CS224989B1

CS224989B1 - Deriváty 2-(4-cyklopentylfenyl)ethylaminů a jejich soli

Info

Publication number: CS224989B1
Application number: CS604782A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Ing Csc Vejdelek; Miroslav Dr Ing Drsc Protiva
Original assignee: Vejdelek Zdenek; Protiva Miroslav
Priority date: 1982-08-17
Filing date: 1982-08-17
Publication date: 1984-02-13

Description

Vynález se týká derivátů 2-(4-cyklopentylfenyl)ethylaminů obecného vzorce I, (X) •1 ve kterém -X- značí skupinu -CO- nebo -CH-, R značí atom vodíku, OH methyl, ethyl nebo isopropyl a R značí methyl, ethyl, isopropyl nebo benzyl, nebo kde celá skupina NR R je zbytkem piperidinu, morfolinu, N-methylpiperazinu nebo N-(2-hydroxyethyl)piperazinu, a jej ich/žolí^s\farmaceuticky ne závadný anorganickými nebo orga nickými kyselinami. Q>

Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují řadou farmakodynamických aktivit, které je činí použitelnými v therapii a to zejména v therapii chorob nervového a oběhového systému. Většinou vykazují ve vyšších dávkách centrálně stimulační efekt, který naznačuje jejich použitelnost v therapii duševních depresí. Dále mají význačný spasmolytický efekt anticholinergního typu, pro který je možno je označit za spasmolytika použitelná v therapii spastických stavů zažívacího a urogenitálního systému (střevní a žaludeční spasmy, žlučníkové a ledvinové koliky)., Některé působí lokálně anestetický, takže je možno jich použít k místnímu znecitlivění v chirurgii při operacích menšího rozsahu. Některé působí diureticky, což umožňuje jejich použití k regulaci hospodaření vodou v organismu a při hypertensi. V tomtéž smyslu jsou i nalezené adrenolytické a hypotensivní efekty některých látek.

Nyní konkrétní farmakologické údaje, které byly získány při testování na zvířatech nebo isolovaných orgánech.

1-(4«,Cyklopentylfenyl)-2-diethylaminoethanon byl testován

224 989 ve formě hydrogenmaleinátu. Akutní toxicita na myších, LD^q =

62,5 mg/kg i·v, V koncentracích 1 až 10 /ig/ml látka snižuje kontrakce isolovaného krysího duodenu, vyvolávané jednak acetylcholinem, jednak chloridem barnatým, na 50 % ve srovnání s kontrolou. V testu rotující tyčky u myší vyvolává látka ataxii v dávkách 5 až 12 mg/kg i.v., což je nutné přičíst stimulačnímu efektu. Tento efekt se projevuje též vlivem na motorickou aktivitu myší, která je dávkou 12 mg/kg s.c. zvyšována o 100 % ve srovnání s kontrolní skupinou. V dávkách vyšších než 12 mg/kg i.v, u myší vyvolává látka zřetelnou excitaci a třes. Lze ji označit jako spasmolytikum.

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanon byl rovněž testován jako hydrogenmaleinát. Akutní toxicita u myší,

LD^q * 2500 mg/kg p.o. V dávkách 50 až 100 mg/kg p.o. zvyšuje diuresu u myší o 100 % ve srovnání a kontrolou. Stimulační působení se objevuje až v subtoxických dávkách ve formě ataxie a křečí. Látka je značně účinným diuretikem.

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-piperidinoethanon byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. Akutní toxicita, LD^_Q « 50 mg/kg i.v.

V dávkách 5 až 10 mg/kg i.v. vyvolává ataxii v testu rotující tyčky u myší na základě excitačního efektu. V koncentraci 10 jpg/ml má spasmolytický efekt vůči acetylcholinu na isolovaném duodenu krysy. V dávce 50 mg/kg p.o. zvyšuje diuresu u myší o 100 %.

V dávce 10 mg/kg i.v. signifikantně zvyšuje spontánní motilitu myší a v subtoxických dávkách zvyšuje výrazně aktivitu i reaktivitu myší a vyvolává třes. Látka je diuretikem se zřetelnou spasmolytickou komponentou účinku.

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethanon byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). Akutní toxicita, LD^q =

100 mg/kg i.v. V dávce 10 mg/kg i.v. vyvolává u normotensních krys dlouhodobý pokles krevního tlaku. Stimulační aktivita se projevuje až v subtoxických dávkách jako třes. Látka je bypotensivem.

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ethanon byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). Akutní toxicita, « 150 mg/kg i.v. V dávce 30 mg/kg i.v. snižuje u krys presorickou odpověď na adrenalin na 50 %. V dávce 100 mg/kg p.o. má diuretický účinek u myší. Stimulační aktivita se objevuje až ^v 224 989 v subtoxických dávkách. Látka je diuretikum s adrenolytickou účinností vhodné k léčbě hypertense.

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-diethylaminoethanol byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita, LD^q 40 mg/kg i,ν· V koncentracích 1 až 10 /ig/ml má spasmolytický antiacetylcholinový účinek na isolovaném krysím duodenu. V koncentracích 0,1 až 0,5% působí lokálně anesteticky v testu infiltrační anestesie u morčat; vyvolává celkové znecitlivění u 50 % zvířat. Až v subtoxických dávkách vyvolává příznaky excitace (ataxie, třes).

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-piperidinoethanol byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. Akutní toxicita, I»D,-q » 30 mg/kg i.v.

V testu rotující tyčky vyvolává ataxii v dávkách 2,5 až 6 mg/kg i.v. V koncentracích 1 až 10/ig/ml má spasmolytický účinek antichoiinergního typu na isolovaném krysím duodenu. V dávce 6 mg/kg s.c. zvyšuje spontánní motilitu myší o 100 %.

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-morfolinoethanol byl testován jako hydrogenmáleinát. Akutní toxicita, LD^q « 137,5 mg/kg i.v. V koncentraci 10 /ig/ml má látka intensivní spasmolytický efekt vůči acetylcholinovým kontrakcím isolovaného krysího duodenu. Až v subtoxických dávkách se dostavují příznaky centrální excitace. Látka je spasmolytikem.

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-isopropylaminoethanol byl testován jako hydrogenmáleinát. Akutní toxicita, LD^_Q 60 mg/kg i.v. Na rotující tyčce vyvolává ataxii u myší v dávce 12 mg/kg i.v. V koncentracích 0,1 až 0,5% působí lokálně anesteticky jak v testu infiltrační anestesie u morčat, tak v testu rohovkové anestesie na králičím oku. V koncentracích 1 až 10 ^ig/ml působí na isolovaném krysím duodenu spasmolytický proti acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím. Látka je spasmolytikům a lokální anestetikum.

Látky podle vynálezu vzorce I lze připravit několika způsoby, které jsou popsány v příkladech. Látky, v jejichž molekulách -X- je -CO- se připravují substituční reakcí 1-cyklopentylfenyl2-bromethanonu (4-cyklopentylbromacetofenonu) s aminy vzorce HNR^R^, kde R¹, R^, resp. celé NR¹R^ _značí totéž jako ve vzorci I. Vzhledem k vysoké reaktivitě atomu bromu ve výchozí látce probíhají tyto substituční reakce již při teplotě místnosti v nepolárních rozpouštědlech (ether, benzen a jejich směsi). Látky vzor- ί/224 989 ce I, v jejichž molekulách je X » CH(OH), a aminoskupina je terciární, se připraví nejlépe redukcí právě uváděných ketonů, k čemuž lze β výhodou použít hydridu lithnohlinitého ve směsi etheru a benzenu. V případě aminoalkoholů se sekundární aminoskupinou je nutné vyjít z N-benzyl-N-alkylaminoalkoholů a ty redukovat katalytickou hydrogenací za použití paladia jako katalyzátoru; přitom dochází k odštěpení N-benzylové skupiny hydrogenolysou.

Všechny takto připravené látky jsou basické povahy a neutralisací kyselinami poskytují příslušné soli. Pokud se použije kyselin farmaceuticky nezávadných, lze tyto soli použít k farmakologickým testům i k výrobě lékových forem. Všechny látky podle vynálezu byly zajištěny z hlediska identity pomocí analys a v některých případech též pomocí běžných spektrálních metod (UP, IČ a NMR spektra).

Příklad 1

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-diethylaminoethanon. K míchanému roztoku 8,8 g diethylaminu v 50 ml etheru se během 10 min přikape roztok 14,8 g 4-cyklopentylbromacetofenonu v 60 ml benzenu, směs (mírně zahřátá exothermní reakcí) se míchá 1 h při teplete místnosti a potom ponechá v klidu přes noc. Odsaje se vyloučený hydrobromid diethylaminu, filtrát se promyje vodou a basický produkt se vyextrahuje do směsi 15 ml kyseliny solné a 60 ml vody. Kyselý vodný roztok se zalkalisuje 50 ml 20% hydroxidu sodného, base se extrahuje etherem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 10,3 g (72 %) olejovité base, která se neutralisuje pomocí 5,45 g kyseliny maleinové v 50 ml ethanolu. Odpařením části ethanolu a přidáním etheru se přivede hydrogenmaleinát ke krystalisaci; 13,0 g krystalického produktu, který je po jediné krystalisací ze směsi ethanolu a etheru čistý a taje při 108 až 109 °C.

Výchozí 4-cyklopentylbromacetofenon je látkou novou, zatím v literatuře nepopsanou. Lze jej připravit tímto postupem:

K míchanému roztoku 100 g 4-cyklopentylacetofenonu (Kleene R.D., J.Amer.Chem.Soc. 21, 1893, 1949ž Hai P.V. a spol., J.

Org.Chem. 23. 39, 1958) v 300 ml etheru se během 30 min při224 989 kape 87,3 g bromu při O až 5 °C. Směs se míchá za ochlazení ještě 30 min a potom bez chlazení 1 h. Roztok se odpaří za sníženého tlaku (25 až 30 °C), zbytek se rozpustí ve směsi etheru a benzenu, roztok se promyje vodou, roztokem natriumhydrogenkarbonátu a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku (30 °C). Zbytek (148 g, 100 %) je olejovitý žádaný produkt, který se nedaří přimět ke krystalisaci a kterého se používá k další práci v tomto stavu, tj. bez charakterisace.

Příklad 2

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-(B-benzyl-N-methylamino)ethanon.

K roztoku 22,5 g N-benzylmethylaminu ve 100 ml etheru se za míchání přikape roztok 24,8 g 4-cyklopentylbromacetofenonu (viz příklad 1) v 80 ml benzenu, směs se míchá 6 h při teplotě místnosti a ponechá 3 dny v klidu. Potom se odsaje vyloučený hydrobromid N-benzylmethylaminu a filtrát se zpracuje analogicky jak je to popsáno pro případ v příkladu 1. Získá se 18,2 g (64 %) olejovité base, která poskytuje neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru krystalický hydrogenmaleinát tající v čistém stavu při 159 až 160 °C (ethanol).

Příklad 3

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-(N-benzyl-N-isopropylamino)ethanon. Jako v předešlých příkladech se reakcí 27,8 g N-benzylisopropylaminu ve 100 ml etheru s 24,8 g 4-cyklopentylbromacetofenonu v 80 ml benzenu (zahříváno 6 h na 40 °C a ponecháno 4 dny v klidu) získá 21,0 g (67 %) olejovité base, která neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje hydrogenmaleinát, krystalující jako monohydrát a v Čistém stavu tající při 131 až 132 °C (ethanol-ether). Příklad 4

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-piperidinoethanon. Jako v předešlých příkladech se provede reakce 10,5 g piperidinu v 50 ml etheru s 14,8 g 4-cyklopentylbromacetof enonu (viz příklad 1) v 50 ml benzenu (mícháno 5 h při teplotě místnosti a ponecháno 3 dny v klidu) a analogickým zpracováním se získá 11,2 g

224 989 (75 %) olejovité base, která neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, který v čistém stavu taje při 144 až 145 °C (ethanolether).

Příklad 5

1-^4-Cyklopentylfenyl)-2-morfolinoethanon. Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 10,7 g morfolinu v 50 ml etheru s 14,8 g 4-cyklopentylbromacetofenonu v 60 ml benzenu a získá se 9,3 g (62 %) olejovité base, která krystaluje z hexanu a v čistém stavu taje při 75 až 76 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, který v čistém stavu taje při 150 až 151 °0 (ethanol-ether).

Příklad 6

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethanon. Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 11,5 g 1-methylpiperazinu s 15,0 g 4-cyklopentylbromacetofenonu ve směsi 50 ml etheru a 60 ml benzenu. Analogickým zpracováním se získá 10,2 g (64 %) olejovité base, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a v čistém stavu taje při 65 až 66 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát), který v čistém stavu taje při 183 až 184 °C (vodný ethanol).

Příklad 7

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ethanon. Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 14,8 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu s 15,0 g 4-cyklopentylbromacetofenonu (viz příklad 1) ve směsi 60 ml etheru a 70 ml benzenu. Analogickým zpracováním se získá 12,4 g (70 %) olejovité base, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a v čistém stavu taje při 77 až 78 °C, Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát), který v čistém stavu taje při 159 až 160 °C (ethanol-ether).

Příklad 8

1-(4-Gyklopentylfenyl)-2-diethylaminoethanol. Roztok

10.4 g 1-(4-cyklopentylíenyl)-2-diethylaminoethanonu (viz příklad 1) v 50 ml benzenu se přikape k míchanému roztoku 4,0 g hydridu lithnohlinitého v 70 ml etheru, směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží za míchání pomalým přikapáním 16 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 30 min a pevná látka se odstraní odsátím. Odpařením filtrátu se získá 10,0 g olejovité base, jejíž krystalisace se nedaří. Neutralisací této base, rozpuštěné ve 140 ml etheru, pomocí etherického roztoku chlorovodíku se získá 10,4 g krystalického hydrochloridu, který se vyčistí krystalisací ze směsi ethanolu a etheru a taje potom při 137 aš 138 °C.

Příklad 9

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanol. Podobně jako v příkladu 8 se provede redukce 12,7 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanonu (viz příklad 2) pomocí 4,5 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 60 ml etheru a 100 ml benzenu. Získá se 12,4 g olejovité base, která stáním krystaluje a lze ji překrystalovat z hexanu, t.t.

aš 45 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrogej^maieinát, který v čistém stavu taje při 123 až 124 °C (ethanol-ether)·

Příklad 10

1-(4-Cyklop entyÍfeny1)-2-(N-benzy1-N-isopropylamino)ethanol. Podobně jako v předešlých dvou příkladech se provede redukce 14,5 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-2-(N-benzyl-N-isopropylamino)ethanonu (viz'příklad ,3) pomocí 5,5 g hydridu lithnehlinitého ve směsi 70 ml etheru a 500 ml benzenu· Získá se

14.5 g olejovité base, která neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi 95% ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrogenmaleinát-monohydrát tající v čistém stavu př^ 131 až 132 °C (95% ethanol-ether).

Příklad 11

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-piperidinoethanol. Podobně jako v předešlých příkladech se provede redukce 6,0 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-2-piperidinoethanonu (viz příklad 4) pomocí 2,5 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 50 ml etheru a 50 ml benzenu.

v 224 989

Získá se 6,0 g olejovité base, která krystaluje z hexanu a taje pří 88 až 89 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický hydrogenmaleinát, který v čistém stavu taje při 113 až 114 °C (2-propanol-ethér). Příklad 12

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-morfolinoethanol. Podobně jako v předešlých příkladech se provede redukce 4,6 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-2-morfolinoethanonu (viz příklad 5) pomocí 2,5 g hydridu Tithnohlinitého ve směsi 50 ml etheru a 30 ml benzenu. Získá se 4,6 g surové krystalické base, která se vyčistí krystalisací ze směsi hexanu a benzenu, t.t. 99 až 100 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu, etheru a benzenu se získá krystalický hydrogenmaleinát, který v čistém stavu taje při 138 až 139 °C (ethanol-ether).

Příklad 13

1-(4-Cyklopentylfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethanol. Podobně jako v předešlých příkladech se provede redukce 5,3 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-2- (4-methylpiperazino)ethanonu (viz příklad 6) pomocí 3,0 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 50 ml etheru a 50 ml benzenu. Získá se 5,3 g surové krystalické base, která se vyčistí krystalisací z cyklohexanu, t.t. 117 až 118 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát), který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 192 áž 193 °C.

Příklad 14

1-(4-Cyklop entylfenyl)-2-/4-(2-hydroxyethyl)p iperaziňo/ethanol. Podobně jako v předešlých příkladech se provede redukce 6,0 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ethanonu (viz příklad 7) pomocí 3,0 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 50 ml etheru, 70 ml benzenu a 15 ml tetrahydrofuranu. Získá se 4,9 g surové krystalické base, která se vyčistí krystalisací ze směsi cyklohexanu s malým množstvím ethanolu, t.t. 138 až 139 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát), který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 182 až 183 °C.

Příklad 15

1-.(4-Cyklopentylfenyl)-2-methylaminoethanol. K roztoku

224 989

6,0 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanolu (viz příklad 9) ve 150 ml čistého ethanolu se přidá 2,5 g 10% paladiového katalysátoru na uhlí a směs se hydrogenuje za třepání za normálních podmínek (atmosferický tlak a teplota místnosti). Během 7 h třepání je spotřeba vodíku skončena, katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,2 g (99 %) surové krystalické base, která se vyčistí krystalisaci ze směsi hexanu a pentanu, t.t. 78 až 79 °C. Neůtralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje hydrogenmaleinát, který po rekrystalisaci z téže směsi rozpouštědel taje při 125 až 126 ^GC.

Příklad 16

1.(4-Cyklopentylfenyl)-2-isopropylaminoethanol. Roztok

7,6 g 1-(4-cyklopentylfenyl)-2-(N-benzyl-N-isopropylamino)ethaňolu (viz příklad 10) ve 180 ml čistého ethanolu se hydrogenuje za normálních podmínek na 2,5 g‘10% paladiového katalysátoru na uhlí· Teoretické spotřeby vodíku se dosáhne po 8 h třepání· Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,3 g (95 %) surové krystalické base,, která se vyčistí krystalisaci z hexanu, t.t. 108 až 109 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 127 až 128 °C (ethanolether).

Claims

Deriváty 2-(4-cyklopentylfenyl)ethylaminů obecného vzorce I,

QhQ-x-c^nrV (I) i

ve kterém -X- značí skupinu -CO- nebo -GH-, R značí atom OH «L vodíku, methyl, ethyl nebo isopropyl a R značí methyl, ethyl, isopropyl nebo benzyl, nebo kde celá skupina NR R je zbytkem piperidinu, morfolinu, N-methylpiperazinu nebo N-(2-hydroxyethyl)piperazinu, a jejich^aoli s\^armaceútleky nezávadná/ anorganickými nebo organickými kyselinami.