CS223430B1 - Derivát 3-[6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-3-yl)propylaHiinu a jeho soli - Google Patents

Abstract

Vynález se týká nového ll-fenyl-3-(3-dimethylaroinopropyl) -6,11-dihydr.odibenzo- [b,e)ťhiepinu a jeho solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu jsou antimikrobiálně účinné, snižují krevní tlak normotenzních krys a jsou spasmolytiky působícími jak proti acetylcholinovým, tak i baryumchloridovým kontrakcím hladkých svalů. Uvedené účinky dávají předpoklad pro použití látek podle vynálezu jako léčiv.

Description

223430 4

Tento vynález se týká nového derivátu3- [ 6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepin-3-yl] -propylaminu vzorce I

a jeho solí s farmaceuticky nezávadnýmianorganickými a organickými kyselinami. Látka vzorce I a její soli se vyznačují an-tiímikrobiální a farmakodynamickou aktivi-tou, což z nich činí látky použitelné v tera-pii. Tak hydrogenmaleinan látky I vykázalinhibiční účinnost v testech in vitro vůči dá-le uvedeným mikroorganismům a v uvede-ných koncentracích (v ,ug/ml): Streptococ-cus /3-haemolyticus, 12,5; Streptococcus fae-calis, 12,5; Staphylococcus pyogenes aureus,12,5; Escherichia coli, 12,5; Próteus vulga-ris, 100; Trichophyton mentagrophytes, 50;Candida albicans, 50. Při stanovení orientač-ní akutní toxicity na myších při intravenóz-ním podání byla nalezena střední smrtnádávka LD50 = 40 mg/kg. V intravenózní dáv-ce 8 mg/kg vyvolává látka u normotenzníchkrys krátkodobé a hluboké poklesy krevní-ho tlaku. V koncentracích 1 až 10 jUg/mlsignifikantně tlumí kontrakce izolovanéhokrysího duodenu, vyvolávaného standardní-mi dávkami acetylcholinu, resp. baryum-chloridu. Látka má tedy účinky antimikro-biální, hypotenzívní a spasmolytické. Látka I se připraví reakcí 11-fenyl-ll--chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b,e]thiepinu (M.Hoři et al., Yakugaku Zasshi 98, 1195,1978]s 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlori-dem ve vroucí směsi etheru a benzenu. Tou-to reakcí se získá směs dvou isomerů, kteráse rozdělí chromatografií na kysličníku hli-nitém. Žádaná báze I je ve směsi látkou po-lárnější, a proto se eluuje směsí benzenu apetroletheru až po vymytí méně polárníhoisomeru. je to látka olejovitá, jejíž rozlišeníod méně polárního isomeru umožňuje XH--NMR spektrum s typickým signálem při 55,20 (s), který odpovídá protonu na uhlíku11 skeletu. Přítomnosti tohoto protonu na-značuje, že k substituční reakci nedošlo nauhlíku, který nesl eliminovaný atom chloru.K substituci muselo tedy dojít na některémz uhlíků aromatických jader. Struktura Ibyla přisouzena na základě již uvedenéhoíH-NMR spektra a dále na základě analogie substitučních reakcí ll-fenyl-ll-chlor-6,11--dihydrodibenzo(b,e]thiepinu s jinými nu-kleofilními činidly. Vysvětlení spočívá vpředpokladu, že primárně vzniklý karbonio-vý kation s kladným nábojem v poloze 11se za přesunu dvojných vazeb a náboje iso-merizuje na karboniový kation s nábojemv poloze 3 skeletu. Identifikace látky I by-la zajištěna též analýzou krystalického hyd-rogenmaleinátu vzniklého neutralizací bázeI kyselinou maleinovou. Podobné soli lzezískat neutralizací báze I jinými organický-mi nebo anorganickými kyselinami. Tyto solijsou vhodnější než volná báze pro prová-dění biologických testů a pro přípravu lé-kových forem. V tomto směru je uvedenýhydrogenmaleinát zvláště vhodný. » Příklad ll-fenyl-3-(3-dime,thylaminopropyl]-6,11--dihydrodibenzo (b,e ] thiepin (I ] K 3,6 g hořčíku pod 36 ml etheru se při-dá malá část roztoku 19,5 g 3-dimethylami-nopropylchloridu v 18 ml etheru a reakcese nastartuje přidáním zrnka jodu a 0,5 ml1,2-dibromethanu. Když byla reakce uvede-na do čhodu, přikape se zbytek roztoku 3--dimethylaminopropylchloridu takovou rych-lostí, aby se směs udržovala v mírném varupod zpětným chladičem. Potom se za míchá-ní přikape během 25 minut roztok 19,5 gll-fenyl-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo-(b.ejthiepinu ve 100 ml benzenu a směs sevaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Poochlazení se zředí 30 ml benzenu a za mí-chání se přikape 100 ml 10% roztoku chlo-ridu amonného. Vzniklá směs se extrahujeetherem. Organická fáze se oddělí, promyjese vodou a bázický produkt se z ní převededo vodné féze protřepáním třikrát s 60 ml1 M—HC1. Kyselý vodný roztok se zalkalizu-je přebytečným 2,5 M—NaOH a uvolněnábáze se izoluje extrakcí benzenem. Extraktse vysuší uhličitanem draselným a odpaříza sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (21,1gramu] se rozpustí v malém objemu směsibenzenu a petroletheru 9:1a roztok sechromatografuje na sloupci 1,2 kg neutrál-ního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucíuvedenou směsí rozpouštědel a za stáléhosledování R£ eluované látky se vymyje nej-prve méně polární isomer a potom se eluuje6,9 g žádané báze I. Tato poskytuje neutra-lizací kyselinou maleinovou v ethanolu apřídavkem etheru krystalický hydrogenma-leinát, který se po rekrystalizaci ze směsiethanolu a etheru získá v čistém stavu ataje při 169,5 až 172 °C.

Claims (1)

1. 223430 5 PŘEDMĚT VYNÁLEZU Nový derivát 3-[6,ll-dihydrodibenzo-(b,e)thiepin-3-yl]propylaminu vzorce I a jeho soli sanorganickýmimi. farmaceuticky nezávadnýminebo organickými kyselina-