CS227500B1 - Opticky aktivní alkylestery kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(22,1)heptan- -7-karboxylovó - Google Patents
Opticky aktivní alkylestery kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(22,1)heptan- -7-karboxylovó Download PDFInfo
- Publication number
- CS227500B1 CS227500B1 CS528782A CS528782A CS227500B1 CS 227500 B1 CS227500 B1 CS 227500B1 CS 528782 A CS528782 A CS 528782A CS 528782 A CS528782 A CS 528782A CS 227500 B1 CS227500 B1 CS 227500B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ccy
- formula
- formulas
- heptane
- process according
- Prior art date
Links
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 2
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 halo keto ester Chemical class 0.000 description 13
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFGEYMYTJLYJT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorobicyclo[2.2.1]heptan-2-one Chemical compound C1C2C(Cl)CC1C(=O)C2 YYFGEYMYTJLYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N benzene;1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1=CC=CC=C1 LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- QBKFLYWZRMHHRS-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,4-dioxane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1COCCO1 QBKFLYWZRMHHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pentane Chemical compound ClCCl.CCCCC USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- KPUYCQFNXIQEMO-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-phenylacetic acid Chemical compound CCO.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 KPUYCQFNXIQEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- JGHZJRVDZXSNKQ-UHFFFAOYSA-N methyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC JGHZJRVDZXSNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Opticky aktivní alkylestery kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(22,1)heptan-7-karboxylovó
Vynález se týká opticky aktivních alkylesterů kyseliny 2-hydroxy-5-hylogenbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylových, které jsou významnými meziprodukty při syntéze opticky základních typů prostaglandinů řady A, D, E a F a jejich analogů.
Prostaglandiny tvoří skupinu v přírodě se vyskytujících polyhydroxymastných kyselin s rozmanitou biologickou aktivitou, které zejména regulují endokrinní, reprodukční, nervový, zažívací, hemostatický, dýchací, kardiovaskulární a ledvinový systém. Všechny prostaglandiny jsou chirálními sloučeninami, to znamená, že mohou existovat ve formě dvou struktur, které jsou ve stejném vztahu, jako předmět a jeho zrcadlový obraz. V přírodě se vyskytuje vždy pouze jeden z obou možných optických isomerů, přičemž je možné říci, že oba isomery se výrazně liší ve svých biologických vlastnostech a to oběma směry. Znamená to, že v některých případech je přírodní isomer podstatně aktivnější (až o několik řádů); jsou však známy i případy některých syntetických derivátů prostaglandinů, kde biologické aktivita obou isomerů je srovnatelné. V mnohých případech nejsou skutečné biologické aktivity obou isomerů vůbec známy, často z důvodů, že neexistuje dostatek univerzálně použitelných metod pro syntézu obou možných isomerů jednotlivého prostaglandinového derivátu. Klíčovým problémem vtomto směru je dostupnost obou isomerů vhodného syntetického meziproduktu obecně použitelného při syntéze prostaglandinů.
Naprostá většina popsaných meziproduktů je dostupná pouze v jedné z obou možrlých isomerních forem, navíc metody přípravy opticky čistých isomerů bývají většinou velmi náročné a nákladné, jak popisuje například literatura: J. S. Bindra, R. Bindra: Prostaglandin Synthesis; A. Mitra: The Synthesis of Prostaglandin Derivatives, P. Crabbé: Prostaglandin Research, N. Kharash, J. Fried: Biochemieal Aspects of Prostaglandin and Tromoxanes,
E. W. Horton: Prostaglandins.
Vynález se týká opticky aktivních alkylesterů kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové kyseliny obecného vzorce I a II,
ROOC
X.
COOR
OH (I)
HO (II) kde R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku X značí atom chloru nebo bromu a způsobu jejich přípravy. Jeho podstata spočívá v tom, že se snadno dostupné recemická směs. halogenketoesteru obecného vzorce III a IV
ROOC
X (III)
COOR (IV) o o kde R a X mají shora uvedený význam, redukuje stereospecificky působením enzymu dehydrogenázy z mikroorganismů rodu Saccharomyces Candida Torulopsis, na směs alkoholů obecného vzorce I a II. Výhodou způsobu provedení redukce podle vynélezu je ta skutečnost, že dehydrogenázu není zapotřebí izolovat v čisté formě, ale pracuje se přímo s mikroorganismy. Redukce se provádí při teplotě 15 až 40 °C s výhodou 25 ež 30 °C ve zředěném vodném roztoku, který obsahuje živné létky - cukry a živné soli. Fo ukončené redukci, jejíž průběh se snadno sleduje (například pomocí chrometografie ne tenké vrstvě), se nerozpustné podíly bu3 odfiltrují ne adsorpčním materiálu nebo oddělí centrifugací. Z čirého vodného roztoku se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku a produkt se extrahuje do organického rozpouštědla s výhodou se používají alkoholy obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, ketony, estery kyselin obsahujících 2 až 7 atomů uhlíku a ethery obsahující 4 až 8 atomů uhlíku. Takto získané směs diesteroisomerních alkoholů obecného vzorce I a II se dělí na jednotlivé optické isomery přímo krystalizacl nebo sloupcovou chromatografií. Zvláště výhodně dělení této směsi lze dosáhnout ve formě jejich arylesterů obecného vzorce V a VI,
RCOO
X.
OOCR
H
OOCAr (V)
ArCOO (VI)
2 kde Ar značí R CgH^ skupinu, kde R je vodík nebo fenyl. Arylestery obecného vzorce V a VI se snadno připraví z alkoholů obecného vzorce I a II působením aroylhalogenidu v halogenalkanu obsahujícím 1 až 4 atomy chloru a 1 až 2 atomy uhlíku za přítomnosti terciárního aminu jako pyridinu, triethylaminu. Po rozdělení látek obecného vzorce V a VI na optické isomery pomoci frakění krystalizace nebo frakčnlho tavení nebo sloupcové adsorpční chrometografie se alkoholy obecného vzorce I resp. II uvolní reesterifikacl alkoholem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za přítomnosti alkalicky reagujícího činidla jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo iontoměnice v OH^-1 cyklu, například Dowex 2 AG, Amberlit CG 400.
Uvedený postup přípravy čistých optických isomerů obecného vzorce I e II podle vynálezu nevyžaduje nákladné provozní zařízení, pracuje s levnými, snadno dostupnými a bezpečnými chemikáliemi. Postup je možno provádět v relativně velkých množstvích. Snadné izolovatelnost a vysoká výtěžky činí tento způsob ekonomicky výhodný.
Vynález a jeho účinky jsou blíže objasněny na následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezuji předmět vynálezu.
Přikladl
1S, 2S, 4S, 5S, 7R methylester kyseliny 2-hydroxy-5-ehlorbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové (vzorce II, R = CH-j, X = Cl).
Do roztoku 500 g sacharosy v 5 1 vody se přidá za míchání 500 g pekařských kvasnic. Směs se promíchává při 28 až 30 °C do ukončení vývoje plynů (1 až 2 hodiny), načež se najednou přidá 43 g racemického metbylesteru kyseliny 5-chlor-2-oxo-bicyklo(2,2,1)heptan1 -7-karboxylové (vzorce III a IV, R = CH^, X = Cl) a směs se promíchává při teplotě 25 až 28 °C 48 hodin. Vodně alkoholická suspenze se zfiltruje přes vrstvu celitu, čirý roztok se odpaří za vakua, zbytek se rozpustí v !00 ml ethanolu a zředí 400 ml acetonu. Zfiltruje se, filtrační koláč se promyje acetonem, odpaří se rozpouštědla a celý postup (rozpuštění v minimálním množství ethanolu a zředění acetonem) se opakuje. Zbytek se destiluje za sníženého tlaku (b. v. 125 až 130 °C/40 Pa) a získá se 42,8 g surového produktu, který stáním zkrystalizuje. Krystaly se oddělí, promyjí tetrachlormethanem a tak se získá 15,4 g (35,6 %) čistého produktu obecného vzorce II. Olejovitý zbytek představuje směs látek obecného vzorce I a II společně se zbytky glycerolu, přičemž tuto směs lze zpracovat chromatograficky (silikagel-benzen s 1 % acetonu) na čistý produkt obecného vzorce II, kde R = CH3 a X = Cl.
Pro C9H,3O3C1 (204,6) vypočteno: 52,84 % C 6,42 % H nalezeno: 52,67 % C 6,30 % H
Příklad 2
1S, 2S, 4S, 5S, 7R kyselina 2-hydroxy-5-chlorbicyklo(2,2,1)-heptan-7-karboxylová (vzorce II, R = Η, X = Cl).
K 2,5 litrům suspenze kvasnic Candida utilis CCY 29-38-73 bylo najednou přidáno 15 g racemické kyseliny (III a IV, R = Η, X = Cl) a směs byla zvolna promíchána 7 dní. Suspenze se odsaje přes vrstvu celitu a zbytek po odpaření rozpouštědel za vakua 3e rozmíchá se 100 ml acetonu a 100 g silikagelu. Za vakua se odpaří všechny těkavé podíly, načež se vzniklá sypká hmota nasype na 150 g silikagelu na fritě a promývání směsí benzen - 1% acetonu se regeneruje nezreagovaný podíl látek obecného vzorce III a IV (8,5 g). Směsí benzen _ 15 % dioxanu se izoluje 7,5 g směsi látek obecného vzorce I a II (R = Η, X = Cl), z kterého se krystalizací ze směsi dioxan-benzen nebo dioxan-chloroform získá čistý produkt obecného vzorce II 5,9 g (39 %), teploty tání 205 °C.
Pro CgH^ClO-j (190,6) vypočteno: 50,40 % C, 5,83 % H, 18,60 % Cl nalezeno: 50,62 % C, 5,80 % H, 18,10 % Cl
Druhý izomer obecného vzorce I (R = Η, X = Cl) je možné izolovat z matečných louhů sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního roztoku benzen-kyseliny octové-ethanol 97 : 2 : 1.
Příklad 3
1S, 2S, 4S, 5S, 7R methylester kyseliny 2-hydroxy-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové (vzorce II, R = CH3, X = Cl). j ',9 g kyseliny obecného vzorce II (X = Cl, R = H) rozpuštěné v 10 ml suchého etheru bylo při laboratorní teplotě smícháno s přebytkem etherického roztoku diazomethanu. Po jedné hodině stání při teplotě místnosti byla směs odpařena k suchu za vakua a destilační ' 227500 zbytek překrystalizován. Bylo získáno 2,05 g čistého izomeru obecného vzorce II (R a CH3, X = Cl) teploty tání 87 až 88 °C. Hmotnostní spektrum m/z (% rel. int) 79 (100), 108 (54), 124 (53), 137 (51), 136 (49), 81 (48), 77 (40%), 66 (40%).
Pro C9H)3C103 (204,6) vypočteno: 52,84 % C, 6,42 % H, 17,32 % Cl nelezeno: 52,67 % C, 6,30 % H, 16,70 % Cl.
P ř i k 1 a d 4
IR, 2S, 4R, 5R, 7S n-Butylester kyseliny 2-hydroxy-5-ohlorbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové .(vzorce I, R = n-C^Hg, X = Cl)
Postupem podle příkladu 1 za použití Toluropsis ethanoli tolerans CCY 26-58-1 bylo zpracováno 4 g recemické směsi esteru III β IV (R = n-C^Hg, X = Cl) a získané směs I a II (R = n-C^Hg, X = Cl) byla rozdělena pomocí sloupcové ohromatografie (silikagel eluens benzen - 1% acetonu). Bylo získáno 1,21 g (30 %) látky I a 0,98 g (25 %) látky II.
Pro C12H,gClO3 (246,8) vypočteno: 58,400 % C, 7,78 % H nalezeno pro látku I: 58,06 % C, 7,68 % H pro látku II: 58,24 « C, 7,79 % H.
Příklad 5
IR, 2S, 4R, 5R, 7S Methylester kyseliny 5-brom-2-hydroxybicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové (vzorce I, R = CHj, Br = X)
IS, 2S, 4S, 5S, 7R methylester kyseliny 5-brom-2-hydroxybioyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové (vzorce II, R = CHg, X = Br)
Postupem podle příkladu 1 bylo zpracováno 2 g racemické směsi esteru III a IV (R = CH3, X = Br). Po analogickém zpracování bylo získáno 1,95 g surové směsi, která po chromatografii poskytla 420 mg (24 %) látky I a 340 mg 07 %) látky II.
Pro CgHjjBrOj (249,2) vypočteno:
nalezeno pro látku I:
pro látku II:
43,37 % C, 5,27 43,02 % C, 5,15 43,07 % C, 5,68 % H, 32,10 % Br % H, 31,60 % Br % H, 30,98 % Br.
Příklad6
Benzoáty 1R, 2S, 4R, 5R, 7S methylesteru kyseliny 2-hydroxy-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové (vzorce V, R = CH3, X = Cl, R2 = H) a 1S, 2S, 4S, 5S, 7R methylesteru kyseliny 2-hydroxy-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylová (vzorce VI) g destilované směsi hydroxyesterů I a II (R - CH3, X = Cl) připravené postupem uvedeným v příkladu 1, se rozpustí v 40 ml dichlormethanu, přidá se 2,4 g (3,28 ml) triethylaminu a potom najednou 3,3 g (2,7 ml) benzoylchloridu. Směs se ponechá při teplotě místnosti 12 hodin, zředí dichlormethanem (100 ml), vytřepe vodou, 5% roztokem HC1, nasyceným roztokem NaHCOg vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a destilačnl zbytek 6,5 se dělí pomocí sloupcové ohromatografie (silikagel, eluens benzen) a získá se 1,5 g opticky čistého derivátu vzorce VI a 2,4 g derivátu vzorce V a °>7 g jejich směsi. Krystalizací látky vzorce V ze směsi ether-petrolether se získá čistý preparát teploty tání 59 až 61 °C. Látka vzorce VI po překrystalizování z heptanu tála při 104,5 až 105 °C.
Pro C16H17C1O4 (304,7) vypočteno: 63,06 % C, 4, 29 % H nalezeno pro látku V: 62,86 % C, 4,25 % H pro látku VI: 62,99 % C, 4,18 % H.
Příklad 7
IR, 2S, 4R, 5R, 7S Methylester kyseliny 2-hydroxy-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové (vzorec X, R = CH^, X = Cl) g krystalického derivátu V (viz příklad 6) byl rozpuštěn v 50 ml methanolu a po přidání 0,2 g bezvodé potaše byla směs míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Potom byl methanol odpařen a destilašní zbytek roztřepán mezi vodu a chloroform (50 ml : 50 ml), chloroformový roztok vysušen bezvodým síranem hořešnatým a odpařen. Bylo získáno 0,5 g (74 %) produktu I.
Pro CgH^ClO^ (204,6) vypošteno: 52,84 % C, 6,42 % H nalezeno: 52,45 % C, 6,30 % H.
Příklad 8
1S, 2S, 4S, 5S, 7R Methylester kyseliny 2-hydroxy-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové (vzorce II, R = CH^, X = Cl)
| II. | Bylo postupováno | jako v příkladu 7 z benzoátu VI bylo získáno 0,47 g (70 %) produktu | |
| Pro | CgH13ClO3 (204,6) | vypočteno: | 52,84 % C, 6,42 % H |
| nalezeno: | 52,81 % C, 6,37 % H. | ||
| P ř | í k 1 a d 9 |
4-Fenylbenzoáty IR, 2S, 4R, 5R, 7S methyle'šteru kyseliny 2-hydroxy-5-chlorbicyklo(2,2,1 )heptan-7-karboxylové (vzorce V, R = CH^, X = Cl, R2 = CgHg) a 1S, 2S, 4S, 5S, 7R methylesteru kyseliny 2-hydroxy-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové (vzorce VI, R = CH^,
X = Cl, R2 = CgH^)
Bylo postupováno jako v příkladu 6, za použití 4r-fenylbenzoylchloridu jako acylačního šinidla bylo získáno 2,1 g čistého derivátu VI teploty tání 146 až 148 °C (dichlormethyn-pentan) a 2,7 g derivátu V teploty tání 115 až 117 °C.
Pro CggHgiClO,} (380,8) vypočteno: 69,39 % C, 5,56 % H nalezeno pro látku V: 69,08 % C, 5,42 % H pro látku VI: 69,21 % C, 5,68 % H.
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Opticky aktivní alkylestery kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové obecného vzorce I a II, kde R značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a X značí chlor nebo brom. » (IV)
- 2. Způsob výroby opticky aktivních izomerů obecného vzorce I a II vycházející ze snadno dostupné racemické směsi halogenketoderivátů obecného vzorce III a IV, (III) kde R a X mají shora uvedený význam vyznačený tím, že se racemická směs halogenketonů obecného vzorce III a IV stereospeeificky redukuje působením enzymu dehydrogenázy při teplotě 15 až 40 °C ve vodném nebo vodně alkoholickém roztoku za přítomnosti živných látek na racemickou směs sloučenin obecného vzorce I a II, která se dělí na jednotlivé optické izomery jako taková nebo ve formě esterů obecného vzorce V a VI, (V)OOCRArCOO (VI)2 2 kde Ar značí R skupiriu, kde R značí vodík nebo fenyl, které se připraví z alkoholů obecného vzorce I a II působením aroylhalogenldů ArCOY, kde Ar má shora uvedený význam a Y značí atom chloru nebo bromu, za přítomnosti terciárního aminu v roztoku halogenalkanu, načež se po získání čistých optických izomerů obecného vzorce V resp. VI uvolní opticky čistý alkohol obecného vzorce I respektive II reesterifikací alkoholem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za použití katalytického množství alkalicky reagujícího činidla.
- 3. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se dehydrogenáza neizoluje, ale provádí se přímo kvasnicemi, například Saccharomyces cerevisie Hansen CCY 21-4-6, CCY 21-4-1, Candida utilis CCY 29-38-18 a CCY 29-38-73 nebo Torulopsis colliculosa CCY 26-7-6; tethanolitolerans CCY 26-58-1.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se kvačení provádí při teplotě 15 až 40 °C zvláStě při teplotě 25 až 30 °C ve vodném nebo ve vodně alkoholickém prostředí.
- 5. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se dělení izomerů obecného vzorce I a II, resp. V a VI, provede chromatograficky, frakční krystalizací nebo frakčním tavením.
- 6. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se při esterifikaci alkoholu použije jako terciární amin pyridin, triethylamin nebo diisopropylethylamin.
- 7. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako halogenalkanu použijí sloučeniny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy chloru.
- 8. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako alkalicky reagující činidlo použije uhličitan sodný nebo draselný nebo iontoměnič v 0ΙΓ .cyklu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS528782A CS227500B1 (cs) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Opticky aktivní alkylestery kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(22,1)heptan- -7-karboxylovó |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS528782A CS227500B1 (cs) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Opticky aktivní alkylestery kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(22,1)heptan- -7-karboxylovó |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227500B1 true CS227500B1 (cs) | 1984-04-16 |
Family
ID=5397480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS528782A CS227500B1 (cs) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Opticky aktivní alkylestery kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(22,1)heptan- -7-karboxylovó |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS227500B1 (cs) |
-
1982
- 1982-07-09 CS CS528782A patent/CS227500B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| JP5799171B2 (ja) | １−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法およびこれを利用した１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法 | |
| CS204046B2 (en) | Process for preparing /s/-alpha-cyano-3-phenoxybenzylalcohole | |
| KR20140027905A (ko) | 루비프로스톤의 제조 방법 | |
| US4153615A (en) | Method of producing coloring agents | |
| NZ206919A (en) | Analogues of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical compositions | |
| EP3854800B1 (en) | High-yield preparation method for novel vascular leakage blocker | |
| CS227500B1 (cs) | Opticky aktivní alkylestery kyseliny 2-hydroxy-5-halogenbicyklo(22,1)heptan- -7-karboxylovó | |
| JPS5810562A (ja) | Ｐｇａ型化合物の製法 | |
| US4344888A (en) | 24,25-Dihydroxycholestans and process for preparing the same | |
| US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
| WO1981001002A1 (en) | Fluoro-substituted prostaglandins and prostacyclins | |
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| Baer et al. | Synthesis of α-phosphotidic acids | |
| US4307244A (en) | Process for the preparation of methyl 2,2-dimethyl, -3-(2'methyl-propenyl)-cyclopropane-1,1-dicarboxylate | |
| US3367948A (en) | Novel d-threo-1-phenyl-2-amino-propane-1, 3-diol-derivatives | |
| JP2895462B2 (ja) | 新規のシクロプロパンカルボン酸系化合物 | |
| SU1053746A3 (ru) | Способ получени 4-тиа-или 4-сульфинил- @ производных | |
| CS229064B1 (en) | Process for preparing prostaglandin f2 and analogs there e of | |
| CZ281339B6 (cs) | Způsob výroby opticky aktivních cyklobutanonů | |
| EP0272202B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Bicyclo [3.3.0] octandioncarbonsäureestern | |
| US2478788A (en) | Process for preparing amino acids | |
| ITMI20121347A1 (it) | Metodo efficiente per la preparazione di mitiglinide ad elevata purezza | |
| Ohnuma et al. | The enantiomeric purity of (S)-and (R)-4-methylfarnesols synthesized from artificial substrates by means of a farnesyl diphosphate synthase reaction. | |
| SU455961A1 (ru) | Способ получени виниловых эфиров медных (си + ) производных триазеноспиртов |