CS223994B2 - Způsob čištění ergot-alkaloidů - Google Patents
Způsob čištění ergot-alkaloidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS223994B2 CS223994B2 CS82247A CS24782A CS223994B2 CS 223994 B2 CS223994 B2 CS 223994B2 CS 82247 A CS82247 A CS 82247A CS 24782 A CS24782 A CS 24782A CS 223994 B2 CS223994 B2 CS 223994B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- alkaloids
- formula
- salts
- weight
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 claims description 11
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 claims description 11
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N ergocornin Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLMJRFCCCWFQRE-SJRQCXNHSA-N ecboline Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)CN2C(=O)[C@]3(C(C)C)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XLMJRFCCCWFQRE-SJRQCXNHSA-N 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 alkaloid tartrates Chemical class 0.000 description 5
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 5
- 229950010031 beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 5
- YYWXOXLDOMRDHW-UHFFFAOYSA-N beta-ergocryptine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)CC)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YYWXOXLDOMRDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- YYWXOXLDOMRDHW-SGVWFJRMSA-N β-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YYWXOXLDOMRDHW-SGVWFJRMSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 description 4
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWTYUTWHTOOWSS-UHFFFAOYSA-N Ergonin Natural products O1C2(O)C3CCCN3C(=O)C(C(C)C)N2C(=O)C1(CC)NC(=O)C(CN(C)C1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XWTYUTWHTOOWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UJYGDMFEEDNVBF-OGGGUQDZSA-N ergocornine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-OGGGUQDZSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-morpholin-4-ylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)N1CCOCC1 WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYUTWHTOOWSS-WTDBAMAISA-N Ergonine Chemical compound CC[C@@]1(NC(=O)[C@H]2CN(C)C3CC4=CNC5=CC=CC(=C45)C3=C2)O[C@@]2(O)C3CCCN3C(=O)[C@H](C(C)C)N2C1=O XWTYUTWHTOOWSS-WTDBAMAISA-N 0.000 description 1
- XWTYUTWHTOOWSS-MWBPXRJMSA-N Ergonine Natural products O=C(N[C@@]1(CC)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 XWTYUTWHTOOWSS-MWBPXRJMSA-N 0.000 description 1
- JFRCRHHCXKEHBW-UHFFFAOYSA-N Ergoptin Natural products O1C2(O)C3CCCN3C(=O)C(CC(C)C)N2C(=O)C1(CC)NC(=O)C(CN(C)C1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 JFRCRHHCXKEHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLCFGMGGWCOOE-UHFFFAOYSA-N Ergostine Natural products N12C(=O)C(CC)(NC(=O)C3C=C4C=5C=CC=C6NC=C(C=56)CC4N(C)C3)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 BOLCFGMGGWCOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- HEFIYUQVAZFDEE-MKTPKCENSA-N ergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@@H]1C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C[C@H]2N(C)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-MKTPKCENSA-N 0.000 description 1
- HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N ergocristinine Natural products N12C(=O)C(C(C)C)(NC(=O)C3C=C4C=5C=CC=C6NC=C(C=56)CC4N(C)C3)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRCRHHCXKEHBW-YKAZNSBZSA-N ergoptin Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)[C@@H](CC(C)C)N2C(=O)[C@]3(CC)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 JFRCRHHCXKEHBW-YKAZNSBZSA-N 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54, Způsob čištění ergot-alkaloidů
Vynález se týká způsobu výroby ergot-alkaloidů obecného vzorce I
ve kterém značí R isopropylovou, sek.butylovou nebo terč.butylovou skupinu, jejich solí nebo směsí. Tyto sloučeniny se podle vynálezu získají oddělením ergot-alkaloidů obecného vzorce I zé směsi, která kromě nich obsahuje ještě ergotaminové alkaloidy a/nebo ergoxinové alkaloidy.
Sloučeniny obecného vzorce I, to znamená ergokornin, alfa-ergokryptin a beta-ergokryptin, jakož i směsi vytvořené s ergokristinem (ergotoxin), se v prvé řadě používají k uklidňování krevního oběhu a jako prostředek proti migrénovým bolestem hlavy.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I vznikají často v množství několika procent ergotaminové a/nebo eggotoxinové alkaloidy. Pod pojmem ergotaminové alkaloidy se zde rozumí ergotamin, ergosin a jejich C-8-epimery a pod pojmem ergotoxinové alkloidy se rozumí ergonin, ergoptin, ergostin a jejich C-8-epimery. Ergotaminové alkaloidy se musí rovněž oddělit od ergotoxinových alkaloidů, nebot podle předpisů pro léčiva nesmí ergotoxin obsahovat více než 0,5 % hmotnostních jiných alkaloidů a. maximálně může obsahovat 2 % hmotnostní nečistot celkem.
Cílem předloženého vynálezu je vypracování jednoduché metody k oddělení ergot-alkaloidů od ergotaminových a/nebo ergoxinových alkaloidů v jednom stupni.
A. Stolí a A. Hofman (Helv. Chim. Acta 26 1 570 /1943/) popisují výrobu tartrátů alkaloidů v organických rozpouštědlech a prokazují, že tři alkaloidy tvořící ergotoxin je možno od sebe oddělit frakční krystalizací ve formě jejich di-p-toluyltartrátů.
A. Stolí zveřejnil (Helv. Chim. Acta 28 1 283 /1945/) dalěí zjištění o solích ergotaminu. Připravil ergotaminfosfát v alkoholu a ergotaminsulfát ve směsi methylalkoholu a kyseliny octové.
V maSarském patentovém spise č. 142095 (1951) je popsáno zpracování směsi sestávající z alkaloidů obecného vzorce I a jejich epimerů obecného vzorce II
kde substituent R má výše uvedený význam.
K roztoku směsi alkaloidů v acetonu se přidá alkoholická kyselina fosforečná, načež se převážné množství alkaloidů obecného vzorce I vysráží ve formě fosfátu, zatímco alkaloidy obecného vzorce II je možno získat z matečného roztoku. Když se matečný roztok ponechá stát, vyloučí se během dvou týdnů asi 50 % hmotnostních sloučenin obecného vzorce II v epimerizované formě jako alkaloidy obecného vzorce I. Když se do matečného roztoku přidá jako katalyzátor'malé množství jodu, potom probíhá epimerizace rychleji, pro použitelný výtěžek jsou však potřebné rovněž dva týdny reakce.
Ve zveřejněné maSarské patentové přihlášce č. RI-620 je popsán způsob epimerizace různých ergotalkaloidových epimerních párů za přítomnosti organických rozpouštědel a hýdrogensíranů alkalických kovů nebo hydrogensíranu amonného.
Dosud jsou známé způsoby vhodné k oddělení, popřípadě epimerizaci vždy jednono páru epimerů. Když výchozí směs alkaloidů obsahuje více párů epimerů, posunují se v průběhu epimerizace poměry množství jednotlivých alkaloidů, v první řadě je příliš velká ztráta alfa-ergokryptinu a beta-ergokryptinu. Problematické je dále to, že se v již zkoumaných médiícn chovají ergotaminové a ergoxinové alkaloidy přesně tak, jako ergotoxinové sloučeniny obecných vzorců I a II. To znamená, že se od těchto nedají během epimerizace oddělit.
Nyní bylo zjištěno, že je možno epimerizovat také směsi obsahující více párů epimerů, bez posunutí poměrů množství pro jednotlivé epimerní páry. Tento postup je popsán v našem souvisejícím patentovém spise 223 993.
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby ergot-alkaloidů obecného vzorce I, ve kterém R značí isopropylovou, sek. butylovou nebo ter.butylovou skupinu, nebo jejich solí a směsí, oddělením ergot-alkaloidů obecného vzorce I ze směsi obsahující kromě toho ještě ergotaminové a/nebo ergoxinové alkaloidy. Reakční směs se zpracovává za přítomnosti organického rozpouštědla a vody kyselinou fosforečnou nebo kyselinou vinnou nebo směsí dihydrogenfosforečnanu nebo vínanu a alkankyseliny, zvláště kyseliny octové, z reakční směsi se popřípadě částečně odstraní rozpouštědlo, hodnota pH popřípadě zahuštěné reakční směsi se nastaví na rozmezí 2 až 5 a tato směs se ponechá stát tak dlouho, až sě sloučeniny obecného vzorce I vysrážejí ve formě svých solí. Soli se potom oddělí a popřípadě se z nich o sobě známým způsobem uvolní báze.
Výchozí směsi pro způsob podle vynálezu je směs ergoteminových a/nebo ergoxinových alkaloidů a sloučenin obecného vzorce I.
Směsi výchozích alkaloidů mohou popřípadě obsahovat ještě některé organické látky, které jsou rostlinného původu nebo které pocházejí z fermentace.
Reakční médium sestává při způsobu podle vynálezu z organických rozpouštědel, vody a ze solitvorných kyselin. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu alkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy (například methylalkohol, nebo ethylalkohol) nebo jejich estery s nižšími nasycenými karboxylovými kyselinami, dále alifatické ketony se 3 až 8 uhlíkovými atomy (například aceton, methylisobutylketon), uhlovodíky (jako je například hexan, heptan, benzen, toluen, xylen, benzin, petrolether a podobně) nebo tetrachlormethan. Uvedená organická rozpouštědla se mohou použít ve směsi s amidy kyselin nebo se sulfoxidy, jako je formamid, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Poslední rozpouštědlo se může použít také samotné.
Reakční prostředí v postupu podle vynálezu obsahuje organické rozpouštědlo a vodu. Množství vody je v rozmezí 10 až 95 % hmotnostních, výhodně 50 až 80 % hmotnostních.
Jako činidlo tvořící soli se používá kyselina fosforečná nebo kyselina vinná, přičemž takto vznikají soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou velmi těžko rozpustné v reakčním médiu. Pro tvorbu solí jsou obě uvedené kyseliny stejně vhodné.
Místo kyseliny fosforečné se může též použít dihydrogenfosforečnan za přítomnosti jiné kyseliny. Výhodné jsou dihydrogenfosforečnany alkalických kovů a dihydrogenfosforečnan amonný. Namísto směsi kyseliny vinné a jiné kyseliny se dá použít také směs vínanu alkalického kovu a organické kyseliny, výhodně kyseliny octové.
Výchozí směs alkaloidů se v reakčním médiu rozpustí nebo suspenduje. Rozpustnost sloučenin obecného vzorce I a jejich solí v reakčním médiu je vzhledem k přídavku vody menší. Účelně se výchozí směs alkaloidů rozpustí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, tento roztok se potom smísí se solitvorným činidlem a potom se roztok přesytí pro soli sloučenin obecného vzorce I. To znamená, vyjma amidů kyselin a sulfoxidů, v prvé řadě odstraněním organických rozpouštědel odpařením nebo extrakcí.
Rozpustnost solí sloučenin obecného vzorce I závisí také na hodnotě pH reakčního prostředí. Když se pracuje s koncentrovanými roztoky, potom je účelné oddělování solí sloučenin obecného vzorce I v nižší oblasti pH, zatímco při málo koncentrovaných roztocích je výhodnější oddělování solí v blízkosti horní hranice uvedeného rozmezí pH.
Soli sloučenin obecného vzorce I se z reakční směsi oddělují krystalizací. Reakční směs se popřípadě před krystalizací částečně odpaří.
Pokud je třeba, může se ze získané soli uvolnit známým způsobem báze (popřípadě směs bází). Uvolnění báze se výhodně provede ve směsi vody a chloroformu nastavením hodnoty pH na asi 8.
Složení směsi bází ergot-alkaloidů se zjišťuje chromatograficky (Varian 8500 LC Chromatograph, adsorbens: Liehrosorb S 1 60 5, eluční prostředek: směs n-hexenu, chloroformu a acetonitrilu v poměru 7:1,5:1,5, průtok 100 ml/h, vlnová délka detekčních vln 280 nm).
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, aniž by jej tyto příklady jakkoliv omezovaly.
Příklad 1
Jako výchozí látka se použije 10 g směsi bází následujícího složení:
% hmotnostních (0,00798 mol) 25 % hmotnostních (0,00437 mol) 10 % hmotnostních (0,00175 mol) 4 % hmotnostní (0,000698 mol) 16 % hmotnostních ergokorninu, elfa-ergokryptinu, beta-ergokryptinu, ergotaminu a neidentifikovaných látek rostlinného původu.
Uvedená směs se suspenduje ve směsi 100 ml methylalkoholu a 3,5 ml formamidu. K vytvořené suspenzi se za mícháni přidá 2,45 g (0,0163 mol) kyseliny d-vinné a 100 ml vody. Tato reakční směs se odpaří ve vakuu při maximální teplotě 30 °C na celkový objem 30 ml a potom se při teplotě -5 °C nechá stát po dobu 2 hodin. Vyloučený produkt se odfiltruje, dvakrát promyje 10 ml vody a při teplotě 40 °C se ve vakuu vysuší. Získá se 10,45 g směsi vínanů ergot-alkaloidů. Z této směsi solí se uvolní směs bází následujícího složení:
% hmotnostních 22 % hmotnostních
9,1 % hmotnostních 0,2 % hmotnostních ergokorninu, alfa-ergokryptinu, beta-ergokryptinu a ergotaminu.
Výtěžek alkaloidů 94 %.
Specifická otáčivost směsi bází: [“]ρθ = -185° (c = 1, chloroform). Příklad 2
| Jako výchozí směs se použije 10 g směsi ergot-alkaloidů, | kierá byla získána fermentací | |
| a která | má následující slojení: | |
| 38 | % hmotnostních (0,00674 mol) | ergokorninu, |
| 23 | % hmotnostních (0,00402 mol) | alfa-ergokryptinu, |
| 12 | % hmotnostních (0,00209 mol) | beta-ergokryptinu, |
| 18 | % hmotnostních (0,00312 mol) | ergoninu a |
| 9 | % hmotnosťních . | neidentifikovaných nečistot. |
Uvedená směs se rozpustí v 500 ml ethylacetátu. Získaný roztok se nejprve jednou extrahuje 100 ml a potom čtyřikrát vždy 20 ml směsi formamid : voda : kyselina fosforečné v poměru 10:87:3 při pH 1,8. Vodné fáze se spojí a ethylacetát se z vodné fáze vyextrahuje přídavkem 50 ml tetrachlormethanu. Hddnota pH vodné fáze prosté octanu ethylnatého se za silného mícháni nastaví přídavkem koncentrovaného amoniaku na 3,5. Fosforečnany ergotoxinových alkaloidů se ihned začínají vylučovat a při desetihodinovém stání při teplotě 5 °C se vyloučí prakticky jejich hlavní množství. Vysrážená směs solí se dvakrát promyje 20 ml vody a potom se ve vakuu vysuáí při teplotě maximálně 40 °C. Matečný louh získaný při filtraci se dále zpracovává. Tímto způsobem se získá 8,9 g směsi fosfátů, přičemž z nich uvolněné báze mají následující složení:
% hmotnostních 26 % hmotnostních 15 % hmotnostních 1 % hmotnostní ergokorninu, elfa-ergokryptinu beta-ergokryptinu ergoninu.
Specifická otáčivost směsi bází: Η ρθ = -183 0 (c = 1, chloroform).
Hodnota pH matečného IĎuhu po odfiltrování směsi fosfátů se nastaví pomocí koncentrovaného amoniaku na 7. Přitom se vyloučí sraženina, která se promyje dvakrát vždy 20 ml vody a vysuší se ve vakuu, při teplotě maximálně 40 °C. Takto se získá 2,28 g směsi bází, obsahující převážně ergoxinové alkaloidy, která má následující složení:
% hmotnostních % hmotnostních 4 % hmotnostní 2 % hmotnostní ergoninu, ergokorninu, alfa-ergokryptinu a beta-ergokryptinu.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob čištění ergot-alkaloidů obecného vzorce I ve kterém značí R isopropylovou, sek.butylovou nebo terc.butylovou skupinu, nebo jejich solí, směsí sloučenin obecného vzorce I nebo směsi jejich solí, vyznačující se tím, že se na směs sloučenin obecného vzorce I, kde R má výše vedený význam, a ergotaminových a/nebo ergoxinových alkaloidů, působí za přítomnosti organických rozpouště jiel a vody kyselinou fosforečnou nebo kyselinou vinnou, nebo směsí dihydrogenfosforečnanu nebo yínanu a alkankyseliny, zvláště kyseliny octové, popřípadě se z reakční směsi odstraní částečně rozpouštědlo, hodnota pH popřípadě zahuštěné reakční směsi se nastaví na rozmezí 2 až 5 a tato směs se ponechá stát tak dlouho, až se sloučeniny obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, vysrážejí ve formě svých solí, soli se potom oddělí a popřípadě se z nich uvolni báze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS82247A CS223994B2 (cs) | 1980-03-03 | 1982-01-12 | Způsob čištění ergot-alkaloidů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU80697A HU191022B (en) | 1979-03-26 | 1980-03-03 | Composite tablet |
| CS811168A CS223993B2 (en) | 1980-03-03 | 1981-02-18 | Method of making the ergot-alcaloid |
| CS82247A CS223994B2 (cs) | 1980-03-03 | 1982-01-12 | Způsob čištění ergot-alkaloidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223994B2 true CS223994B2 (cs) | 1983-11-25 |
Family
ID=25745393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82247A CS223994B2 (cs) | 1980-03-03 | 1982-01-12 | Způsob čištění ergot-alkaloidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS223994B2 (cs) |
-
1982
- 1982-01-12 CS CS82247A patent/CS223994B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| CZ221193A3 (en) | Purification process of crude clavulanic acid | |
| US3422090A (en) | Process of producing esters from plants of the genus valeriana | |
| SK19882000A3 (sk) | Spôsob výroby aloínu extrakciou | |
| CS223994B2 (cs) | Způsob čištění ergot-alkaloidů | |
| KR950006866B1 (ko) | 에르골린 에스테르의 제조방법 | |
| US4605430A (en) | Plant growth promoter from rice bran and processes for making and using | |
| US4578483A (en) | Gibberellin amine salts | |
| KR20030014222A (ko) | 클라불란산의 염의 정제 방법 | |
| US5276155A (en) | Process for the resolution of (±)-α-[2-[acetyl(1-methylethyl)amino]ethyl]-α-(2-chlorophenyl)-1-piperidinebutanamide | |
| US4162255A (en) | Process for extracting aristolochic acids | |
| US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
| US2480991A (en) | Method of producing penicillin preparations | |
| JPS6227074B2 (cs) | ||
| US3912738A (en) | Isomers of N,N{40 -bis-{8 (1-formamido-2,2,2-trichloro)-ethyl{9 -piperazine and method of isolating the same | |
| CS223993B2 (en) | Method of making the ergot-alcaloid | |
| CN113292620B (zh) | 氯法拉滨中间体3’,5’-二-o-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺 | |
| US2974144A (en) | Alkaloid and process for its production | |
| CN110156753B (zh) | 一种稳定的高纯度右旋兰索拉唑及其制备方法 | |
| DE602004011917T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1,13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropaäg ütax-11-en | |
| CN110204531B (zh) | 一种稳定的高纯度右旋兰索拉唑及其制备方法 | |
| US2252709A (en) | Erythramine and process for its production | |
| HU183062B (en) | New process for preparing ergocristine | |
| US2391014A (en) | Alkaloidal "free" fraction from species of erythrina and processes for its production |