CS223429B1 - Derivát 3-(6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thíepin-ll-yI]propyIaminu a jeho soli - Google Patents

Abstract

Vynález se týká nového ll-fenyl-'ll-(3-di- Hiethylaniinopropyl ) -6,11-dihydrodibenzo- (b,e)thiepinu a jeho solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organic ­ kými kyselinami. Látky podle vynálezu jsou antimikrobiálně účinné, snižují krevní tlak nořmotenzních krys a jsou spasmolytiky působícími jak proti acetylcholinovým, tak i baryumchíoridovým kontrakcím hladkých svalů.

Description

223429

Tento vynález se týká nového derivátu3- [ 6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepin-ll-yl] -propylaminu vzorce I

a jeho solí s farmaceuticky nezávadnýmianorganickými nebo organickými kyseli-nami. Látka vzorce I a její soli se vyznačují an-timikrobiální a farmakodynamickou aktivi-tou, což z nich činí látky použitelné v tera-pii. Tak hydrogénmaleinan látky I vykázalinhibiční účinnost v testech in vitro vůčidále uvedeným mikroorganismům a v uvede-ných koncentracích (v ,wg/ml): Streptococ-cus /3-haemolyticus, 12,5; Streptococcus fae-calis, 25; Staphylococcus pyogenes aureus,12,5; Escherichia coli, 25; Próteus vulgaris,100; Trichophyton mentagrophytes, 50. Přistanovení orientační akutní toxicity na my-ších při intravenózním podání byla naleze-na střední smrtná dávka LDso = 20 rng/kg.V intravenózní dávce 4 mg/kg vyvolává lát-ka u normotezních krys krátké a hluboképoklesy krevního tlaku. V koncentracích 1až 10 (Ug/ml signifikantně tlumí kontrakceizolovaného krysího duodenu, vyvolávanéstandardními dávkami acetylcholinu, resp.baryumchloridu. Látka má tedy účinky an-timikrobiální, hypotenzívní a sposmolytické. Látka I se připraví substituční reakcí 11--fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydr odibenzo (b,e) -thiepinu (M. Hoři et al., Yakugaku Zasshi98, 1195, 1978) s 3-dimethylaminopropyl-magnesiumchloridem ve vroucí směsi ethe-ru a benzenu. Touto reakcí se získá směsdvou isomerů, která se rozdělí chromato-grafií na kysličníku hlinitém. Žádaná bázeI je ve směsi látkou méně polární, a protose eluuje směsí benzenu a petroletheru ja-ko první. Je to krystalická látka s t. t. 153až 156 °C, kterou lze dobře vyčistit krysta-lizací z ethanolu. Její rozlišení od polárněj-šího isomeru umožňuje 1H-NMR spektrum, vekterém chybí signál při S 5,20 (s), který od- povídá protonu na uhlíku 11 skeletu a sekterým se setkáváme ve spektru isomeru.Identifikace látky I byla zajištěna též ana-lýzou a pomocí IC spektra. Neutralizací an-organickými nebo organickými kyselinamive vhodných rozpouštědlech poskytuje lát-ka I krystalické soli, které jsou rovněž před-mětem vynálezu a které jsou vhodnější nežvolná báze pro provádění biologických testůa pro přípravu lékových forem. K danýmúčelům zvláště vhodný je hydrogenmaleinát,který je popsán v příkladu provedení. Příklad 11-f enyl-11- (3-dimethylaminopr opyl) --6,11-dihydrodibenzo (b,e)thiepin (I) K 3,6 g hořčíku pod 36 ml etheru se přidámalá část roztoku 19,5 g 3-dimethylamino-propylchloridu v 18 ml etheru a reakce senastartuje přidáním zrnka jodu a 0,5 ml1,2-dibromethanu. Když byla reakce uvede-na do chodu, přikape se zbytek roztoku 3--dimethylaminopropylchloridu takovou rych-lostí, aby se směs udržovala v mírném varupod zpětným chladičem. Potom se za míchá-ní přikape během 25 minut roztok 19,5 g ll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzor .............. (b,e) thiepinu ve 100 ml benzenu a směs sevaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Poochlazení se zředí 30 ml benzenu a za mí-chání se přikape 100 ml 10% roztoku chlo-ridu amonného. Vzniklá směs se extrahujeetherem. Organická fáze se oddělí, promyjese vodou a bazický produkt se z ní převededo vodné fáze protřepáním třikrát s 60 ml1 M—HC1. Kyselý vodný roztok se zalkali-zuje přebytečným 2,5 M—NaOH a uvolněnábáze se izoluje extrakcí benzenem. Extraktse vysuší uhličitanem draselným a odpaříza sníženého tlaku. Olejovitý zbytek [21,1gramu) se rozpustí v malém objemu směsibenzenu a petroletheru 9:1a roztok sechromatografuje na sloupci 1,2 kg neutrál-ního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elu-cí uvedenou směsí rozpouštědel a za stálé-ho sledování Rf eluované látky se po malénekrystalizujícící frakci eluuje 7,1 g (32 %)žádané báze I. Tato krystaluje z ethanolu av čistém stavu taje při 153 až 156 °C. Neut-ralizací kyselinou maleinovou v ethanoluposkytuje krystalický hydrogenmaleinátC29H31NO4S (analýza), který po rekrystali-zaci z ethanolu taje v čistém stavu při 197,5až 199 °C.

Claims (1)

1. 223429 VYNÁLEZU Derivát 3- [ 6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepin-ll-yl]propylaminu vzorce I

   a jeho soli s farmaceuticky nezávadnýmianorganickými nebo organickými kyselina-mi. i