CS219280B2 - Method of making the pyrazol derivatives - Google Patents

Method of making the pyrazol derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS219280B2
CS219280B2 CS803546A CS354680A CS219280B2 CS 219280 B2 CS219280 B2 CS 219280B2 CS 803546 A CS803546 A CS 803546A CS 354680 A CS354680 A CS 354680A CS 219280 B2 CS219280 B2 CS 219280B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
general formula
pyrazole
fluorophenyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
CS803546A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Biere
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS219280B2 publication Critical patent/CS219280B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I
<l) ve kterém jsou substituenty Ri, Rz, R3 a Ri v poloze ortho-, para- nebo meta- a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylthioskupinu, s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Ri až R4 je různý od vodíku, a jejich solí s fyziologicky neškodnými zásadami.
Pyrazolové deriváty obecného vzorce I jsou známé z DOS č. 26 33 992. Jejich příprava podle známého způsobu je však velmi nákladná a dosahované výtěžky jsou často neuspokojivé.
Úkolem ' vynálezu tedy je nalézt nový způsob výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I, který by byl jednoduchý a při kterém by se dosahovalo uspokojivých výsledků.
Tento úkol byl podle vynálezu vyřešen nalezením nového· způsobu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného· vzorce II
ve kterém má Ri, Rz, R3 a R4 výše uvedený význam, se sírou a morfolinem a získané sloučeniny obecného vzorce IV
S II
ve kterých mají Ri, R2 R3 a R4 výše uvedený význam, se potom hydrolyzují pomocí kyselin nebo zásad a získané kyseliny se převedou na své soli.
Způsob podle vynálezu se provádí za obecně známých podmínek (Org. Reactions, 3, 1946, 83—107; Angew. Chem., 70, 1958, 331— —367 a Synthesis, 1975, 338—373].
Způsob podle vynálezu se provádí za přítomnosti primárních nebo sekundárních aminů. Vhodné aminy j'sou například methylamin, ethylamin, dimethylamín, dlethylamin, dibutylamin, anilin, alfa-, beta- nebo gama-pikolin, piperidin nebo obzvláště morfolin a pyrrolidin.
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu.
Příklad 1
a] 28,9 g 4-fluoranilinu se smísí se 260 ml 13% kyseliny chlorovodíkové a 260 g ledu, směs se ochladí na teplotu —δ °C a diazotuje se 19,7 g dusitanu sodného v 30 ml vody. Za stálého míchání a chlazení se k tomuto reakčnímu roztoku přikapává roztok 38,4 g 3-chlor-2,4-pentadionu, 260 ml ethylalkoholu a 330 g hydrátu octanu sodného. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 3 hodiny při teplotě 0 °C, potom se zředí vodou, přičemž substance vykrystalizuje. Krystalický zbytek se překrystalizuje z ethylalkoholu a získá se 30 g l-chlor-l.-[ 4-fluorfenylhydrazono' j -2-propanonu.
Teplota tání: 148 °C-,
b] Roztok 19,6 g 4-brombenzyIkyanidu ve 100 ml toluenu se při teplotě —10 °C a pod ochrannou atmosférou dusíku po kapkách smísí se 108 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumbydridu v toulenu a potom se reakční směs míchá ještě po dobu 16 minut. Po opatrném přídavku 33 ml ethylalkoholu se tato směs smísí s 230 ml vody a asi 20 ml koncentrované kyseliny sírové (do pH 2) a reakční směs se míchá po dobu 13 minut při teplotě 0 °C.
Potom se toluenová fáze oddělí, vodná fáze se ještě jednou extrahuje toluenem, spojené toluenové extrakty se promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci se toluenový roztok 4-chlorfenylacetaldehydu smísí s 87 g morfolinu a pomalu se ve vakuu zkoncentruje na polovinu a reakční směs se nechá stát přes noc. Po zahuštění roztoku na polovinu se zbytek rozmíchá s cyklohexanem, přičemž nastane krystalizace. Krystalizát se potom překrystaluje z diisopropyletheru a získá se 12 g 4-(4-bromstyrylj-morfolinu s teplotou tání 142 °C.
c] Roztok 7,2 g 4-(4-bromstyryl)-morfolinu ve 30 ml chloroformu se smísí postupně s 2,7 g triethylenaminu a s roztokem 3,3 g 1-chlor-l- (4-fluorfenylhydrazono )-2-propa5
219 2Š O nonu ve 30 ml chloroformu. Tato reakční směs -se míchá pres noc při teplotě místnosti (alternativně se může vařit po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem]. Po promytí 2N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou se chloroformová fáze vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Z hexanu (cyklohexanu) krystalizující zbytek (10,5 g] se může dále zpracovávat, nebo se může překrystalizovát z ethylalkoholu. Získá se 3-acetyl-4-(4-bromfenyl ] -1- (4-f luorfenyl) -5-morf olino-4,5-dihydropyrazol s teplotou tání 148 °C.
d) Roztok 10 g 3-acetyl-4-(4-bromfenylj-1- (4-fluorfenyl) -5-morf olino-4,5-dihydropyrazolu ve 110 ml dioxanu se vaří pod zpětným chladičem se 30 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 60 až 90 minut. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Tento- zbytek se krystalizuje z methylalkoholu a získá se 7,5 g 3-acetyl-4- (4-br omfenyl ] -1- {4-fluorfenyl ] -pyrazolu.
Teplota tání: 185 °C.
e) Směs 7,2 g S-jacetyl-^^-řď-^i^jroi^í^f^i^^l ]-l^-(4-fluorfenyl]-pyrazolu a 0,84 g síry v 9 ml morfolinu se zahřívá po dobu 3 až 4 hodin na teplotu 135 °C, potom se vlije do 150 ml ledové vody a dobře se tato· směs promíchá. Vzniklá sraženina se odsaje, krystalizuje se ze směsí -ethylacetátu a dioxanu a získá se 7,8 g 4-[4-(4-bromfenyl)-l-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl-thioacetyl ] -morfolinu.
Teplota tání: 211 °C.
f) - Směs 7,4 g 4-[4- orfenyl ] -3-pyrazolyl-thioacetyl ] -morfolinu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se smísí se 6,4 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po nalití do ledové vody vykrystalizuje sodná sůl; tato sůl se odsaje, promyje methylenchloridem a suspenduje se ve 2 N kyselině chlorovodíkové. Získá se 5 g 4-(4-bromfenyl)-l-(4-fluorfenyl )-3-pyrazoloctová kyselina.
Teplota tání: 175- °C.
Příklad 2
Analogicky j-eko v příkladě 1 se získá kyselina 4- (4-chlorf-enyl ] -1- (4-fluorfenyl ] -3-pyrazol-octová s teplotou tání 148 °C (ethylalkohol/vodá).
Použité meziprodukty jsou následující:
4-(4-chlorstyryl]-morfolin, teplota tání 102 stupňů Celsia (diisopropylettΊeг) (získáno analogicky jako v příkladě 1b z 4-chlorbenzylkyanidu);
3-acetyl-4- (4-chlorf eny 1) -1- (4-fluorfenyl ] -5-morfolmo-415-dihydropyi’azol, teplota tání 137 °C (ethylalkohol);
3- acétyl-4- (4-chlorf enyl) -1- (4-fluorfenyl) -pyrazol, teplota tání 181 °C (ísopropylalkohol);
4- [ 4- (4-chlorfenyl )-1-( 4-fluorfenyl) -3-pyrazolyl-thioacetyl]-molfolin, teplota tání 213 stupňů Celsia (dioxan);
4- (4-chlorf enyl) -1- (4-fluorfenyl) -3-pyrazol-octová kyselina, sodná sůl, teplota tání 299 °C (voda'j.
Získávání 3-acety 1-4- (4-chlorf enyl) -1- (4-fluolfenyl)-pylazolu může probíhat analogicky jako v příkladě lc z alfa-dimethylamino-4-chlorstyrolu a 1-chlor-l-(4-fluolfenylhydrazo]^o)-propan^-2-onu.
Výchozí materiál alfa-dimethylamino-4-chlorstyrol se může získat následujícím způsobem:
Roztok 8 g 4-chlorbenzylchlorídu v 50 ml ethyletheru se pod ochrannou atmosférou argonu přidává po kapkách k 1,5 g hořčíkových hoblin a směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se získaný roztok ochladí na teplotu —15 °C a po kapkách se smísí se 30 mililitry tetrahydrofuranu a 11 g čistého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě —15 °C, potom se ve vakuu opatrně zahustí a smísí se s 50 mililitry 2 N roztoku chloridu amonného a s ethylacetátem. Organický zbytek se krystalizuje z methylalkoholu a získá se 5 g alfa-dim-eΐhylammo-4-chlorstylolu.
Teplota tání: 77 fC.
Příklad 3
Analogicky jako v příkladě 1 -se získá- kyselina 1,4-bis (4-chlo-rfenyl) -3-pyrazol-octová s teplotou tání 184 °C (toluen).
Používané meziprodukty jsou následující:
1-chlor-l- (4-chlorfenylhydrazono) -2-propanon; teplota tání 175 °C; (ethylalkohol); (získá se analogicky jako v příkladě la z Achloraniimu);
3- acetyl-l,4-bis (4-chlorfenyl) -pyrazol; teplota tání 190 °C (dioxarí) 1 ;
4- [ 1,4-bis (4-chlorfenyl) -3-pyrazolyl-thio- cetylj-morfolin; teplota tání 204 °C (dioxan). ..........
P-ř í k 1 a d 4
Analogicky jako v příkladě 1 se získá kyselina 4- (4-chlo-rfenyl )-1-( 4-methylthiofenyi)-3-pyrazoi-octová s teplotou tání 169 °C (methylalkohol).
Používané meziprodukty jsou následující:
1-chlor-l- (4-^^^^hylthiof enylhydrazonoj -2-propan; teplota tání 110 °C (tetrachlormet-han); (získá -se analogicky jako v příkladě la z 4-methylthioanilinu);
3- acetyl-4- (4-chlorf enyl)-1- (4-methylthiofenylj-pyrazol; teplota tání 85 °C (methylalkohol);
4- (4-( 4-chlorf enyl-1- (4-methylthiofenyl-3-pyrazolyl-thioacetylj-morfolin; teplota tání 248 °C (ethylacetát).
Příklad 5
Analogicky jako v příkladě 1 se získá kyselina 4- (4-chlorfenyl-l-fenyl-3-pyrazol-octová s teplotou · tání 169 °C · (toluen).
Použité meziprodukty jsou následující:
l-chlor-l-fenylhydrazono-2-propan; teplota tání 136 °C (ethylalkohol);
3- acetyl-4-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-pyrazol; teplota tání 101 °C (methylalkohol);
4- (4-( 4-chlorfenyl) -l-fenyl-3-pyrazolylthioacetylj-morfolin; teplota tání 205 °C (dioxan).
Příklad 6
Roztok 2 g kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-1- (4-f luorfenyl) -3-pyrazol-octové (získané podle příkladu 2')' ve 30 ml dimethylformamidu se smísí s roztokem 600 mg octanu měďnatého ve 35 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se olejovitý zbytek rozpustí v acetonu a od ostatních zbytků se odfiltruje. Po· odpaření acetonu se zbytek soli krystalizuje z acetonu. Získá se 1,7 g monohydrátu měďnaté soli kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-1- (4-f luorfenyy) -3-pyrazol-octové.
Teplota tání: 171 °C.
Příklad 7
Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí kyselina 1,4-bis () -3-pyr azol-octová; teplota tání: 116 °C (tetrachlormethan).
Příklad 8
Analogicky jako . v příkladě 1 se vyrobí kyselina 4- (.2,4-dichlorfenyl) -1- (4-f luorfenyl)-3-pyrazol-octová; teplota tání: 133 °C (toluen).
Příklad 9
Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí kyselina 1- (2-f luorf enyl )-4-( 4-nitr of enyl) -3-pyrazol-octová; teplota tání: 208 °C (octan ethylnatý).
Příklad 10
Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí kyselina 4- (4-chlorfenyl) -1- (2-f luorfenyl) -3-pyrazol-octová; teplota tání: 187 °C (octan· ethylnatý).
P říklad 11
Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí kyselina 1- (4--^]^ι^ι^ι^1^(^ι^·^1 ) -4- (4-nitrofenyl) -3-pyrazol-octová; teplota tání: 254 °C (acetonitrilj.
Příklad 12
Analogicky jako · v příkladě 1 se vyrobí kyselina 4- (3,4-dichlorf enyl) -1- (4-f luorfenyl)-3-pyrazol-octová; teplota tání: 178 °C (toluen).

Claims (1)

  1. PRBDMÉT VYNALEZU
    Způsob výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II «4 ÍD ve kterém značí
    Ri, Rž, R3 a R< vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylthioskupinu, s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Ri až Rá je jiný než vodík, přičemž substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou v poloze ortho-, meta- nebo para-, ve kterém mají
    Ri, R2, R3 a Ré výše uvedený význam, se sírou a morfolinem, a získaná sloučenina obecného vzorce IV ve kterém mají
    Ri, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, se hydrolyzuje pomocí kyselin nebo zásad a získané kyseliny se převedou na své fyziologicky neškodné soli.
CS803546A 1979-05-21 1980-05-21 Method of making the pyrazol derivatives CS219280B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2990941 1979-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219280B2 true CS219280B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=6091180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS803546A CS219280B2 (en) 1979-05-21 1980-05-21 Method of making the pyrazol derivatives

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0022906B1 (cs)
CS (1) CS219280B2 (cs)
DD (1) DD151060A5 (cs)
DE (1) DE3068860D1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS264450B1 (en) * 1987-07-17 1989-08-14 Hajicek Josef Process for preparing calcium salt of 1-/phenyl-3/4-chlorphenyl/pyrazol-4-ylacetic acid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE748539C (de) * 1941-01-16 1944-11-06 Verfahren zur Herstellung der Amide heterocyclich substituierter Essigsaeuren bzw. der freien Saeuren
DE2536003C2 (de) * 1975-08-08 1985-11-14 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0022906A1 (de) 1981-01-28
DD151060A5 (de) 1981-09-30
EP0022906B1 (de) 1984-08-08
DE3068860D1 (en) 1984-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR850000886B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
PL187410B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-chlorowcoalkilo-1 H-pirazoli
EP0738713B1 (en) Process for the preparation of pesticidal 1-(chloroaryl)heterocyclic compounds
EP1773783B1 (fr) Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide
US4820847A (en) Process for the preparation of 4-substituted 1-aryl-5-amino-pyrazoles
CS219280B2 (en) Method of making the pyrazol derivatives
JP2015511578A (ja) 置換フェニルプロパノンを調製するためのプロセス
HU196955B (en) Process for producing substituted phenyl-hydrazine derivatives
CZ298472B6 (cs) Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli
JPH01197472A (ja) ５−アミノ−１−フエニル−４−ニトロピラゾール類の製造方法
US4631343A (en) Cyanopyrazole intermediates
US20090012307A1 (en) Process for the Preparation of 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide Derivatives
NO801496L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazolderivater
CA1119179A (en) Process for preparing n-tritylimidazole compounds
US4188489A (en) Process for the production of 3-substituted amino-5-pyrazolones
PL153449B1 (en) Procedure for the production of mercaptoacyloproline
US20080306274A1 (en) Method for preparing n-aminopiperidine and its salts
EP0036684A1 (en) Derivatives of 4-methyl-5-(2-aminoethyl)-thiomethyl-imidazole having therapeutic activity
JP2002155058A (ja) １位置換ヒダントイン類の製造方法
JP4855392B2 (ja) １，５−ジフェニルピラゾールカルボン酸誘導体の調製方法
HU202491B (en) Process for producing pyrroline derivatives
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use
JP3044383B2 (ja) 含窒素６員環化合物の製造方法
KR890002425B1 (ko) 1-(하이드록시페닐)-3-메틸-4-디플루오로메틸-△²-1,2,4-트리아졸린-5-온 유도체의 제조방법
JPH01190668A (ja) ５−アミノ−１−フエニル−４−ニトロピラゾールの製造法