CS223993B2 - Method of making the ergot-alcaloid - Google Patents
Method of making the ergot-alcaloid Download PDFInfo
- Publication number
- CS223993B2 CS223993B2 CS811168A CS116881A CS223993B2 CS 223993 B2 CS223993 B2 CS 223993B2 CS 811168 A CS811168 A CS 811168A CS 116881 A CS116881 A CS 116881A CS 223993 B2 CS223993 B2 CS 223993B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkaloids
- formula
- salts
- mixture
- ergotamine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 65
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 claims abstract description 22
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Chemical class 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 abstract description 21
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- -1 alkaloid tartrates Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- XWTYUTWHTOOWSS-UHFFFAOYSA-N Ergonin Natural products O1C2(O)C3CCCN3C(=O)C(C(C)C)N2C(=O)C1(CC)NC(=O)C(CN(C)C1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XWTYUTWHTOOWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XLMJRFCCCWFQRE-SJRQCXNHSA-N ecboline Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)CN2C(=O)[C@]3(C(C)C)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XLMJRFCCCWFQRE-SJRQCXNHSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 description 2
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N ergocornin Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYUTWHTOOWSS-FPNLSDLLSA-N 34896-18-9 Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)[C@@H](C(C)C)N2C(=O)[C@]3(CC)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XWTYUTWHTOOWSS-FPNLSDLLSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRCRHHCXKEHBW-UHFFFAOYSA-N Ergoptin Natural products O1C2(O)C3CCCN3C(=O)C(CC(C)C)N2C(=O)C1(CC)NC(=O)C(CN(C)C1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 JFRCRHHCXKEHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N ammonium bisulfate Chemical class [NH4+].OS([O-])(=O)=O BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229950010031 beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- YYWXOXLDOMRDHW-UHFFFAOYSA-N beta-ergocryptine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)CC)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YYWXOXLDOMRDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- JFRCRHHCXKEHBW-YKAZNSBZSA-N ergoptin Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)[C@@H](CC(C)C)N2C(=O)[C@]3(CC)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 JFRCRHHCXKEHBW-YKAZNSBZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012018 process simulation test Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- YYWXOXLDOMRDHW-SGVWFJRMSA-N β-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YYWXOXLDOMRDHW-SGVWFJRMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Vynález te týká způsobu výroby ergot-alkaloidů obecného vzorce I
CH3 /*'
ve kterém značí R itopropylovou, sek.-butylovou nebo isobutylovou skupinu, jejich solí. nebo tměsí. Tyto sloučeniny se získají epimeritací ergot-alkaloidů obecného vzorce II
ve kterém má R výše uvedený význam, které případně obsahují také ergot-alkaloidy obecného vzorce I, za příOomnostl organických rozpouštědel a kyselin, nebo oddělením ergot-alkaloidů obecného vzorce I a popřípadě obecného vzorce II ze tměět, která kromě nich obsahuje ještě ergoteminové alkaloidy a/nebo ergoxinové alkaloidy a případnou výše uvedenou epimeritací sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I, to znamená ergoU^min, alfa-rrgokryptin a brta-rrgokryptin, jakož i tm^E^i vytvořené s lrgokriitirea (ergot.O3clin)·, se v první řadě používaaí k uklidňování krevního oběhu a jako prostředek proti migrénovým bolestem hlavy.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou neúčinné C-8-epimery sloučenin obecného vzorce I. Tyto ·neúčinné epimery vznikaaí . při výrobě společně s účinnými sloučeninami obecného vzorce I. Aby se výtěžek alkaloidů zvýšil, se při moderních způsobech* výroby neúčinné sloučeniny obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I a/nebo se od účinných látek odcJdl^í chromaatogaaicky nebo frakcOnnovanou krystalizaci.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I vzr^ni^í^j^í často v mnnžžsví několika procent také rrgothaiiové a/nebo e^oxinové alkaloidy. Pod pojmem · ergot^É^mi.n^ové alkaloidy se zde rozumí ergotem^, · ergosin a jejich C-8-rpiarry a pod pojmem epoxinové alkaloidy se zde rozumí ergo^in, ergoptin, ergoston, a jejcch C-d-epimery. Ergotaminové alkaloidy ' se musí rovněž odděLlt od rrgstsxiisvýcU alkaloidů, ebo^ podle předpisů pro léčiva nesmí ergotoxin obsahovat více než 0,5 % huGonc)osních jiných alkaloidů ' a maaimálnl může obsahovat 2 % ^Gon^tu! celkových
Cílem předloženého vynálezu je ‘vypracování metody k oddělení ergot-alkaloidů, při které se může provést rpiaerizacr sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I, jakož i rovněž jejich oddělení od ergotaalnovýcU a/nebo epoxidových alkaloidů v ·jednom stupni a jednoduše proveditelnou formou.
Je známé, že působením určitých kyselin nebo sulfátů na neúčinné C-8-epiaery ergot-alkaloidů je možno tyto lpiaarizovat na sdposííající účinné lrgoS-alkalsi.dy.
F. Kraft (Arch. Pherm. 244 336 /1906/) vypracoval metodu lpiaerizjlcl lrgoSiiiiLž ve simsi kyseliny octové a alkoholu se síranem sodným, F. H. Carr stejnou sloučeninu ^tmeelzoval ve saali alkohol™^ a kyseliny fosforečné (J. Chem. Soc. 337 /1907/) a získá ergotoxin.
Podle brisského patl]ctiíUs spisu č. 445 325 (1935) se může lpiaerizsvat ve vodném médiu nebo v · prostředí s rozpouštědly za poouití inertní ataosféry a kyseliny fosforečné na lrgomalrii.
A. Stooí · a E. .B^rckhard (Zeetsechift Plhs‘iol. · Chemie 250 1 - 7 /1937/) poopsuuí epimerizeci lrgoOsistiiiiž na ·lrgoSsistoi v alkoholické kyselině fosforečné. A. Stooi a A. Hof' 3 man (Helv. Chim. Acta 26 1570 /1943/) popisují výrobu tartrátů alkaloidů v organických rozpouštědlech a prokeauUí, že tři alkaloidy, tvořící ergotoxin, je možno ve formě jejich di-p-toluyltartrátů od uebe odddlit frakconnovanou krystalizaci.
Dva roky pozddli uveeejnil A. Stooi (Helv. Chim. Acta 28 1 283 /1945//) další ujištění o solích ergotaminu. Připraví ergotamiinfosfát v alkoholu a ergotaminnuUfát ve uměsi meUhlalkoholu a kyseliny octové·
V maďarském patentním spise S. 142 095 (1951) je popsáno upracování uměiin sesSávvjící > u alkaloidů obecného vzorce I a jejich epimerů obecného vzorce II. K roztoku směli alkaloidů v acetonu se přidá alkoholická kyselina fosforečná, nalež se převážné mnnossví alkaloidů obecného vzorce I vysráží ve formě fosfátu, zatímco alkaloidy obecného vzorce II je možno získat z matečného roztoku. Když se matečný roztok ponechá stát, vypadne během dvou týdnů asi 50 % hmoonootních sloučenin obecného vzorce II v epimerizované formě jako alkaloidy obecného vzorce I. Když se do matečného roztoku přidá jako katalyzátor malé mn^ž^í jodu, potom probíhá . epimerizace rychleei, pro použžtelný výtěžek jsou však potřebné rovněž dva týdny ' reakce.
L. Wichlinsky (Acta Poloniae Pharm. 22 (3) 327 /1965/) popsal epimmelzaci ergotamininu ve směsi kyseliny octové, methhlalkoholu a kyseliny fosforečné, kyseliny sírové nebo kyseínry .vinné na pdpooVdající sůl ergotaminu.
Ve zveřejněné madarské patentní přihlá^e č. RI-620 je popsán způsob epimerizace různých ergotalkaloidových epimerních párů za příPoenopSi organických rozpouštědel a hydrogensíranů alkalických kovů nebo hydrogensíranu amonného.
Dosud známé způsoby jsou vhodné k odd^ení, popřípadě ep^ce^z^! vždy jednoho páru epimerů. Když výchozí směs alkaloidů obsaHuje více párů epimerů, posuunuí se v průběhu epimerizace poměry íioožsví jtinoplivýcl alkaloidů, v první řadě je příliš velká ztráta alf j-trgρkryitiiu a beta-e^okryptinu. Problemaaické je dále to, že se v již zkoumainých médiích cfroovai ergotaminové a ergozinové alkaloidy přesně tak, jako ergotoxinové sloučeniny obecných vzorců I a II, to znamená, že se od těchto během epimerizace ned^í od^dě^t.
tyní bylo zjištěno, že je možno tpieeeiuovat také sidíis, obsah^ící více párů epimerů, bez po saunu! poměrů množství pro jeinoPlivé epimerní páry, o sobě známým způsobem pomoci kyseliny fosforečné nebo kyseliny d-vinné, když reakční médium obsahuje kromě organických rozpouštědel také . vodu. Když se pouužje místo kyseliny fosforečné iilydrogenfosforečnan a kyselina, nebo místo kyseliny vinné vínan a kyselina, probíhá epimeriuhct rovněž za zachování poměrů množstv. E^^im^e^iz^ace se účelně provádí při hodnotě pH v rozmezí 1,8 až 4.
Dále bylo zjišěěno, že v tomto médiu zůstáváIí ergotaminové a ergozinové alkaloidy v roztoku, zatímco alkaloidy obecného vzorce I vypadávvaí z roztoku jako sooi. Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno tímto způsobem odd^it od ergotaminových a/nebo ergozinových alkaloidů. Toto oddělování se účelně provádí při hodnotě pH v rozmezí 1,8 až 5.
Když zpracovávaná směs alkaloidů obsahuje sloučeniny obecněno vzorce I a II a kromě toho ještě ergotaminové a/nebo ergozinové alkaloidy, nabízí se pro získání sloučenin obecného vzorce I více cest.
Jedna možnoot spočívá v tom, že se reakční směs nechá tak dlouho stát, až alkaloidy obecného vzorce II z^{^l^i^eeis^v^u:í na alkaloidy obecného vzorce I. V tomto případě se získají sloučeniny obecného vzorce II jako sloučeniny obecného vzorce I, přesiněi jako jejich sooi. Ve zbylém matečném roztoku po oddělení vykrystaioovaných sooi jsou obsažené ergotaminové a/nebo ergoxinové alkaloidy.
Daaší možnost spočívá v tom, že se reakční směs nechá stát tak dlouho, až se hlavní možetví sloučenin obecného vzorce I vysráží ve formě svých solí. Po oddělení solí zbylý matečný roztok obsahuje zbytek alkaloidů obecného vzorce I, dále epimery obecného vzorce II, a ergotaminové a/nebo ergoxinové alkaloidy. Tento postup má tu výhodu, že se v prvním stupni oddděí hlavní mnOžsví sloučenin obecného vzorce I a vlastní dělení může probíhat s nepatrrýfa mioožtvím matteiálu a tedy za lepšího využiií aparativní kappcity.
Matečný roztok získaný při druhém pracovním postupu se může dále zpracovat dalším postupem. Buá se alkaloidy rozděěí frakconooáarým nastavením pH na jednoHivé skupiny alkaloidů a skupina alkaloidů obecného vzorce II se epimeeizuje, nebo se hodnota pH matečného louhu nastaví na hodnotu 5,5 až 10, výhodně na hodnotu 5,5 až 7 a vysrážená směs alkaloidů, sesSááotící z alkaloidů obecného vzorce I a II, jakož i z ergotaminových a/nebo ergoxi^nových alkaloidů se epimeeizuje,'přičemž se soU sloučenin obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce II, převedené epimeeizací na sloučeniny obecného vzorce I^vysráží, zatímco ergotaminové a/nebo ergoxinové alkaloidy zůstávbCÍ v matečném louhu a odtud je možné je získávat.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy nový způsob výroby ergoO-tlkcloiěů obecného vzorce I, ve kterém značí R isopropylovou skupinu, se^-b^ylovou skupinu nebo isobutylovou skupinu nebo jejich soU a směsí
- epimeeizací ergot-alkaloidů obecného vzorce II, ve kterém má R výše uvedený význam popřípadě ve směěi s ergot-aLkaLoidy obecného vzorce I, za a^íOomnooti organických rozpouštědel a kyselin, oddělením ergoO-rlktloidů obecného vzorce I a popřípadě obecného vzorce II ze směěi obsahující kromě toho ještě'ergotaminové a/nebo ergoxinové alkaloidy a popřípadě epimeeizací sloučenin obecného vzorce II. Pro způsob podle vynálezu je význačné to, že se v případě ep^o^s^e ergot-alkaloidů obecného vzorce II, které obsahnuí případně také alkaloidy obecného vzorce I, nebo v případě epimerizace a oddělení směsí obsarhjících ergot-alkaloidy obecných vzorců I a II a kromě toho také ergotaminové a/nebo ergoxinové alkaloidy, zpracovává výchozí směs alkaloidů za přítomn^si vody a organických rozpouštědel činideem vybrarým ze skupiny zahhnuuící kyselinu fosforečnou, kyselinu vinnou nebo směs dihydrogrnfosforrčnrnu nebo vínanu nebo kyseliny vinné a alkankyseeiny, zvláště kyseliny octové, popřípadě se rozpouštědlo částečně z reakční směsi odstraní a popřípadě zahuštěná reakční směs se nechá stát při hodnotě pH v rozmezí 1,8 až 4, až proběhne epimerizace ergc^o^-aikal^oi^dů obecného vzorce II. Sloučeniny obecného vzorce I, vysrážené ve formě svých soU, se oddělí a poppípadě se ze získaných soU uvolní známým způsobem báze obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význtm.
Podle další varianty způsobu podle vynálezu se zpracovává výchozí směs alkaloidů za přítomnost vody a organických rozpouštědel kyselinou fosforečnou nebo kyselinou vinnou, p^o^pípadě se část rozpouštědla z reakční smmsi odssraní, hodnota pH popřípadě zahuštěné směsi se nastaví na rozmezí 1,8 až 3,5 a tato se potom nechá stát až do vyloučení hlavního poddlu sloučenin obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, ve í^o^imě svých soU, vyloučené soU se todděl a popřípadě se z nich známými způsoby uvolní báze obecného vzorce I. Hodnota pH prvního matečného louhu, zbylého po oddělení vysrážených soU, se nastaví na rozmezí 5,5 ai Ϊ0, výhodně 5,5 až 7, a vysrážená směs teetávoCící z alkaloidů obecného vzorce I, sloučenin obecného vzorce II, jakož i ergotaminových a/nebo ergoxinových se izoluje a poppíptdě se zpracovává podle prvé varianty. Daaší možnost je nastaavt hodnotu pH prvního mmtečného louhu získaného po oddělní soU, na hodnotu vyšší, než je shora uvedeno, výhodně na rozmezí 1,9 až 4,0, obzvláště 2,1 až 4,0 a vysrážená frakce, obes^uící převážně e^oxinové alkaloidy, se oděělí, potom se hodnota pH druhého matečného louhu nastaví na hodnotu v rozmezí 2,5až 5,5, výhodně v rozmezí 3,5 až 5,5 a vysrážená frakce, obes^uící převážně frakci ergotaminových alkaloid^se кК^ИС. Frakce· teetávotící převážně z alkaloidů obecného vzorce II, získaná z třetího matečného louhu, se popřípadě zpracuje podle prvé orricnty.
Jako výchozí sloučeniny pro způsob podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu · následující směs± alkaloidů:
- směsi ergotaminových e/nebo ergoxinových alkaloidů a sloučenin obecného vzorce I,
- srnmsi ergotaminových a/nebo ergoxinových alkaloidů a sloučenin obecných vzorců I a II,
- směsi sloučenin obecných vzorců I a II,
- sloučeniny obecného vzorce II.
Směsi výchozích alkaloidů mohou popřípadě obsahovat ještě některé organické látky, které jsou rostlinéého původu nebo které pochááeeí z fermentace.
Reakční médium sestává při způsobu podle předloženého vynálezu z organických rozpouštědel, vody a z epimerizujících, popřípadě solitvorných kyseein· Jako rozpouštědla přicházej v úvahu alkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy (například mmehylalkohol nebo ethylalkohol) nebo jejich estery vytvořené s nižšími nasycenými karboxylovými kyselinami, dále alifatické ketony se 3 až 8 uhlíkovými atomy (jako aceton, oerlhУit1bbSylkrt1nr, uhlovodíky (jako je nappíklad hexan, heptan, benzen, toluen, xylen, benzin, petroleje a podobně), nebo ^^801110™^!^^ Uvedená organická rozpouštědla se mohou pouužit ve směsi s amidy kysenn nebo se sulfoxidy, jako je například formamid nebo Uimmrth’lsulf1xiU.
Poslední rozpouštědlo se může použžt také samotné.
prostředí obsahuje podle předloženého vynálezu organické rozpouštědlo a vodu. Mnnossví vody je v rozmezí 10 až 95 ® hmoonoosních, výhodně v rozmezí 50 až 80 % hmoOnootních.
Jako rpiooriuační činidlo, popřípadě činidlo tvořící soU se v první řadě používá kyselina fosforečná nebo kyselina vinná. Když výchozí směs obsahuje také alkaloidy obecného vzorce II, potom působí tyto kyseliny jak jako epioeriuační činidlo, tak také jako činidlo pro tvorbu soH. Když výchozí reakční směs neobsahuje žádné alkaloidy obecného vzorce II, potom se omezuje funkce těchto kyseein pouze ne tvorbu soU, přčeemž takto vzníkaai soU sloučenin obecného vzorce I, které jsou velmi těžko rozpustné v reakčním mmddu. Pro tvorbu solí jsou obě uvedené kyseliny stejně vhodné. Pokud kyseliny slouží také pro ep^ch^ci^ je kyselina fosforečná vhodn^ší. Při p^v^uži^íí kyseliny vinné jako epimerizačního činidla je účelné zvýšit její účinnost přídavkem další kyseliny, účelně přídavkem nižší alifatckcé karboxylové kyseeiny, výhodně kyseliny octové.
Místo kyseliny - ' fosforečné se může též .použžt dihydi1grnfosforrčnan za přítom-nuti kyseliny. Výhodné jsou dihyUr1genf1sforečnany alkalických kovů a dihydrogenfosforečnan amorný. Kamísto soCsí kyseliny vinné a jnné kyseliny se dá poušžt také směs vínanu alkalického kovu a organické kysenny, výhodně kyseliny octové.
V^<^c^c^2^^í směs alkaloidů se v reakčním mmdiu rozp^sí nebo suspenduje. Rozpustnost sloučenin obecného vzorce I a jejich solí v reakčním médiu je vzhledem k přídavku vody mmení. Účelně se výchozí směs alkaloidů i1upustí v organickém rozpouštědle nebo ve scOsí organických rozpouštědel, tento roztok se potom smísí s epimerizačním, popřípadě se ^Ιπ^οτι^ο činideem a potom se roztok přesytí pro soU sloučenin obecného vzorce I. To znamená, vyjma amidů kyseein a sulfoxidů, v první řadě odstraněním organických rozpouštědel odpařením nebo extrakcí.
Rozpuutnost solí sloučenin obecného vzorce I závisí také na hodnotě pH reakčního prostředí. Když se pracuje s koncentrovanými roztoky, potom je účelné' oddělování solí sloučenin obecného vzorce I v nižší oblassi pH, zatímco při málo koncentrovaných roztocích je výh^r^ěší oddělování soH v blízkost horní hranice uvedeného- rozmezí pH.
Může se také postupovat tak, že se směs alkaloidů ioupustí ve směsi epimerizačního činidla (popřípadě činidla pro tvorbu solí) a amidu kyseliny (popřípadě sulfoxidu) a teprve potom se k ^akční ^Об! přidá voda.
Soli sloučenin obecného vzorce I se z směsi oddělují kryptalizací. Reakční směs se popřípadě před krystalizaci částeční odpaří.
Pokud je třeba, může se ze získané sooi o sobí známým způsooem uvodit báze (popřípadě směs bázz). Uvolnění báze se výhodní dosáhne ve směsi vody a chloroformu nastavením hodnoty pH na asi 8.
Složení sm^ss. bází ergot-alkaloidů se zjišťuje chromaatorraicky. (Variao 8500 LC Chromařograah, adsorbens: Lichrosorb S 1 60 5, eluční prostředek: směs n-hexanu, chloroformu a v poměru 7:1,5:1,5, rychlost proudění: 100 al/h, vlnová délka detekčních vln: 280 na).
Způsob podle drní, aniž by jej předloženého vynálezu je blíže objasněn v následujících příkaadech provetyto příklady jřkkoOio omaezoořy.
P ř í k 1a d 1
Jako výchozí látka slouží smls alkaloidů následujícího složení:
% haoonootních (0,0094 mol) % hmatnottnícu (0,0042 mol) % haoonootních (0,0023 mol) % haoonootních ergokorninu, ergokryptinu, beta-ergokryptinu a neidentif iovym^^ rostlíných substancí
Tato směs se rozpust ve směsi sees-Z^aící ze 100 ml aettvyalkoholu, 2 ml (0,0345 mol) 85% vodné kyseliny fosforečné a 6 ml ^^amidu. Získaný roztok se smísí potom . · s 50 ml vody. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří při te^ot1 50 °C na objem 40 ml a potom se nechá stát při teplotě místnou po dobu 7 dní v temnu. Vyloučené krystaly se jí, dvakrát se promyjí.10 ml vody a při teplotě 40 °C se ve vakuu vysuší. Směs bází uvolněná ze získaných sooí má oázteduSící složení:
% haoonootních % haoonootních % hmoonoosních ergokorninu, řlfa-ergokryatiíш a beta-ergokryptiou
Výtěžek alkaloidů: 94 % (Smls fosfátů: 10,3 g) Sppečfická otáčivost smísí bází [n]2° = -188 0 (c = 1, chlorofora)
Příklad 2
Vychází se ze smísi ergot-alkaloidů násled^ícího složení:
% haoOnootních (0,00692 aol) % hmoonootních (0,00263 aol) % hmo^nos-ní (0,000520 aol) % hmoonoosních (0,00479 aol) % hmoonootní % h^oot^oo^t^^ch ergokorninu alf a-p^ok^pt^u, beta-ergoto/pítnu, ergokornioiou, beta-ergokrypaiíiíLS a · íeiUentifiOovθných substancí rostlinného původu.
g saísi uvedeného složení se rozp^sí ve smísí teeSáάořící ze 100 ml acetonu, 7 al forařaidu a 6 aí (0,104 aol) 85% vodné kyseliny fosforečné. K tomuto roztoku se potom přidá 100 ml vody. Potom se reakční směs za sníženého tlaku odppaí při teplotS 50 °C . na 50 al. Zahuštsná sa^ . se ponechá piři te^^ot1 80 °C stá po dobu 3 hodin .a potom
Ί při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Produkt se izoluje stejným způsobem, jako je popsáno V příkladě 1. Získá se takto 9,8 g smOsi fosfátů ergot-alkaloidů. Z těchto fosfátů získaná směs bází má následující složení:
% hmotnoatních % hmoonootních % hmoOnnstní ergokorninu, alfa-ergskryptinu a beta-ergokryptiou.
Výtěžek alkaloid: 98 %, specifická stáčivsst smosi bází И ρθ = -185° (c = 1, ^μόΛι0).
P-íka d 3
Jako výchozí směs slouží 10 g smOsi ergot-alkaloidů následujícího složení:
% hmoOnnotních (0,00619 mol) 15 % hmoOnotSníeh (0,00260 mol) % hmoOnnosní (0,000520 mol) % . hmoOnooSníeh (0,00479 mol) % hmoOnnosních (0,00122 mol) % hmoOnntsní (0,00035 mol) % hmoOnnotních ergokorninu, afla-ergskryptinu, beta-ergokryptinu, ergokoonininu, alfa-ergtkryρpiriou, beta-ergotryypininu a oeiUentifiOvvanýeh látek го^Штеио původu.
Směs uvedeného složení se při teplotě místnost rozpuusí ve sO^í^i. 100 ml ethylalkoholu a 8 ml kyseliny octové. K -získanému roztoku se -za míchání přidá 7,76 g (0,0647 molu) dihydrogeifosf orečnanu sodného a reakční směs se míchá po dobu dvou nodin při teplotě v rozmezí 35 ež 40 °C. potom se uvedená reakční směs smísí s 80 ml vody a při teplotě 50 °C se ve vakuu odpaaí na objem 70 ml. Zahuštěná směs se potom ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Produkt se odčlděií způsobem popsaným v příkladě 1. Získá se 10,6 g smOs! fosforečnanů. Z t^ěcnto fosforečnanů uvolněná směs bází ergot-alkaloidů má následující složen n:
% ^οΟη^ιηί^ % hmoOnootníeh % hmoOnnosních ergokorninu, alfa-ergskryptinu a beta-ergskryptinu
Výtěžek alkaloidů: 98 %
Speetfická stáčivsst bází: = -Ί83 0 (c = 1 chloroform).
Příklad 4
Jako výchozí směs se pouuije 10 g směsi ergot-alkaloidů, která má následnici složení:
% hmoOnootníeh (0,00798 mol) % hmotnostních (0,00402 mol) % hmoOnootníeh (0,0021 mol) % hmoOnooSníeh ergokornininu, alfa-ergskryptininu, beta-ergokryptiou a oeiUentifitvvarýeh látek rtttlrnééhs původu.
Uvedená směs se - suspenduje při teplotě místnost ve si^sí ze 100 ml moetylalkoholu a 10 ml ledové kyseliny octové. Za mícháni, se k této suspenzi přidá 11 g (0,0S1 mol) dihydrogertfosforečnanu ^aselráho a reakCní směs se míchá po dtbu dvou hodin při tep!stě 40 °C. pttom se směs smísí s 8° ml vody a ve vakuu se odpaří ne celkový thjem 70 ml při t^lslé 45 °C.
Zahuštěná reakční směs se ponechá stát při teplotě οίδύιοοϋ po dobu 24 hodin. Vznnklý produkt se odddXÍ sterým způsobem, jako je popsáno v příkladě 1.
Uvedeným způsobem se získá 11,9 g směsi fosforečnanů ergot-alkaloidů. Uvolněná směs bází má následující složení:
% hmoOnnotních rrgokorninu, % hmoonnotních alfa-ergokryptinu a % hmoonnotních beta-ergokryptinu.
Výtěžek alkaloidů: 98 %.
Sppecfická ot^ivost smětei bází: И θθ = -186 0 (c = 1 chloroform).
Příklad 5
Jako výchozí směs se pouUije směs alkaloidů získaná fermentací v mnnožSví 10 g, přičemž- tato směs má. nássedující složení:
% hmoonnotních (0,00266 mol) % hmotnostních (0,00192 mol) % hmotnnosních (0,003 mol) % hmotnostních (0^016 mol) % hmoonnotních (0,00105 mol) % hrnnonnotní · (0,00035 mni) % tannonnotních (0,00122 mol) % hmntnnosní (0,000698 mni)
9 hmoonnosních (0,000869 mol) % hmotnostní £0000052 mol) % hmoonnotní (0,000354 mni) % hmoonootních (0,00142 mol) % hmnonnotních ergoknrninu, alfa-ergokryptinu, beta-ergokryptinu, ergokornininu, alfa-ergotaryptininu, beta-ergokryppininu, ergotaminu, ergotamininu, ergoninu, ergonininu, BSggoopinu, ergooPininu a neidentifioovarých znečištěnin.
Směs uvedeného složení se rozpussí ve směs! 100 ml meetyyalkoholu, 5 ml dimethylformamidu a 6 ml koncentrované kyseliny fosforečné. K roztoku se potom přidá 400 ml vody a reakční směs se odpaří za sniěenéto tlato a při teplotně maximálně 40 °C na celtový objem '300 ml. Hodnoíta pH krystalizujícího roztoku se nastaví na 3 a potom se reakční směs míchá po dobu 20 todin při t^epl^ot^ě 0 °C. Vyloučené to^taty se od^ltrují, dvakrát se pro°yí vždy 20 ml vody a ve vakuu se vysuší při teplotě maximálně 40 °C. po od^ltrování získaný matečný louh se dále pouužje pro další zpracování.
Při oddiltoování a usušení se získá 5,62 g srními fosfátů ergot-alkaloidů. Po uvolnění volných bází·mají tyto ve směsi nássedduící složení:
% ^oor^c^os^i^^ch ergokorninu, % hrnounotních aiaaeeggokryptinu, % hmotniotničh bet a-ergo^y^^™;,,
0,5 % УmotniotnícУ ergoaaminu,
0,5 % hmotnbotnícУ ergoninu a
0,3 % Уmotniotních ergopUnu.
Specifická otáčivost smosi bází: [α]ρθ = -Ί81 0 (c = 1, chloroform).
Z výše uvedeným způsobem získaného matečného louhu se získá způsobem popsaným v příkla dš 6 4,48 ' g směsi alkaloidů, o^sahujcí převážně argote aminové a ergoxinové ktmpotiniy, o následujícím složení: - % taotnoetnncCi ergoaaminu, % Нуо^^^-ПсЬ - ergttamininu, % Iwotnostnníh ergoninu, % hmotnostních % hmosnostníco % hmotnostních % hmotnostní % hnosnostních % hmosnostní % hrnosnostních % hmoQnostoí % hrnosnostoí ergQi^i.oiou, ekgoptiou, ergoptioiou, ergskoroiou, engskornioiou, alf x-ergQkryptiou, alfa-ergskryptioiou, betx-ergokryptiou a beta-ergokryptioiou.
Příklad 6
Jaks výchszí látka te pouuije 10 g toosi ergot-alkalsidů, zítkaoé feroentací, která oá oásledující slsiení:
% hotnoslnich (0,00443 rnol) % hrшQnoQtní (0,000530 ool) % hrnosnoslní (0,000350 ool) % hmosnoslních (0,00140 ool) % hrnosnostních (0,00266 ool) % hrnosnostních (0,00120 ool) % omosnoslní (0,000360 ool) % hшoQnoslní (0,000360 rnol) % hшotoQltoích ergskorniou, ergs^iou, ergoptiou, ergokornioiou, aH^E^-^ei^g^skrypt ioiou, beta-ergkkyptioimu, ergsnioiou, ergostioiou a oeidentifkQovaných znečištSoio.
Srnče uvedeoéhs slsiení se rozpustí ve trnosi 40 ol fsirnaoidu a 5 o. knoientrované ky leliriy fssfsrečoé. Když jssu všechoy llsžky srnosi rozpuštSoé, přidá se k roztsku 400 ol vQdy. Hodnota pH rsztsku 8e oastaví oa 3 přidáoío kQOcentrovE01éhQ aooniaku ze ioteozívníhQ ochání. Roztsk s vylc>učeosu sraienioQU se pstoo oechá stát při ^pls^ 0 °C ps dsbu 3 hsdio. Pstso te pevoý produkt QdUiltkuje, dvakrát se prs^je vždy 20 ol vsdy a ve vakuu se vytuší rnoxioáloS při teplal 40 °C. Získá te 5,82 g toosi fssfátů ergo^^^ls^^ jejichž uvslriSoé báze oají oásledující slsiení:
% hmosnostních % hotnostních % hmosnostoich % hmosnostní ergskoroiou, alfa-ergskryptiou, betx-ergokryptiou a erg^^u a ergQtxoiou jaks oečistQtp.
Matečoý lsuh získaoý ps QdUiltsovSoí soosí fssfátů te dále zpracuje způss^t^e^o pnpsxoým v příklxdS 6. Získá te takts 4,82 g převážoS slsučenio sbe^é^ vzsrce II a ergQχinQvých х^х^з^. Tats soSs oá oásledujíií slsiení:
% hmosnostní % hmosnostní % hшoQnoQtní % hIшnnostníih % hmoQnoQtoí % hшoQnoQSníih % hooQnostníih % hrnosnostních % hmosnostní % hrnosnostních ergQkorriou, alfa-engskryptiou, beta-ergokkyppiou, ekgsniou, ergoptiou, ekgokorniniou, xlfx-ergQkryptininu, be ta-ergoskrppioiou, ekgsnioiou a ergoptioinu.
g trn^Si s výše . uvederiém tlsiení se epioeeizuje a sdddSí se sd ekgQxioQvých a^a^idů oásledujícío způsQbeo. 10 g smtsi se .rozpustí ve totsi 100 ml шeethPalkQholu, 2 ol 85% vodné kyselioy a 6 o. fsrшxldehpUu. K t^outs rozt-sku se pntQ)Ш přidá 150 o. vsty.
Reakční ' směs se za sníženého tlaku odpaří při teplotě 50 °Cna celkový objem 100 ml a potom se po dobu 7 dní nechá stát v temnu při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltruj^ ^akrto se proi^í vždy 10 ml vody a při teplotě 40 °C se vysuSÍ. Zístt se takto 6,46 g srnmsi fosfátů ergoo-alkaloidů, přičemž báze meaí ve směs! následující složení:
% hmoOnnotních 42 % hmoOnnotních 19 % hmoOnnotních % hmoOnnotní ergokooOinu) alfa-ergokryptinu, beta-ergokryptinu a ergozinovýcn alkaloidů
Claims (4)
1 1 sloučenin obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, ve formě svých solí, vyloučené soli se oddělí a popřípadě se z nich uvolni báze obecného vzorce I.
1. Způsob výroby ergoo-alkaloidů obecného vzorce I
CH. CHi
4 z CH OH ll) ve kterém R značí isopropylovou, sek.-butylovou nebo isobutylovou skupinu, nebo jejich soOí, směsí sloučenin obecného vzorce I nebo směsí jejich s^o^ií, oddělením ergoO-alkaloidů obecného vzorce I a popřípadě ergoO-alkaloidů obecného vzorce II má R výše uvedený význam, obsahhuících kromě nich ještě ergotaminové a/nebo ergoxinové alkaloidy, a pnppíve kterém ze siměs, padě epimmeizací sloučenin obecného vzorce II, vyznačený tím, že se zpracovává výchozí směs alkaloidů činideem vybrarým ze skupiny zahirnuicí kyselinu fosforečnou,.kyselinu vinnou nebo směs dihjdrsganfstforečnhnu nebo vínanu nebo kyseliny vinné a alkhnkystainy, zvláště kyseliny octové, za pPíOnmnnosi vody a organických rozpouštědel, popřípadě se část> rozpnuštědla z reakční směěi odstraní a popřípadě zahuštěná reakční směs se'nechá stát při hodnotě pH v rozmezí 1,8 až 4, až proběhne epimerizace e^nt-alkaloidů obecného vzorce II, sloučeniny obecného vzorce I, vysrážené ve formě svých snOí, se odděěf a popřípadě se ze získaných sneí uvolní báze obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se zpracovává výchozí ' směs alkaloidů kyselinou fosforečnou nebo kyselinou vinnou, hodnota pH popřípadě zahuštěné sidOss se nastav í na rozmezí 1,8 až 3,5 a tato se potom nechá stát až do vyloučení hlavního podílu
3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se hodnota pH prvního mmtečného louhu, zbylého po oddělení vysrážených solí, nastaví na rozm^!^:í 5,5 až 10, výhodně 5,5 až 7, a vysrážená směs sestávající z alkaloidů obecného vzorce I, sloučenin obecného vzorce II, jakož i ergotaminových a/nebo ergoxinových alkaloidů, se izoluje nebo dále zpracovává způsobem uvedeným v bodl 1.
4. Způsob podle bodu’2, vyznačený tím, že se hodnota·prvního matečného louhu, získaného po oddělení solí, nastaví na hodnotu vyšší, než při provádění způsobu podle bodu ·2, výhodně na rozmezí 1,9 až 4,0, obzvláště 2,1 až 4,0 a vysrážená frakce, obsahující převážně ergoxinové alkaloidy, se oddděí, potom, se hodnota pH druhého matečného louhu nastaví na hodnotu v rozmezí 2,5 až 5,5, výhodně v rozmezí 3,5 až 5,5 a vysrážená frakce, obsahnuící převážně frakci ergotaminových alkaloidů obecného vzorce II, získaná ze třetího matečného louhu, se popřípadě zpracovává způsobem uvedeiým v bodě 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS82247A CS223994B2 (cs) | 1980-03-03 | 1982-01-12 | Způsob čištění ergot-alkaloidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU80697A HU191022B (en) | 1979-03-26 | 1980-03-03 | Composite tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223993B2 true CS223993B2 (en) | 1983-11-25 |
Family
ID=10950898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS811168A CS223993B2 (en) | 1980-03-03 | 1981-02-18 | Method of making the ergot-alcaloid |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE887712A (cs) |
| CH (1) | CH646707A5 (cs) |
| CS (1) | CS223993B2 (cs) |
| FR (1) | FR2477155A1 (cs) |
| IT (1) | IT1193584B (cs) |
| SU (1) | SU1222198A3 (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB445325A (en) * | 1935-07-29 | 1936-04-07 | Wellcome Found | The manufacture of ergometrine |
| DE861562C (de) * | 1942-09-16 | 1953-01-05 | Sandoz Ag | Verfahren zur Trennung und Reindarstellung von Lysergsaeure- und Isolysergsaeure-Derivaten |
| CH626373A5 (cs) * | 1977-02-22 | 1981-11-13 | Sandoz Ag | |
| YU41110B (en) * | 1978-07-19 | 1986-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing dextrorotatory ergot alcaloids acid addition salts |
| BE880600A (fr) * | 1979-12-13 | 1980-04-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procede d'obtention d'alcaloides peptidiques du type ergol |
-
1981
- 1981-02-11 CH CH89581A patent/CH646707A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-18 CS CS811168A patent/CS223993B2/cs unknown
- 1981-02-27 FR FR8103916A patent/FR2477155A1/fr active Granted
- 1981-02-27 BE BE1/10152A patent/BE887712A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-02 IT IT20088/81A patent/IT1193584B/it active
- 1981-03-02 SU SU813252498A patent/SU1222198A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1222198A3 (ru) | 1986-03-30 |
| FR2477155A1 (en) | 1981-09-04 |
| IT8120088A0 (it) | 1981-03-02 |
| FR2477155B1 (cs) | 1985-05-17 |
| IT1193584B (it) | 1988-07-08 |
| BE887712A (fr) | 1981-08-27 |
| CH646707A5 (en) | 1984-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| JP2002522537A (ja) | 改良されたオメプラゾールの方法および組成物 | |
| HU196779B (en) | Process for production of 7-oxabicycloheptan-substituated diamids and medical compositions containing them as active substance | |
| CZ294964B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| CS223993B2 (en) | Method of making the ergot-alcaloid | |
| RU2228931C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-n-(пентилсульфонил)-3h- бензимидазол-5-карбоксамида | |
| KR880001236B1 (ko) | 프리마이신 염의 제조방법 | |
| JP2003533529A (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
| US20070135638A1 (en) | Process for the manufacture of lysergic acid | |
| EP1237853B1 (en) | A process for removing trace solvent from a material | |
| EP1768980B1 (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
| US2566291A (en) | Glucosides from strophanthus sarmentosus and process of making same | |
| US2086562A (en) | Method of sepaeating mixed ergot | |
| CS223994B2 (cs) | Způsob čištění ergot-alkaloidů | |
| EP0519984A1 (fr) | Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles | |
| CN113292620B (zh) | 氯法拉滨中间体3’,5’-二-o-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺 | |
| US2033515A (en) | Apocupreine and apocupreine derivatives | |
| US2409241A (en) | Method of producing substantially pure d-tubocurarine chloride | |
| US4028407A (en) | Method of producing tartaric acid | |
| EP0009290B1 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation | |
| CN110483519B (zh) | 一种从可可碱母液中回收可可碱的方法 | |
| KR0179369B1 (ko) | 포시노프릴 동질이상체의 선택적 제조 방법 | |
| JPS62485A (ja) | ２―クロロニセルゴリン及びその酸付加塩 | |
| FI62541C (fi) | Nytt foerfarande foer att selektivt framstaella estriol-16alfa17beta-dihemisukkinat |