritukkotulppaumien ja korkean verenpaineen hoidossa. 15 Patenttijulkaisussa US- 3 931 176 esitetään 4-asemaan hydrok-syylialkyyliryhmällä substituoitu 2-aryyli-3,4-diatsa-bisyklo-/4.2.07-okten-(2)-oni-(5). Näille yhdisteille on esitetty verenpainetta alentavia ominaisuuksia. Lisäksi tunnetaan substituoimaton 2-fenyyli-3,4-diatsa-bisyklo/l.2. Oj-okten-20 (2)-oni-(5) (Chem.Ber.9j) 1229 (1966), mutta tämän yhdisteen farmakologisia vaikutuksia ei ole annettu.
6-asyyliaminofenyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonit on esitetty jo useita kertoja, esimerkiksi hakemusjulkaisussa DE- 1 670 158 esitetään 4- ja 5-asemissa substituoimattomille 25 6-(asyyliamino)fenyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoneille verenpainetta alentava ja tulehdusta ehkäisevä vaikutus.
6-fenyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsoneille, joiden 4-ase- massa on alkyyliryhmä ja fenyyliryhmän para-asema on substi- 3 3 tuoitu ryhmällä -NHR , jossa R on esimerkiksiasyyliryhmä 30 tai etoksikarbonyyliryhmä, esitetään hakemusjulkaisussa DE-2 304 977 kardiovaskulaarisia ja tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia. Hakemusjulkaisussa DE-2 150 436 ja US-paten-teissa 3 824 271 ja 3 888 901 esitetään verenpainetta alentava, 5-asemassa alkyyliryhmällä substituoituja 6-(alkano-35 yyliamino)fenyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoneja.
Lisäksi hakemusjulkaisuista DE- 2 727 481 ja DE- 2 854 191 tunnetaan 6-(p-alkanoyyliaminofenyyli)-4,5-dihydro-3(2h)- _ .. TT- 2 73425 pyridatsioneja, joiden alkanoyyliryhmä on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla ja joita käytetään lääkkeinä niiden verihiutaleitten kasautumista ehkäisevien ja verenpainetta alentavien vaikutusten takia.
5 Hakemusjulkaisussa DE- 2 123 246 kuvataan verenpai netta alentavasti, sepelvaltimoa laajentavasti ja tulehdusta ehkäisevästi vaikuttavia 6-(p-alkanoyyliaminofenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoneja, jossa alkanoyyliryhmässä on substituoitu aminoryhmä. Hakemusjulkaisussa DE- 2 157 453 1q esitetään kardiovaskulaarisia ja tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia 6-fenyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoneille, joiden fenyyliryhmän para-asema on substituoitu ryhmällä, 1 " 12 jolla on kaava -NHCONR R , jossa R ja R ovat joko samanlaisia tai erilaisia ja ovat esimerkiksi vetyatomeja, 15 alkyyliryhmiä tai aryyliryhmiä. Lisäksi esitetään JP- patenttihakemuksessa 53 124 279 allergiaa ehkäiseviä, mem-braaneja stabiloivia ja verihiukkasten kasautumista ehkäiseviä 6-p-(alkoksikarbonyyliaminoalkyyli)fenyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoneja.
20 Lopuksi hakemusjulkaisusta DE-2 845 220 on tunnettua, että 5-(4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinon-6-yyli)-indoIin-2-orit ja 6- (4,5-dihydro-3 (2H) -pyridatsinon-6-yyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-onit estävät verihiukkasten kasautumista ja alentavat verenpainetta.
25 Nyt on keksitty, että diatsa-bisyklo/4 . n. 0_/alkenoneilla, joilla on yleinen kaava (I) ,ICH2>n\ 3 73425 jossa 3 m on 1, 2 tai 3. n on 1 tai 2 ja R ovat joko samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyatomeja tai metyyliryhmää, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
5 Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että sykloalkaanikarboksyylihappo, jolla on kaava (II) 10 ^ /T'TV-1 /C00H (II> \Fli
R1 <CH2V
15 1 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava NI^NI^
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi kaavan NH0NH_ mukaisen hydratsiinin kanssa, kaavan (I) mukaiseksi 20 . Δ diatsa-bisyklo/"4 .n. 07alkenoniksi tapahtuu edullisesti reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, varsinkin alemmassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa, syklisessä alifaattisessa eetterissä kuten tetrahydrofuraa- nissa tai dioksaanissa, tai dialkyyliformamidissa kuten 25 ... . o dimetyyliformamidissa, ja lämpötilassa 40-150 C edullisesti 60-120°C. Tavallisesti tässä käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti 1-1,2 moolia hydratsiinia.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita saadaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava (III) 30 R/"~V^ iiii> °v 4 73425 1 3 .
jossa R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä reagoimaan 1,2-syklosporaani-, 1,2-syklobutaani- tai 1,2-syklopentaani-dikarboksyylihapon anhydridin kanssa alukiinikloridin läsnäollessa Friedel-Crafts-asylointiolosuhteissa.
5 Tämä asylointi voidaan suorittaa liuottimessa esimer kiksi rikkihiilessä, lämpötilassa 25-150°C. Se voi tapahtua myös dimetyyliformamidi/alumiinikloridi -sulatteessa lämpötilassa 50-200°C, edullisesti 100-160°C. Tällöin on tarkoituksenmukaista käyttää yhtä moolia 1,2-syklopropaani-, 1,2-10 syklobutaani- tai 1,2-syklopentaanidikarboksyylihapon anhyd- ridia tai yhtä moolia kaavan (II) yhdistettä kohti noin 10 moolia alumiinikloridia ja noin 2,5 moolia dimetyyliformamidia.
Mainittakoon, että keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 3,4-diatsabisykloaleknoni-15 renkaiden 1- ja 6-asemissa on asymmetriset hiiliatomit ja että indolinonin 3-asemassa tai tetrahydrokinolinonirenkaan 3- tai 4-asemassa tai tetrahydrobentso/b7atsepinonirenkaan 3-, 4- tai 5-asemassa voi olla asymmetrisiä hiiliatomeja ja että ne saadaan rasemaatteina. Nämä voidaan tunnetulla 20 tavalla erottaa optisiksi isomeereiksi.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakas trombo-syyttien aggregoitumista ehkäisevä vaikutus ja voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Siten ne soveltuvat verenpaineen alentamiseen ja tromboembolisten sairauksien ehkäi-25 syyn ja hoitoon.
Keksinnön tuotteiden farmakodynaamisten ominaisuuksien tutkimiseen käytettiin seuraavia menetelmiä: 1. Kollageenilla aiheutetun trombosyyttiaggregaation estäminen rotalla.
30 Aineita annettiin suun kautta ryhmille, joihin kuului 10-15 koiraspuolista Sprague-Dawley rottaa (200-250 g).
Tunnin kuluttua annostelusta otettiin verta eetterinukutuk-sessa, ja sentrifugoimalla (300 g, 10 min ajan 4°C:ssa) saatiin trombosyyttirikasta plasmaa. MgCl2:n (loppukonsen-35 traatio 10 mraol/1) ja Stago-kollageenin (loppukonsentraatio 73425 5 0,02 mg/ml) lisäämisen jälkeen suoritettiin trombosyytti-aggregaation fotometrinen mittaus Born-aggregometrissä Mk 3. Aggregaatiomittana käytettiin suurinta ekstinktiomuutosta sekunnissa.
5 ED 33%:na määritettiin annos, joka esti kollageenilla aiheutetun trombosyyttiaggregaation 33%risesti.
2. Verenpainetta alentava vaikutus rotilla, joilla oli spontaani kohonnut verenpaine (SHR).
Aineet annosteltiin koiraspuolisille spontaanisti 10 hypertonisille Okamoto-rotille (4-8 eläintä/annos, paino: 270-360 g) suun kautta. Systolinen verenpaine mitattiin ennen annostelua ja kahden tunnin kuluttua annostelusta hännästä verettömästi Pietsokidemittarilla.
ED 20%:na määritettiin vertaamalla käsittelemättömien 15 koe-eläinten arvoihin sellainen annos, joka pienensi systolista painetta 20%:lla.
3. Akuutti toksisuus hiirelle.
Akuutin toksisuuden määrittämistä varten annettiin aineita ryhmille, joissa kussakin oli 5-10 naaraspuolista 20 NMRI-hiirtä (paino 20-23 g) vatsaontelon sisäisesti ja seurattiin kuolemantapausten määrää.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet olivat vähemmän toksisia ja niillä oli voimakkaasti trombosyytti-aggregaatioita estäviä (esimerkit C, E, F ja H) ja voimak-25 kaita antihypertensiivisia vaikutuksia (esimerkit F ja H) (taulukko 1). Odottamaton ja erityisen edullinen on tunnettuihin vertailuaineisiin I (6-(p-propoksifenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsioni; DE-OS 2 207 517) ja II {6,6-(5-metyyli- 3-okso-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-6-yyli)-1,2,3,4-tetra-30 hydrokinolin-2-oni; DE-OS 2 845 220) verrattuna trombosyytti-aggregaatiota ehkäisevän vaikutuksen suuri spesifisyys, jonka suuruutta voidaan ilmaista aggregaatioita ehkäisevän annoksen ja verenpainetta alentavan annoksen välisellä erolla (Q, katso taulukko 1) ja joka on edullista keksinnön mukai-35 sesti valmistettujen yhdisteiden farmaseuttisen käyttökelpoisuuden kannalta.
6 73425
C
4)
P
tn 3 rd :td
di M O
^ Jr in in tn in i- tn et* »-ΓΠΟΟΟίΜ E "" Φ
pH
o 3 « f- en <r _ cm e— «— oj t— m (M 7 . - -
A ^ A
O
3 fO «
-P -P
•P rO
<U > *“ _ C Cn -H fO CTN ^ ro > ^ c\i o m s CU ro - - ^ C -P O ftj o O <r ^ O ε 0 C nj <- r- u <u tn aa ° Q) i—t 3Q o
> rö-PCO O
•H
e -d 0) «
Cl tP (D
•H -H Λί tn
-PS'-» \ -P
Tj § Cn :ro >ι-Ρ ε tn
>ι·Ρ O -H
1 Is" S.".»S3S 5 I
| U'R 0 - 0 0 0 0 | ' | U entu Q 2 ^ ^ E-· (O tn [j
(O
C Q tn 3 W -P 3 \ rö rP M # >
♦H
Q ^ ITJ Ή M X -P fN) p
Λί p *3 *P
,ρ g Du υ CO X M M «ωχ
3 -p M
ro tn - —- eh ω ·~ Ai n 7 73425
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan tavanomaisin keinoin saattaa sopivaan muotoon suun kautta tai parente-raalisesti (laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsaontelon sisäisesti) tapahtuvaa annostelua varten.
5 Annostelu riippuu potilaan iästä, kunnosta ja painosta, sekä annostelutavasta. Tavallisesti on päivittäinen vaikuttavan aineen annos 1-100 mg potilaan painokiloa kohti suun kautta annettuna ja 0,1-10 mg potilaan painokiloa kohti ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti 10 annosteltaessa. Tavallisesti on saavutettu tyydyttäviä tuloksia annettaessa 5-50 mg/kg suun kautta ja 0,5-5 mg/kg ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annosteltaessa.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavallisissa lääkeaineiden annostelumuodoissa kiinteinä tai nestemäi-15 sinä, esimerkiksi tabletteina, filmitabletteina, kapse leina, pulverina, jyväsinä, lääkerakeina tai peräpuikkoina. Nämä valmistetaan tavalliseen tapaan. Vaikuttavat aineet saatetaan haluttuun muotoon tavanomaisten lääkeaineiden apuaineiden avulla kuten käyttämällä 20 esimerkiksi tabletinsitojia, täyteaineita, säilöntäai neita, tabletin hajoitusaineita, sulamisen säätelyainei-ta, pehmentimiä, kostuttimia, dispergoivia aineita, emulgaattoreita, liuottimia, hidastimia, antioksidant-teja ja/tai ulostuskaasuja (vertaa H. Sucker/Pharma-25 zeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
Tällaisissa muodoissa olevissa valmisteissa on tavallisesti vaikuttavaa ainetta 1-99 paino-%.
Lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistaminen a) Sekoitetaan muutaman minuutin aikana 120 g: 30 aan (0,9 mol) vedetöntä alumiinikloridia tipoittain 20 ml (0,26 mol) dimetyyliformamidia, jolloin tapahtuu voimakkaasti eksoterminen reaktio. Lisätään sitten 140°C: ssa annoksittain seos, jossa on 11,8 g (0,089 mol) indolin-2-onia ja 11,3 g (0,09 mol) syklobutaanidikar- β 73425 boksyylihapon anhydridiä ja sekoitetaan lopuksi vielä 10 min 140°C:ssa. Sulate kaadetaan 0,5 kgraan jäitä. Syntynyt kiintoaine erotetaan umusuodatuksella ja vesifaasia uutetaan useita kertoja etikkaesterillä. Näin saadaan 21,7 g 5 (93,6 %) cis-2-(indolin-2-on-5-oyyli)syklobutaanikarbok- syylihappoa, sulamispiste 211-212°C.
Analogisesti saadaan: b) cis-2-(l-metyyli-indolin-2-on-5-oyyli)-syklo-butaanikarboksyylihappo, sulamispiste 210-212°c, saan- 10 to 84 %.
c) cis-2-(indolin-2-on-5-oyyli)syklopropaani-karboksyylihappo, sulamispiste 187-190°C, saanto 81 %.
d) cis-2-(l-metyyli-indolin-2-on-5-oyyli)syklopro-paanikarboksyylihappo, sulamispiste 237-240uC, saan- 15 to 81,5 %.
e) cis-2-(l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on-6-oyyli)syklobutaanikarboksyylihappo, sulamispiste 155 -158°C, saanto 75 %.
f) cis-2-(l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on-6- 20 oyyli)syklopropaanikarboksyylihappo, sulamispiste 190 - 194°C, saanto 57 %.
g) cis-2-(2,3,4,5-tetrahydro-bentso/b7atsepin- 2-(1H)-on-7-oyyli)syklopropaanikarboksyylihappo vaalen-keltaisena öljynä, saanto 70 %.
25 C'15H15N04 :n ^272) analyysi: laskettu:C 65,9 H 5,5 N 5,1 saatu: C 65,6 H 5,4 N 4,9.
Esimerkki 1 A) Refluksoidaan 5,22 g (0,02 mol) cis-2-(indo- 30 lin-2-on-5-oyyli)syklobutaanikarboksyylihappoa, 1,1 g (0,022 mol) hydratsiinihydraattia ja 50 ml etanolia 11 tuntia. Huoneen lämpötilassa tapahtuneen imusuodattamisen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen dimetyyliformamidi-vesiseoksesta saadaan 4,7 g (92 %) yhdistettä 2-(indolin- 2-on-5-yyli) -3,4-diatsa-bisykloZ~4.2.0/okten- (2) -oni- (5) , sulamispiste 309-312,JC.
n 9 73425 C14H13N3°2 :n analyysi (255): laskettu: C 65,8 H 5,1 N 16,5 saatu: C 65,5 H 5,3 N 16,5.
Analogisesti saadaan: 5 B) 2-(l-metyyli-indolin-2-on-5-yyli)-3,4-diatsa- bisyklo/"4 .2 ,07-okten-( 2) -oni-(5) , sulamispiste 256-259°C, saanto 85 %.
C15H15N3°2 :n (269^ analyysi: laskettu: C 66,9 H 5,6 N 15,6 10 saatu: C 66,6 H 5,7 N 15,5.
C) 2-(indolin-2-on-5-yyli)-3,4-diatsa-bisyklo-/4.1.07hepten-(2)-oni-(5), sulamispiste 305-307°C, saanto 81 %.
^13^11^3^2 :n (241) analyysi: 15 laskettu: C 64,7 H 4,6 N 17,4 saatu: C 64,7 H 4,6 N 17,5 D) 2-(l-metyyliindolin-2-on-5-yyli)-3,4-diatsa-bisyklo/M .1.0/-hepten-(2)-oni-(5) , sulamispiste 265-267°C, saanto 51 %.
20 C14H13N3°2 :n (255) analyysi: laskettu C 65,9 H 5,1 N 16,5 saatu: C 65,4 H 5,1 N 17,0 E) 2-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on-6-yyli) - 3,4-diatsa-bisyklo/4 .2 .0_7okten- (2) -oni- (5) , sulamispis-25 te 349-353°C, saanto 84 %.
^15H15N392 :n (2^9) analyysi: laskettu: C 66,9 H 5,6 N 15,6 saatu: C 66,7 H 5,6 N 15,5 F) 2-(1, 2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on-6-yyli)-3,4- 30 diatsa-bisyklo/4.1.0/hepten-(2)-oni-(5) , sulamispis te 310-311°C (hajoaa), saanto 75 %.
C14H13N3°2 x H20:n analyysi: laskettu: C 64,8 H 5,2 N 16,4 saatu: C 64,7 H 5,2 N 16,2.
35 10 73425 G) 2-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-on-6-yyli)-4-metyyli-3,4-diatsa-bisyklo/4-l*07hepten-(2)-oni-(5), sulamispiste 255-2B9°C, saanto 76 %.
^15^15^3^2 :n ^09) analyysi: 5 laskettu: C 66,9 H 5,6 N 15,6 saatu: C 66,6 H 5,7 N 15,5 H) 2-(2,3,4,5-tetrahydro-bentso/b/atsepin-2-(1H) -on-7-yyli) -3,4-diatsa-bisyklo/”4.1. 0_7hepten- (2 ) -oni-(5), sulamispiste 308-310°C, saanto 75 %.
10 ^15H15N3^2 :n (269) analyysi: laskettu: C 66,9 H 5,6 N 15,6 saatu: C 66,2 H 5,3 N 15,4
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aryyli-3,4-diatsa-bisykloZ 4.n. OJalken-(2)-oni-(5)-johdannais- 5 ten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) /(CH2)X >^K>o II) 0t=/ y-' N — ' (CH)/ H IV 15 jossa m on 1, 2 tai 3, n on 1 tai 2 ja R1 ja R3 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää, tunnettu siitä, että sykloalkaanikarboksyylihappo, jolla on kaava (II) R3 /-v 0 )n—( o VI /°oh " Vn I l ' (ΓΗ ) ' R 1 2'n jossa 13.. 30 m, n, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava NH2NH2·
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(indolin-2-on-5-yyli)- 3,4-diatsa-bisyklo-/4.1.Q7hepten-(2)-oni-(5).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-(1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-on-6-yyli)-3,4-diatsa-bisyklo^4.2. Oj okten-(2)-oni-(5) . 12 73425
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-on-6-yyli) -3,4-diatsa-bisykloZ"4.1. Oyhepten- (2) -oni- (5).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-(2,3,4,5-tetrahydro-bentso/b/ at sepin-2- (1H) -on-7-yyli) -3,4-diatsa-bisyklo/f4.1.07-hepten-(2)-oni(5). 13 73425
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3124699 | 1981-06-24 | ||
| DE19813124699 DE3124699A1 (de) | 1981-06-24 | 1981-06-24 | Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822203A0 FI822203A0 (fi) | 1982-06-18 |
| FI822203L FI822203L (fi) | 1982-12-25 |
| FI73425B true FI73425B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73425C FI73425C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=6135223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822203A FI73425C (fi) | 1981-06-24 | 1982-06-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryl-3,4-diaza-bicyklo/4.n.0/alken-(2)-on-(5)- derivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4474785A (fi) |
| EP (1) | EP0068310B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58975A (fi) |
| AT (1) | ATE8891T1 (fi) |
| AU (1) | AU548396B2 (fi) |
| CA (1) | CA1171412A (fi) |
| CS (1) | CS227692B2 (fi) |
| DE (2) | DE3124699A1 (fi) |
| DK (1) | DK281482A (fi) |
| ES (1) | ES513391A0 (fi) |
| FI (1) | FI73425C (fi) |
| GR (1) | GR76010B (fi) |
| HU (1) | HU188179B (fi) |
| IL (1) | IL66009A (fi) |
| NO (1) | NO822102L (fi) |
| ZA (1) | ZA824438B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4591591A (en) * | 1984-03-08 | 1986-05-27 | Eli Lilly And Company | Pyridazinone derivatives as inotropic agents |
| US4647564A (en) * | 1984-05-14 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| IL75122A (en) * | 1984-05-14 | 1989-02-28 | Lilly Co Eli | 3-methyl-5-(tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl)indoline derivatives,their preparation and use |
| JPS6135240A (ja) * | 1984-07-27 | 1986-02-19 | 新東工業株式会社 | フルモ−ルド用発泡成形体 |
| US4617302A (en) * | 1984-10-15 | 1986-10-14 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| JPH0662608B2 (ja) * | 1985-08-26 | 1994-08-17 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| DE3535170A1 (de) * | 1985-10-02 | 1987-04-16 | Basf Ag | Verwendung von 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0)alken-(2)-onen-(5) zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3535949A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| DE3535947A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| DE3631085A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indolinone, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| JPH02153730A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-06-13 | Kanayama Kasei Kk | 断熱を要する機器の表面材 |
| US6168956B1 (en) | 1991-05-29 | 2001-01-02 | Beckman Coulter, Inc. | Multiple component chromatographic assay device |
| US5869345A (en) | 1991-05-29 | 1999-02-09 | Smithkline Diagnostics, Inc. | Opposable-element assay device employing conductive barrier |
| US5607863A (en) | 1991-05-29 | 1997-03-04 | Smithkline Diagnostics, Inc. | Barrier-controlled assay device |
| JP3442815B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2003-09-02 | 第一製薬株式会社 | ジアザビシクロアルケン誘導体 |
| SE9901825D0 (sv) | 1999-05-20 | 1999-05-20 | Amersham Pharm Biotech Ab | Foamed material filled with inner material |
| EP3130583B1 (en) * | 2012-04-05 | 2024-01-03 | CHDI Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US9884853B2 (en) | 2013-09-26 | 2018-02-06 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| ES2754473T3 (es) * | 2013-09-26 | 2020-04-17 | Chdi Foundation Inc | Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmacéuticas, y método de uso de los mismos |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH557820A (de) * | 1970-11-12 | 1975-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen. |
| US3746712A (en) * | 1971-06-08 | 1973-07-17 | A Ross | 6-(substituted-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones |
| US3812256A (en) * | 1971-06-08 | 1974-05-21 | American Cyanamid Co | Novel method for lowering blood pressure in mammals |
| US3824271A (en) * | 1972-07-20 | 1974-07-16 | American Cyanamid Co | 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles |
| US3888901A (en) * | 1972-07-20 | 1975-06-10 | American Cyanamid Co | Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles |
| DE2304977A1 (de) * | 1973-02-01 | 1974-08-08 | Basf Ag | Neue dihydropyridazinone |
| US4070470A (en) * | 1974-06-24 | 1978-01-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use |
| DE2727481A1 (de) * | 1977-06-18 | 1979-01-11 | Basf Ag | Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel |
| JPS54135785A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-22 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazinone derivative and its preparation |
| DE2845220A1 (de) * | 1978-10-17 | 1980-04-30 | Yoshitomi Pharmaceutical | Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie |
| US4258185A (en) * | 1978-10-17 | 1981-03-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds |
| DE2845456A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-08-14 | Merck Patent Gmbh | 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2854191A1 (de) * | 1978-12-15 | 1980-07-03 | Basf Ag | Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
| DE2854475A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Basf Ag | Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
-
1981
- 1981-06-24 DE DE19813124699 patent/DE3124699A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-13 GR GR68151A patent/GR76010B/el unknown
- 1982-06-04 US US06/385,272 patent/US4474785A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-07 CA CA000404625A patent/CA1171412A/en not_active Expired
- 1982-06-08 IL IL66009A patent/IL66009A/xx unknown
- 1982-06-16 EP EP82105281A patent/EP0068310B1/de not_active Expired
- 1982-06-16 DE DE8282105281T patent/DE3260540D1/de not_active Expired
- 1982-06-16 AT AT82105281T patent/ATE8891T1/de active
- 1982-06-18 FI FI822203A patent/FI73425C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 NO NO822102A patent/NO822102L/no unknown
- 1982-06-23 HU HU822034A patent/HU188179B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 ES ES513391A patent/ES513391A0/es active Granted
- 1982-06-23 JP JP57106986A patent/JPS58975A/ja active Pending
- 1982-06-23 ZA ZA824438A patent/ZA824438B/xx unknown
- 1982-06-23 DK DK281482A patent/DK281482A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-23 AU AU85153/82A patent/AU548396B2/en not_active Ceased
- 1982-06-24 CS CS824710A patent/CS227692B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0068310B1 (de) | 1984-08-08 |
| NO822102L (no) | 1982-12-27 |
| FI73425C (fi) | 1987-10-09 |
| DE3124699A1 (de) | 1983-01-13 |
| JPS58975A (ja) | 1983-01-06 |
| GR76010B (fi) | 1984-08-03 |
| EP0068310A1 (de) | 1983-01-05 |
| ATE8891T1 (de) | 1984-08-15 |
| ES8304969A1 (es) | 1983-03-16 |
| IL66009A0 (en) | 1982-09-30 |
| ES513391A0 (es) | 1983-03-16 |
| CA1171412A (en) | 1984-07-24 |
| US4474785A (en) | 1984-10-02 |
| DE3260540D1 (en) | 1984-09-13 |
| FI822203A0 (fi) | 1982-06-18 |
| ZA824438B (en) | 1983-05-25 |
| CS227692B2 (en) | 1984-05-14 |
| AU8515382A (en) | 1983-01-13 |
| IL66009A (en) | 1986-02-28 |
| DK281482A (da) | 1982-12-25 |
| AU548396B2 (en) | 1985-12-12 |
| FI822203L (fi) | 1982-12-25 |
| HU188179B (en) | 1986-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73425B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryl-3,4-diaza-bicyklo/4.n.0/alken-(2)-on-(5)- derivat. | |
| US4376771A (en) | 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridaz-3-ones and therapeutic agents containing said compounds | |
| US3988340A (en) | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| KR100224135B1 (ko) | 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도 | |
| HU193153B (en) | Process for preparing thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives | |
| KR960010346B1 (ko) | 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| Cignarella et al. | Synthesis and biological evaluation of substituted benzo [H] cinnolinones and 3H-benzo [6, 7] cyclohepta [1, 2-c] pyridazinones: Higher homologs of the antihypertensive and antithrombotic 5H-indeno [1, 2-c] pyridazinones | |
| HU192389B (en) | Process for producing 6-/acylamino-aryl/-3/2h/-pyridazinone derivatives | |
| JPH039114B2 (fi) | ||
| WO1985004172A1 (en) | Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition | |
| KR910003153B1 (ko) | 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법 | |
| JPH029883A (ja) | ６―アリール―置換―４Ｈ―チエノ［２，３―ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４―ｃ］［１，４］ジアゼピン | |
| PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
| US4053600A (en) | Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines | |
| HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
| US4544562A (en) | 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones, and their use as anti-hypertensive and anti-thrombocyte agents | |
| JPS63145272A (ja) | ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体 | |
| JPS6328911B2 (fi) | ||
| CA2165503A1 (en) | 1,4-benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof | |
| US4772598A (en) | 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency | |
| US4399137A (en) | 6-Imidazol-1-yl-3-hydrazino-pyridazines, their preparation and antihypertensive use | |
| Cignarella et al. | Conformationally restricted congeners of hypotensive and platelet aggregation inhibitors: 6-aryl-5-methyl-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinones derived from 5H-indeno [1, 2-c] pyridazine | |
| US4269774A (en) | Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| CA1256865A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method iii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |