CS220139B1 - Amid kyseliny D-B-metliyl-83-ergolin-I-ylpropinnové - Google Patents

Abstract

Vynález se týká amidu, kyseliny D.-6-methyl-8(3-ergolin-I-ylpropionové obecného jeho farmaceuticky vhodné soli s, anorganickými a organickými kyselinami. Amid obecného vzorce I se připravuje z D-6-methyl-8;3- (2-kyanethyl) ergolinu-I přes volnou kyselinu a její hydrazid metodou azidovou anebo přímo hydratací odpovídajícího nitrilu za podmínek extrakce iontových párů. Amid obecného vzorce I významně inhibuje sekreci adenohypofysárního proláklinu.

Description

Vynález se týká amidu kyseliny D-6-methyl-8/3-ergolin-I-ylpropionové obecného vzorce I

jeho farmaceuticky vhodné soli s anorganickými a organickými kyselinami.

Amid kyseliny obecného vzorce I vykázal při biologickém hodnocení inhibiční účinek na sekreci adenohypofyzárního prolaktinu u pokusných zvířat (krysy Wistar Konárovice). Tento účinek se v cílovém efektu projevuje např. účinkem antilaktačním a antinidačním. Určitá metodika hodnocení na antinidační a antilaktační účinek byla již dříve popsána [viz např. Černý A. se sp.: Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 41, 1042 (1976) a Aušková M. se sp.: Arzneim.-Forsch. 23, 617 (1973)].

Amid kyseliny D-6-methyl-8(3-ergolin-I-ylpropionové obecného vzorce I se podle vynálezu připravuje tak, že příslušný nitril uvedené kyseliny se alkalicky hydrolyzuje, výhodně varem s vodně methanolickým nebo vodně ethanolickým roztokem hydroxidu draselného na odpovídající karboxylovou kyselinu a takto získaná kyselina, resp. její draselná sůl, se převede varem s methanolickým roztokem chlorovodíku na odpovídající methylester kyseliny a tento reakcí s hydrazinhydrátem se převede na odpovídající hydrazid kyseliny. Takto získaný hydrazid se převede na odpovídající azid a tento reakcí s koncentrovaným roztokem amoniaku poskytne žádaný amid kyseliny D-6-meťhyl-8/3-ergolin-I-ylpropionové obecného vzorce I.

Amid kyseliny D-6-methyl-8j3ergolin-I-ylpropionové obecného vzorce I lze připravit též z odpovídajícího nitrilu uvedené kyseliny působením 2 až 20 molekvivalentů kvartérní amoniové, resp. fosfoniové báze, v prostředí směsi pyridinu s 10 až 50 % obj. vody při teplotě v rozmezí od 20 °C až do teploty varu reakční směsi. Nitril kyseliny D-6-methyl-8|S-ergolin-I-ylpropionové se připravuje podle naší PV 7873-81.

Z farmaceuticky vhodných solí sloučeniny obecného vzorce I je zvláště výhodný normální vínan.

Bližší podrobnosti o přípravě sloučenin obecného vzorce I vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.

9

Příklad 1 !

Methylester kyseliny D-6-methyl-8(3-ergolin-I-ylpropionové

Směs 2,79 g (0,01 mmol) D-6-methyl-8/3-(2-kyanethyljergolinu-I, 10 g (0,18 mol) hydroxidu draselného, 44 ml ethanolu a 11 mililitrů vody se refluxuje v atmosféře dusíku 22 hodin. Po 20 hodinách stání při 5 °C se vyloučená draselná sůl kyseliny D-6-methyl-8/3-ergolin-I-ylpropionové odsaje, promyje ethanolem a po vysušení suspenduje v 50 ml methanolu obsahujícím 2 g chlorovodíku. Směs se pak refluxuje 2 hodiny v atmosféře dusíku, odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí ve 300 ml vody. Po alkalisaci roztoku nasyceného vodným roztokem uhličitanu sodného se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší při 50 ^CC, čistí chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě benzen s 10 % methanolu a dočistí krystalizaci z acetonu; t. t. 191 až 192 °c, [«]_D ²⁰ —98,3° (c 0,2, pyridin). Příklad 2

Hydrazid kyseliny D-6-methyl-8/3-ergolin-I-ylpropionové

Směs 3,12 g (0,01 mmolj methylesteru D-e-methyl-e^-ergolin-I-ylpropionové kyseliny a 44 ml 100% hydrazinhydrátu se refluxuje v atmosféře dusíku 3 hodiny. Po 20 hodinách stání při teplotě místnosti se vyloučený hydrazid odsaje, promyje vodou a po vysušení čistí krystalizaci ze směsi pyridinu, ethanolu a vody; t. t. 176 až 177 °C, [a]_D ²⁰ —95,0° (c 0,2, pyridin).

Příklad 3

Amid kyseliny D-6-methyl-8j3-ergolin-I-ylpropionové

a) K roztoku 1,6 g (5,1 mmol) hydrazidu kyseliny D-6-methyl-8/3-ergolin-I-ylprópionové ve směsi 15 ml dimethylformamidu a 15 ml ledové kyseliny octové se za míchání a chlazení na 0°C přikape 5,1 ml 1N roztoku dusitanu sodného. Po 15 minutách stání při 0 °C se směs vlije do 500 ml vody a alkalizuje pevným uhličitanem sodným. Vyloučená báze azidu se odsaje a po vysušení rozmíchá v nadbytku koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Po 20 hodinách stání za teploty místnosti se vyloučený amid promyje vodou a po vysušení čistí chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě benzen s 20 % ethanolu a dočistí krystalizací ze směsi ethanolu, pyridinu a vody; t. t. 222 až 223 °C, [a]_D ²⁰ —92,7' (c 0,2, pyridin).

b) K roztoku 1,12 g (4 mmol) D-6-methyl-8(3-(2-kyanethyl)ergolinu-I v 52 ml pyridinu se přidá 11,8 g (55 mmol) tetraethylamoniumbromidu a roztok 3,08 g (55 mmol) hydroxidu draselného ve 26 ml vody a reakční směs se refluxuje v atmosféře dusíku 7 hodin. Po ochlazení se zředí 40 ml vody, vytřepe 10d ml chloroformu, chloroformový výtřepek se odpaří do sucha, rozpustí ve směsi benzenu s 20 °/o ethanolu a čistí v téže soustavě chromatografií na sloupci silikagelu. Po krystalizací ze směsi ethanolu s pyridinem a vodou se získá produkt o výše uvedených vlastnostech.

c) Normální vínan amidu kyseliny D-6-methyl-e/bergolin-I-ylpropionové se připraví za užití 2 molekvivalentů báze a 1 molekvlvalentu kyseliny vinné v ethanolu; t. t. 204 až 206°C, [a]_D ²⁰ —46,2° (c 0,5, voda).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   Amid kyseliny D-6-methyl-8(3-ergolin-I-ylpropionové obecného vzorce I jeho farmaceuticky vhodné soli s anorganickými a organickými kyselinami.