CS219280B2

CS219280B2 - Method of making the pyrazol derivatives

Info

Publication number: CS219280B2
Application number: CS803546A
Authority: CS
Inventors: Helmut Biere
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1979-05-21
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1983-03-25
Also published as: DE3068860D1; EP0022906B1; EP0022906A1; DD151060A5

Description

Vynález se týká způsobu výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I

<l) ve kterém jsou substituenty Ri, Rz, R3 a Ri v poloze ortho-, para- nebo meta- a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylthioskupinu, s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Ri až R4 je různý od vodíku, a jejich solí s fyziologicky neškodnými zásadami.

Pyrazolové deriváty obecného vzorce I jsou známé z DOS č. 26 33 992. Jejich příprava podle známého způsobu je však velmi nákladná a dosahované výtěžky jsou často neuspokojivé.

Úkolem ' vynálezu tedy je nalézt nový způsob výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I, který by byl jednoduchý a při kterém by se dosahovalo uspokojivých výsledků.

Tento úkol byl podle vynálezu vyřešen nalezením nového· způsobu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného· vzorce II

ve kterém má Ri, Rz, R3 a R4 výše uvedený význam, se sírou a morfolinem a získané sloučeniny obecného vzorce IV

S II

ve kterých mají Ri, R2 R3 a R4 výše uvedený význam, se potom hydrolyzují pomocí kyselin nebo zásad a získané kyseliny se převedou na své soli.

Způsob podle vynálezu se provádí za obecně známých podmínek (Org. Reactions, 3, 1946, 83—107; Angew. Chem., 70, 1958, 331— —367 a Synthesis, 1975, 338—373].

Způsob podle vynálezu se provádí za přítomnosti primárních nebo sekundárních aminů. Vhodné aminy j'sou například methylamin, ethylamin, dimethylamín, dlethylamin, dibutylamin, anilin, alfa-, beta- nebo gama-pikolin, piperidin nebo obzvláště morfolin a pyrrolidin.

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu.

Příklad 1

a] 28,9 g 4-fluoranilinu se smísí se 260 ml 13% kyseliny chlorovodíkové a 260 g ledu, směs se ochladí na teplotu —δ °C a diazotuje se 19,7 g dusitanu sodného v 30 ml vody. Za stálého míchání a chlazení se k tomuto reakčnímu roztoku přikapává roztok 38,4 g 3-chlor-2,4-pentadionu, 260 ml ethylalkoholu a 330 g hydrátu octanu sodného. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 3 hodiny při teplotě 0 °C, potom se zředí vodou, přičemž substance vykrystalizuje. Krystalický zbytek se překrystalizuje z ethylalkoholu a získá se 30 g l-chlor-l.-[ 4-fluorfenylhydrazono' j -2-propanonu.

Teplota tání: 148 °C-,

b] Roztok 19,6 g 4-brombenzyIkyanidu ve 100 ml toluenu se při teplotě —10 °C a pod ochrannou atmosférou dusíku po kapkách smísí se 108 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumbydridu v toulenu a potom se reakční směs míchá ještě po dobu 16 minut. Po opatrném přídavku 33 ml ethylalkoholu se tato směs smísí s 230 ml vody a asi 20 ml koncentrované kyseliny sírové (do pH 2) a reakční směs se míchá po dobu 13 minut při teplotě 0 °C.

Potom se toluenová fáze oddělí, vodná fáze se ještě jednou extrahuje toluenem, spojené toluenové extrakty se promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci se toluenový roztok 4-chlorfenylacetaldehydu smísí s 87 g morfolinu a pomalu se ve vakuu zkoncentruje na polovinu a reakční směs se nechá stát přes noc. Po zahuštění roztoku na polovinu se zbytek rozmíchá s cyklohexanem, přičemž nastane krystalizace. Krystalizát se potom překrystaluje z diisopropyletheru a získá se 12 g 4-(4-bromstyrylj-morfolinu s teplotou tání 142 °C.

c] Roztok 7,2 g 4-(4-bromstyryl)-morfolinu ve 30 ml chloroformu se smísí postupně s 2,7 g triethylenaminu a s roztokem 3,3 g 1-chlor-l- (4-fluorfenylhydrazono )-2-propa5

219 2Š O nonu ve 30 ml chloroformu. Tato reakční směs -se míchá pres noc při teplotě místnosti (alternativně se může vařit po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem]. Po promytí 2N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou se chloroformová fáze vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Z hexanu (cyklohexanu) krystalizující zbytek (10,5 g] se může dále zpracovávat, nebo se může překrystalizovát z ethylalkoholu. Získá se 3-acetyl-4-(4-bromfenyl ] -1- (4-f luorfenyl) -5-morf olino-4,5-dihydropyrazol s teplotou tání 148 °C.

d) Roztok 10 g 3-acetyl-4-(4-bromfenylj-1- (4-fluorfenyl) -5-morf olino-4,5-dihydropyrazolu ve 110 ml dioxanu se vaří pod zpětným chladičem se 30 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 60 až 90 minut. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Tento- zbytek se krystalizuje z methylalkoholu a získá se 7,5 g 3-acetyl-4- (4-br omfenyl ] -1- {4-fluorfenyl ] -pyrazolu.

Teplota tání: 185 °C.

e) Směs 7,2 g S-jacetyl-^^-řď-^i^jroi^í^f^i^^l ]-l^-(4-fluorfenyl]-pyrazolu a 0,84 g síry v 9 ml morfolinu se zahřívá po dobu 3 až 4 hodin na teplotu 135 °C, potom se vlije do 150 ml ledové vody a dobře se tato· směs promíchá. Vzniklá sraženina se odsaje, krystalizuje se ze směsí -ethylacetátu a dioxanu a získá se 7,8 g 4-[4-(4-bromfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl-thioacetyl ] -morfolinu.

Teplota tání: 211 °C.

f) - Směs 7,4 g 4-[4- orfenyl ] -3-pyrazolyl-thioacetyl ] -morfolinu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se smísí se 6,4 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po nalití do ledové vody vykrystalizuje sodná sůl; tato sůl se odsaje, promyje methylenchloridem a suspenduje se ve 2 N kyselině chlorovodíkové. Získá se 5 g 4-(4-bromfenyl)-l-(4-fluorfenyl )-3-pyrazoloctová kyselina.

Teplota tání: 175- °C.

Příklad 2

Analogicky j-eko v příkladě 1 se získá kyselina 4- (4-chlorf-enyl ] -1- (4-fluorfenyl ] -3-pyrazol-octová s teplotou tání 148 °C (ethylalkohol/vodá).

Použité meziprodukty jsou následující:

4-(4-chlorstyryl]-morfolin, teplota tání 102 stupňů Celsia (diisopropylettΊeг) (získáno analogicky jako v příkladě 1b z 4-chlorbenzylkyanidu);

3-acetyl-4- (4-chlorf eny 1) -1- (4-fluorfenyl ] -5-morfolmo-4₁5-dihydropyi’azol, teplota tání 137 °C (ethylalkohol);

3- acétyl-4- (4-chlorf enyl) -1- (4-fluorfenyl) -pyrazol, teplota tání 181 °C (ísopropylalkohol);

4- [ 4- (4-chlorfenyl )-1-( 4-fluorfenyl) -3-pyrazolyl-thioacetyl]-molfolin, teplota tání 213 stupňů Celsia (dioxan);

4- (4-chlorf enyl) -1- (4-fluorfenyl) -3-pyrazol-octová kyselina, sodná sůl, teplota tání 299 °C (voda'j.

Získávání 3-acety 1-4- (4-chlorf enyl) -1- (4-fluolfenyl)-pylazolu může probíhat analogicky jako v příkladě lc z alfa-dimethylamino-4-chlorstyrolu a 1-chlor-l-(4-fluolfenylhydrazo]^o)-propan^-2-onu.

Výchozí materiál alfa-dimethylamino-4-chlorstyrol se může získat následujícím způsobem:

Roztok 8 g 4-chlorbenzylchlorídu v 50 ml ethyletheru se pod ochrannou atmosférou argonu přidává po kapkách k 1,5 g hořčíkových hoblin a směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se získaný roztok ochladí na teplotu —15 °C a po kapkách se smísí se 30 mililitry tetrahydrofuranu a 11 g čistého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě —15 °C, potom se ve vakuu opatrně zahustí a smísí se s 50 mililitry 2 N roztoku chloridu amonného a s ethylacetátem. Organický zbytek se krystalizuje z methylalkoholu a získá se 5 g alfa-dim-eΐhylammo-4-chlorstylolu.

Teplota tání: 77 fC.

Příklad 3

Analogicky jako v příkladě 1 -se získá- kyselina 1,4-bis (4-chlo-rfenyl) -3-pyrazol-octová s teplotou tání 184 °C (toluen).

Používané meziprodukty jsou následující:

1-chlor-l- (4-chlorfenylhydrazono) -2-propanon; teplota tání 175 °C; (ethylalkohol); (získá se analogicky jako v příkladě la z Achloraniimu);

3- acetyl-l,4-bis (4-chlorfenyl) -pyrazol; teplota tání 190 °C (dioxarí) ¹ ;

4- [ 1,4-bis (4-chlorfenyl) -3-pyrazolyl-thio- cetylj-morfolin; teplota tání 204 °C (dioxan). ..........

P-ř í k 1 a d 4

Analogicky jako v příkladě 1 se získá kyselina 4- (4-chlo-rfenyl )-1-( 4-methylthiofenyi)-3-pyrazoi-octová s teplotou tání 169 °C (methylalkohol).

Používané meziprodukty jsou následující:

1-chlor-l- (4-^^^^hylthiof enylhydrazonoj -2-propan; teplota tání 110 °C (tetrachlormet-han); (získá -se analogicky jako v příkladě la z 4-methylthioanilinu);

3- acetyl-4- (4-chlorf enyl)-1- (4-methylthiofenylj-pyrazol; teplota tání 85 °C (methylalkohol);

4- (4-( 4-chlorf enyl-1- (4-methylthiofenyl-3-pyrazolyl-thioacetylj-morfolin; teplota tání 248 °C (ethylacetát).

Příklad 5

Analogicky jako v příkladě 1 se získá kyselina 4- (4-chlorfenyl-l-fenyl-3-pyrazol-octová s teplotou · tání 169 °C · (toluen).

Použité meziprodukty jsou následující:

l-chlor-l-fenylhydrazono-2-propan; teplota tání 136 °C (ethylalkohol);

3- acetyl-4-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-pyrazol; teplota tání 101 °C (methylalkohol);

4- (4-( 4-chlorfenyl) -l-fenyl-3-pyrazolylthioacetylj-morfolin; teplota tání 205 °C (dioxan).

Příklad 6

Roztok 2 g kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-1- (4-f luorfenyl) -3-pyrazol-octové (získané podle příkladu 2')' ve 30 ml dimethylformamidu se smísí s roztokem 600 mg octanu měďnatého ve 35 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se olejovitý zbytek rozpustí v acetonu a od ostatních zbytků se odfiltruje. Po· odpaření acetonu se zbytek soli krystalizuje z acetonu. Získá se 1,7 g monohydrátu měďnaté soli kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-1- (4-f luorfenyy) -3-pyrazol-octové.

Teplota tání: 171 °C.

Příklad 7

Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí kyselina 1,4-bis () -3-pyr azol-octová; teplota tání: 116 °C (tetrachlormethan).

Příklad 8

Analogicky jako . v příkladě 1 se vyrobí kyselina 4- (.2,4-dichlorfenyl) -1- (4-f luorfenyl)-3-pyrazol-octová; teplota tání: 133 °C (toluen).

Příklad 9

Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí kyselina 1- (2-f luorf enyl )-4-( 4-nitr of enyl) -3-pyrazol-octová; teplota tání: 208 °C (octan ethylnatý).

Příklad 10

Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí kyselina 4- (4-chlorfenyl) -1- (2-f luorfenyl) -3-pyrazol-octová; teplota tání: 187 °C (octan· ethylnatý).

P říklad 11

Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí kyselina 1- (4--^]^ι^ι^ι^1^(^ι^·^1 ) -4- (4-nitrofenyl) -3-pyrazol-octová; teplota tání: 254 °C (acetonitrilj.

Příklad 12

Analogicky jako · v příkladě 1 se vyrobí kyselina 4- (3,4-dichlorf enyl) -1- (4-f luorfenyl)-3-pyrazol-octová; teplota tání: 178 °C (toluen).

Claims

PRBDMÉT VYNALEZU

Způsob výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II «4 ÍD ve kterém značí

Ri, Rž, R3 a R< vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylthioskupinu, s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Ri až Rá je jiný než vodík, přičemž substituenty Ri, R2, R₃ a R4 jsou v poloze ortho-, meta- nebo para-, ve kterém mají

Ri, R2, R3 a Ré výše uvedený význam, se sírou a morfolinem, a získaná sloučenina obecného vzorce IV ve kterém mají

Ri, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, se hydrolyzuje pomocí kyselin nebo zásad a získané kyseliny se převedou na své fyziologicky neškodné soli.