CS225894B1 - Způsob přípravy 3-(4-methylpiperazino)dibenzo-(b,f)-1,2,4-triazolo- (4,3-d)-1,4-thiazepinů a jejich methansulfonátů - Google Patents
Způsob přípravy 3-(4-methylpiperazino)dibenzo-(b,f)-1,2,4-triazolo- (4,3-d)-1,4-thiazepinů a jejich methansulfonátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS225894B1 CS225894B1 CS813082A CS813082A CS225894B1 CS 225894 B1 CS225894 B1 CS 225894B1 CS 813082 A CS813082 A CS 813082A CS 813082 A CS813082 A CS 813082A CS 225894 B1 CS225894 B1 CS 225894B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- triazolo
- formula
- dibenzo
- ethanol
- thiazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 4-methylpiperazino Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- QNGKNBIVDWWSJD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-12-chlorodibenzo[b,f][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N2C(Br)=NN=C2C2=CC(Cl)=CC=C21 QNGKNBIVDWWSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRODFXRSUIDRHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromodibenzo[b,f][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]thiazepine Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N2C(Br)=NN=C2C2=CC=CC=C21 LRODFXRSUIDRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUJQJLHSZWHWCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RUJQJLHSZWHWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YSKZUGAINIVDLA-UHFFFAOYSA-N ac1lkik1 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NN=C2N1C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C12 YSKZUGAINIVDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- MKJFCRPHEMVJAD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepine-6-thione Chemical compound S=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MKJFCRPHEMVJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQCIJDVLKRWSH-UHFFFAOYSA-N 6-chlorodibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)(1,4)thiazepine Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=NN=CN2C2=CC(Cl)=CC=C21 UMQCIJDVLKRWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOLKGDSZJQEEB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 UHOLKGDSZJQEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- DRWJUSQIKUNYIN-UHFFFAOYSA-N N=1N=CSC=C2C=1C=CC=C2 Chemical compound N=1N=CSC=C2C=1C=CC=C2 DRWJUSQIKUNYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- BDJFBVMOWCOZNU-UHFFFAOYSA-N ac1lkikg Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NN=C2N1C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=CC=C12 BDJFBVMOWCOZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUGYRHDWOISDN-UHFFFAOYSA-N ac1mijkv Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NN=C2N1C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C12 IZUGYRHDWOISDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Látky vzorce I jsou meziprodukty syntézy farmakodynamicky účinných létek, přičemž jejich methansulfonáty jsou samy o sobě vysoce fermakologicky účinné. Již nízké dávky mají efkety připomínající účinky pentetrazolu nebo tryptaminu (křečový účinek). Při intrevenosním podání mají jednak krátkodobý hypotensivní účinek, jednak hypertensivní účinek u normotensnich krys. V testu in vitro projevují účinek spasmolytický, převážně anticholinergického charakteru, který je v jednom případě potvrzen též účinkem mydriatickým.
V jednom případě byl zaznamenán účinek hypoglykemický, v jednom případě účinek pozitivně inotropní (kardiostimulační). O jednotlivých látkách podle vynálezu, testovaných ve formě dimethansulfonátů, lze uvést toto:
3-(4-Methylpiperazino)dibenzo(b,ř)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepin (I, R* 1 * * * V = R^ = = H)i Akutní toxicita u myěí při orálúím podání, mezi 50 a 100 mg/kg (dávka 100 mg/kg) vyvolévá 100« mortalitu, dávka 50 mg/l^g vyvolává mortalitu u části zvířat). Akutní toxicita při i.v. podání myěím, LD^q je 1,4 mg/kg (samice); při i.v. podání krysím samicím, LDj0 je 1,35 mg/kg. U obou zvířecích druhů vyvolává látka tonickoextensorové křeče podobného druhu, jaké pozorujeme po podání pentetrazolu.
6-Chlor-3-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)-1,2,4-tria zolo(4,3—d)—1 ,4-thia zepin (X, R1 = Cl, R2 = H): Akutní toxicita u myších samic při intravenosním podání, LDjq = =0,4 mg/kg; u krys LLjq je 0,26 mg/kg při i.v. podání. Průvodním zjevem toxických dávek jsou tonicko-extensorová křeče podobného typu jako po pentetrazolu. Při podání orální dávky 60 mg/kg myším byly pozorovány podobné křeče a 60 % zvířat uhynulo» V i. v. dávce látka vyvolává krátkodobé hluboké poklesy krevního tlaku u normotensníoh krys. V testech in vitro (na izolovaném krysím duodenu) inhibuje látka v koncentracích 1 až 10 yug/ml kontrakce hladkého svalu vyvolávané jak acetylcholinem, tak i baryumohloridem. Na Izolovaném preparátu předsíní králičího srdce má látka v koncentraci 10 až 25jug/ml pozitivně inotropní, tj, kardiostimulační efekt. Po orální dávce 0,4 mg/kg u krys dochází po 2 h k snížení hladiny krevního cukru o 15 až 22 % (výsledky dvou pokusů); již orální dávka 0,2 mg/kg p.o. působí pokles glykemie o 18 %.
12-Chlor-3-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo-(4,3-d)-1,4-thiazepin (1, r' = H, R2 = Cl): Akutní toxicita u krys při i.v. podání, LD^q =7,8 mg/kg; průvodním zjevem toxických dávek jsou křeče podobného typu jako po tryptaminu (klonické až válivé).
U myší je LD^q = 12,5 mg/kg v. V orální dávoe 40 mg/kg inhibuje látka lokomotorickou aktivitu myší v paprskovém testu podle Dewse na hodnotu nižší než 50 % ve srovnání s kontrolou. V dávkách 20 a 40 mg/kg p.o. vyvolává látka ataxi u 20, resp. 30 % myší v testu rotující tyčky.
V dávce 2,5 mg/kg i.v. vyvolává látka prudké a krátkodobé vzestupy krevního tlaku u normotensních krys. V koncentracích 0,1 až 1,0 >ug/ml má látka spasmolytický efekt na izolovaném krysím duodenu vůči acetyloholinovým kontrakcím, který je specifický (anticholinergický), protože táž koncentrace neovlivňuje baryumchloridové kontrakce. Antioholinergioký charakter účinků látky je potvrzen též mydriatickým účinkem na myší zornici, který se projevuje v intraperitoneálních dávkách 1,0 až 2,5 mg/kg.
Látky vzorca I byly zahrnuty do patentů a přihlášek společnosti Upjohn Co. (Belg. 795.790, Západonšm. zveřejňovací spis 2,306.762, U.S. 3,850.942 a U.S. 3,886.175; Chem. Abstr. £2, 126 553, 1973)i z hlediska patentové literatury tedy najde o látky nové. Při bližším pohledli ne citované spisy však zjistíme, že ani jedna z látek 3-piperazinodibenzo(b,f)—1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepinového typu, pokud jsou v uvedených spisech popisovány, není charakterizována ani teplotou tání, tj. nutno míti za to, že ani jedna z nich nebyla připravena a že převážná část Citovaných spisů je fiktivní povahy. Z hlediska zvyklos tí ve vědecké chemické literatuře je nutné na takové látky pohlížet jako na dosud nepopsané, tj. nové. Bez ohledu na toto pojetí je způsob přípravy látek podle citovaných spisů odlišný od způsobu, který nyní popisujeme. Fiktivnost citovaných spisů jsme potvrdili i tím, že jsme shledali způsob přípravy tam popisovaný nereprodukovatelným.
Způsob přípravy látek vzorce 1 podle tohoto vynálezu spočívá ve čtyřstupňovém postupu, který vychází z thiolaktamů obecného vzorce II
R
(II)
2 ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I. Tyto thiolaktamy se v prvním stupni podro* bí působení hydrazinhydrétu ve vroucím ethanolu nebo 1-butanolu, přičemž resultují nové hydrazony obecného vzorce III,
R
R1 (III) v kterém R* a R2 značí opět totéž jako ve vzorci I. Tyto látky lze formulovat též jako tautomerní hydraziny s endocyklickou dvojnou vazbou a exocyklickým zbytkem -NHNHg (použité spektrální metody neumožnily jasné rozliSení těchto struktur). Výchozí thiolaktamy jsou zčásti látky známé (Západoněm. zveřejňovací spis 2,301.399; US 3,853.882; Chem.
Abstr. 22, 105 308, 1973). zčásti nové a v tomto případě je popis jejich přípravy zahrnut do příkladů.
Dalším stupněm podle vynálezu je reakce hydrazinových derivátů III s orthomravenčanem ethylnatým v ethanolu za přítomnosti kyseliny sirové; reakce vede k cyklizaci na dibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepiny obecného vzorce IV,
(IV)
2 ve kterém R a R značí opět totéž jako ve vzorci I.
Třetím stupněm postupu podle vynálezu je bromace látek vzorce dinu a chloroformu. Bromace probíhá jednoznačně do nejreaktivnější
IV bromem ve směsi pyripolohy skeletu, kterou je poloha 3 a resultují 3-bromdibenzo(b,f)-1 ,2,4-triazolo(4,3”d)-1 ,4-thiazepiny obecného vzorce V,
ve kterém R1 a R2 značí opět totéž jako v předešlých vzorcích. Závěrečným stupněm je substituční reakce těchto bromderivátů (V) s přebytečným vroucím 1-methylpiperazinem, kterou se získají krystalické látky vzorce I a jejich neutralizací kyselinou methansulfonovou krystalické dimethansulfonáty, které jsou rozpustné ve vodě a vhodné k farmakologickým testům i k případné výrobě lékových forem. Všechny nové látky podle vynálezu i nové meziprodukty jsou krystalické, jejich vzorky byly vyčištěny krystalizací do konstantní teploty táni a tyto hodnoty jsou uvedeny v příkladech. Pro zjištění identity produktů bylý všechny tyto látky analyzovány a podrobeny studiu běžnými spektrálními metodami. Ve všech případech byla identita látek potvrzena.
Příklad 1
2
3-(4-Methylpiperazino)dibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepin (I, R = R = H) Směs 4,95 g 3-bromdibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1 ,4-thiazepinu a 12 g 1-methylpiperazinu se za míchání vaří 8 h v lázni o teplotě 160 až 170 °C. Po stání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zředí 120 ml vody, zalkalizuje 5 ml vodného amoniaku a vyextrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a potom se za účelem oddělení neutrálních a bazických látek protřepe se 60 ml 5% kyseliny chlorovodíkové. Zpracováním dichlormethanového roztoku se regeneruje 1,7 g nezměněného výchozího bromderivátů V (fi' = R2 · H). Kyselý vodný roztok se zalkalizuje konc. vodným amoniakem a bazický produkt se izoluje extrakcí dichlormethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek se krystaluje z 30 ml ethanolu. Získá se 2,25 g žádané báze tající při 240 až 241 °C. Další rekrystalizací z ethanolu se získá analyticky čistá látka tající při 242 až 243 °C. Neutralizací 0,4 g báze pomocí 0,23 g kyseliny methansulfonové se získá 0,45 g dimethansulfonátu, který v čistém stavu taje při 242 až 244 °C (ethanol s malým množstvím vody).
Použitý výchozí 3-bromdibenzo(b,f)-1 ,2,4-ttiazolo(4,3-d)-1,4-thiazepin (V, R1 = R2 = = H) nebyl zatím v literatuře popsán. Lze jej připravit dále uvedeným postupem ze známého dibenzo(b,f)-1,4-thiazepin-11(10H)-thionu (Západoněm. zveřejňovací spis 2,301.399; U.S. 3,853.882; Chem. Abstr. 22, 105 308, 1973):
Směs 15,8 g dibenzo(b,f)-1 ,4-thiazepin-l1 (lOH)-thionu, 11,4 g 100% hydrazinhydrátu a 450 ml 1-butanolu se za míchání vaří 30 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 200 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ze sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu, roztok se zfiltruje a filtrát se .přivede ke krystalizaci přídavkem 150 ml hexanu. Stáním přes noc se vyloučí 10,1 g (64 %) prakticky čistého dibenzo(b,f)-1,4-thiazepin-í1 (10H)-hydrezonu III, R = R2 = H). Rekrystalizací vzorku ze směsi hexanu a chloroformu se získá analyticky čistá látka tající při 121 až 123 °C.
K míchané směsi 47,3 g předešlého bydrazónu, 2 100 ml ethanolu a 116,2 g orthomravenčanu ethylnatého se během 5 min přikape 22,3 ml kyseliny sírové. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti a potom se zahřívá 1 h na 70 °C. Po ochlazení se za míchání zneutralizuje pomalým přidáním roztoku 72,5 g natriumhydrogenkarbonátu v 790 ml vody, směs se odpaří za sníženého tlaku na 1/3 původního objemu, zbytek se zředí 400 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se ze sníženého tlaku. Nehomogenní zbytek se chromatografuje na sloupci 300 g silikagelu (Lachema 100/160). Dichlormethanové eluáty se odhodí a spojené chloroformové eluéty se odpaří. Zbytek se krystaluje z 550 ml ethanolu. Odsátím a zpracováním matečného louhu se získá celkem 26,5 g (54 %) dibenzo(b,f)-1 ,2,4-trÍ!azolo(4,3-d)-1 ,4-thiazepinu (IV, R1 = R2 = H) tajícího při 213,5 až 215 °C. Krystalizaci vzorku z ethanolu se získá analyticky čistý' produkt tající při 215 až 216 °C.
K roztoku 5,2 g předešlého triazoloderivátu v 50 ml chloroformu se přidá 3,2 g pyridinu a k směsi, vroucí pod zpětným chladičem, se za míchání během 15 min přikape roztok 3,36 g bromu ve 20 ml chloroformu. Směs se vaří ještě 30 min, za míchání se přidá dalších 3,2 ml pyridinu a; 1,1 ml bromu a vaří se za míchání dalších 30 min. Ponechá se 48 h v klidu při teplotě místnosti a chloroformový roztok se promyje 50 ml 5% roztoku sirnatanu sodného a vodou. Vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se přes sloupec 65 g silikagelu (Merck 60). Již první chloroformové frakce eluují 7,6 g surového žádaného 3-bromdibenzo(b,f)-1 ,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepinu (V, r' = R2 = H). Krystelizací ze směsi ethanolu a chloroformu a opracováním matečných louhů se získá 4,9 g (74 %) produktu tajícího při 192 až 194 °C. Rekrystalizací ze směsi chloroformu a ethanolu se tato teplota tání již nezvyšuje.
Příklad 2
6-Chlor-3-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)-1 ,2,4-triazolo-(4,3-d)-1,4-thiazepin (I, r' = Cl, R2 = H). Směs 15,0 g 3-brom-6-chlordibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1 ,41 2
-thiazepinu (V, R = Cl, R = H) a 40 g 1-methylpiperazinu se vaří 7,5 h pod zpětným chladičem. Zpracuje se analogicky jako v příkladu 1 a získá se 12,7 g (81 %) žádaného produktu tajícího při 202 až 205 °C. Krystalizaci vzorku z ethanolu se získá analyticky čistá látka tající při 203,5 až 205,5 °C. Neutralizací kyselinou methansulfonovou v ethanolu se získá dimethansulfonát tající v čistém stavu při 231,5 až 233 °C.
Výchozí 3-brom-6-chlordibenzo(b,f)-1 ,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepin (V, R1 = Cl, o
R = H) nebyl zatím v literatuře popsán a lze jej připravit dále uvedeným postupem ze známého 8-chlordibenzo(b,f)-1,4-thiazepin-11(lOH)-onu (Protiva M., Rach V.: Collect. Czech. Chem. Commun. 24. 207, 1959) i
Směs 65,4 g 8-chlordibenzo(b,f)-1 ,4-thiazepin-11 (10H)-onu, 900 ml pyridinu a 44,4 g sulfidu fosforečného se za míchání vaří pod dusíkem 4»5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs vlije do roztoku 1 325 g chloridu sodného v 5 1 vody. Vyloučený produkt se odsaje a promyje důkladně vodou a vysuší ve vakuu. Surový produkt se krystaluje ze směsi 160 ml dimethylformamidu a 150 ml ethanolu. Získá se 50 g (72 %). 8-chlordibenzo(b,f)-1,4-thiazpein-11(lOH)-thionu tajícího při 267 až 270 °C. Krystalizaci vzorku z téže směsi rozpouštědel se získá analyticky čistá látka tající při 272 až 272,5 °C.
Reakcí směsi 38 g 8-chlordibenzo(b,f)-1,4-thiazepin-í 1 (10H)thionu, 27,5 g 100% hydrazlnhydrétu v 570 ml ethanolu při 5hodinovém varu pod zpětným chladičem a podobném zpracování jako v příkladu 1 sa získá 32,7 g (87 %j 6-chlordibenzo(b,f)-1 ,4-thiazepin-11(1OH)-hydrazonu tajícího při 134 až 136 °C. Krystalizací vzorku ze směsi chloroformu a hexanu se získá zoela čistá látka tající při 136,5 až 138 °C.
K roztoku 30,9 g předešlého hydrazonu ve 1 200 ml ethanolu se přidá 58,2 g orthomravenčanu ethylnatého a potom za míchání během 15 min se přikape 12,7 ml kyseliny sírové.
Směs se míchá 1,5 h při teplotě místnosti a potom se zpracuje podobným způsobem, jak je to popsáno v příkladu 1 pro analogickou sloučeninu. Získá se 28,6 g (89 %) téměř čistého 6-chlordibenzo(b,f)-1 ,2,4-triazolo(4,3-d)-1 ,4-thiazepinu (IV, R1 = Cl, R2 = H) tajícího při 239 až 241 °C. Krystalizací vzorku ze směsi chloroformu a hexanu se získá analyticky čistá látka s t. t. 242 až 244 °C.
V dalším stupni se 25,2 g předešlého triazoloderivátu brómuje ve směsi 220 ml chloroformu a 28 g pyridinu pomocí 28,2 g bromu podobně, ják to je popsáno v příkladu 1. Analogicky získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci 150 g silikagelu'. Již první chloroformové eluáty představují žádaný 3-brom-8-chlordibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1 ,41 2
-thiazepin (V, R = Cl, R = H). Krystalizací ze směsi chloroformu a hexanu se získá 26,7 g (83 %) téměř čistého produktu tajícího při 195 až 200 °C. Krystalizací vzorku z ethanolu se získá analyticky čistý produkt s t. t. 199 až 200 °C.
Příklad 3
12-Chlor-3-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1 ,4-thiazepin (I, R^ = H, R2 = Cl). Substituční reakce 14,6 g 3-brom-1 2-chlordibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepinu s 32 g vroucího 1-methylpiperazinu se provede analogicky jako v příkladech 1 a 2. Zpracováním se získá 11,0 g surové báze tající při 233 až 235 °C. Krystalizací vzorku se získá analyticky čistý produkt tající při 235 až 236,5 °C (ethanol). Neutralizací kyselinou methansulfonovou v ethanolu se získá dimethansulfonát tající v čistém stavu při 262 až 263,5 °C (vodný ethanol).
Výchozí. 3-brom-1 2-chlordibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepin zatím nebyl v literatuře popsán. Připraví se např. následujícím postupem ee známého 2-chlordibenzo(b,f)-1,4-thiazepin-l 1 (1 OH) -onu (Jaques R. a spol.: Helv. Chim. Acta 42. 1 265, 1959):
Jmenovaný laktam (65,4 g) se podrobí reakci s 44,4 g sulfidu fosforečného v 800 ml pyridinu (var 4,5 h pod zpětným chladičem). Analogickým zpracováním, jak je to popsáno pro nodobnv ořÍDad v příkladu 2, se získá 56,7 g (85 %) 2-ehlordibenzo(b,f)-1 ,4-thiazepin-11(1 OH)-thionu (II, R1 = H, R2 = Cl) tajícího při 263 až 267 °C. Krystalizací z chloroformu se získá analyticky čistá látka tající při 265 až 267 °C.
Reakcí směsi 33,3 g předešlého thiolaktamu s 24 g 100% hydrazinhydrátu v 500 ml vroucího ethanolu (5 h) se získá podobně jako v předešlých případech 32,8 g (98 %) surového 2-chlordibenzo(b,f)-1 ,4-thiazepin-10(11H)-hydrazonu (III. R1 = H, R2 = Cl), t. t.
135 až 140 °C. Krystalizací vzorku ze směsi chloroformu a hexanu se získá analyticky čistý produkt tající při 142 až 144 °C.
Ke směsi 30,3 g předešlého hydrazinového derivátu, 1 170 ml ethanolu a 57,1 g orthomravenčanu ethylnatého se za míchání přikape 12,5 ml kyseliny sírové a směs se míchá 1 h při laboratorní teplotě. Podobným zpracováním jako v příkladech 1 a 2 se získá 25,6 g (81 %) 12-chlordibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo-(4,3-d)-1 ,4-thiazepinu (IV, R1 = H, R2 = Cl) tajícího při 239 až 240,5 °C, Krystalizací vzorku ze směsi ethanolu a chloroformu se získá analyticky čistá látka tající při 240 až 241 °C.
Bromecí 24)3 g předešlého triazolderivátu ve směsi 300 ml chloroformu a 27 g pyridinu pomocí 27,2 g bromu, provedenou podobně jako v příkladech 1 a 2,se získá chromatografií surového produktu 24,3 g (78 %) surového 3-brom-12-chlordibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepinu (¢, R1 = H, R2 = Cl) tajícího při 221 až 225 °C. Krystalizací vzorku ze směsi chloroformu a hexanu se získá analyticky čistá látka tající při 225 až 227 °C.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy pinů obecného vzorce
- 3-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazeI.(I)1 2 ve kterém R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom chloru, a jejich methansulfonátů vyznačující se tím, že se dibenzo(b,f)-1 ,4-thiazepin-10(11H)-thiony obecného vzorce II,R (II)1 2 ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I, podrobí působení hydrazinhydrátu ve vroucím ethanolu nebo 1-butanolu, získané hydrazony obecnáho vzorce III, (III)1 2 ve kterém R a R značí totéž jako v předešlých vzorcích, se cyklizují reakcí s orthomravenčanem ethylnatým v ethanolu za přítomnosti kyseliny sírové na dibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1,4-thiazepiny obecného vzorce IV,RXIV)1 2 ve kterém R a R značí totéž jako v předešlých vzorcích, ty se v následujícím stupni brómují bromem ve směsi chloroformu a pyridinu za vzniku 3-bromdibenzo(b,f)-1,2,4-triazolo(4,3-d)-1 ,4-thiazepinů obecného vzorce iř,1 2 kde R a R značí rovněž totéž jako v předešlých vzorcích, a ty se podrobí následující, substituční reakci s vroucím přebytečným 1-methylpiperazinem, načež se získané báze vzorce I převedou neutralizací kyselinou methansulfonovou na dimethansulfonáty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS813082A CS225894B1 (cs) | 1982-11-15 | 1982-11-15 | Způsob přípravy 3-(4-methylpiperazino)dibenzo-(b,f)-1,2,4-triazolo- (4,3-d)-1,4-thiazepinů a jejich methansulfonátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS813082A CS225894B1 (cs) | 1982-11-15 | 1982-11-15 | Způsob přípravy 3-(4-methylpiperazino)dibenzo-(b,f)-1,2,4-triazolo- (4,3-d)-1,4-thiazepinů a jejich methansulfonátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225894B1 true CS225894B1 (cs) | 1984-03-19 |
Family
ID=5431469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS813082A CS225894B1 (cs) | 1982-11-15 | 1982-11-15 | Způsob přípravy 3-(4-methylpiperazino)dibenzo-(b,f)-1,2,4-triazolo- (4,3-d)-1,4-thiazepinů a jejich methansulfonátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225894B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5607929A (en) * | 1991-05-02 | 1997-03-04 | Glaxo Wellcome Inc. | Antiviral dibenzothiazepinone derivatives |
-
1982
- 1982-11-15 CS CS813082A patent/CS225894B1/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5607929A (en) * | 1991-05-02 | 1997-03-04 | Glaxo Wellcome Inc. | Antiviral dibenzothiazepinone derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0804438B1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| DE69930120T2 (de) | Annellierte azepinone als inhibitoren cyclin-abhängiger kinasen | |
| EP0804440B1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| JP2000510154A (ja) | 三環系ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬 | |
| CA2344828A1 (en) | ¬1,2,4|triazolo¬1,5-c|pyrimidine derivatives | |
| EP0149200A1 (de) | Neue 2-Phenyl-imidazole, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NO160444B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive imidazo-pyrazolo-pyrimidiner. | |
| DE2306762A1 (de) | Neue triazolderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| CZ2000320A3 (cs) | Deriváty 4-oxo-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US6124287A (en) | Imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amines active as adenosine antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU196801B (en) | Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69029303T2 (de) | 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate | |
| CS225894B1 (cs) | Způsob přípravy 3-(4-methylpiperazino)dibenzo-(b,f)-1,2,4-triazolo- (4,3-d)-1,4-thiazepinů a jejich methansulfonátů | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| EP0064317A2 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| NO153263B (no) | Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat | |
| EP0000716B1 (en) | Pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4623725A (en) | [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives | |
| CARBON | Synthesis of Some Imidazo [4, 5-d] pyridazines and Imidazo [4, 5-d] triazolo [4, 3-b] pyridazines | |
| EP0607129B1 (fr) | Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation | |
| DE2712309A1 (de) | As-triazinobenzodiazepin-1-one, benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US5173492A (en) | s-Triazolo(3,4-I)purine derivatives | |
| US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| US20030232800A1 (en) | Non-symmetric tripyrranes in the synthesis of novel macrocycles |