NO801496L - Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazolderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazolderivater

Info

Publication number
NO801496L
NO801496L NO801496A NO801496A NO801496L NO 801496 L NO801496 L NO 801496L NO 801496 A NO801496 A NO 801496A NO 801496 A NO801496 A NO 801496A NO 801496 L NO801496 L NO 801496L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrazole
chlorophenyl
fluorophenyl
acetic acid
solution
Prior art date
Application number
NO801496A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Biere
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO801496L publication Critical patent/NO801496L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene angitt i krav 11
Pyrazolderivater med den generelle formel I ifølge krav 1 er kjent fra,tysk patentansøkning P 26 33 992, men deres fremstilling ved de kjente fremgangsmåter er meget kostbar, og de erholdte utbytter er ofte utilfredsstillende.
Ved foreliggende fremgangsmåte lykkes det derimot å fremstille pyrazdlderivatene med den generelle formel I ved en enkel syntese i gode utbytter.
Foreliggende fremgangsmåte utføres under i og for seg kjente betingelser (Org. Reactions, ^3, (1946) , 83-107; Angew. Chem., 70, (1958), 351-367 og Synthesis (1975), 358-375).
Foreliggende fremgangsmåte utføres i nærvær av primære eller sekundære aminer.. Egnede aminer er f. eks. methylamin, ethylamin, dimethylamin, diethylamin, dibutylamin, anilin,
a-, 3- eller Y-Picolin'piperidin eller særlig morfolin og pyrrolidin.
De følgende utførelseseksempler tjener til å belyse oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
a) 28,9 g 4-fluoranilin tilsettes 260 ml 15%-ig saltsyre og 260 g is, avkjøles til -5°C og diazoteres med 19,7 g
natriumnitrit i 50 ml vann. Under stadig omrøring og av-kjøling tildryppes en oppløsning av 38,4 g 3-klor-2,4-pentan-dion, 260 ml ethanol, 260 g isvann og 350 g natriumacetat-hydrat. Blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved 0°C, fortynnes så med vann, hvorved forbindelsen utkrystalliserer. Krystallresiduet omkrystalliseres fra ethanol, og man får 50 g 1-klor-l-(4-fluorfenylhydrazono)-2-propanon med smp. 148°C.
b) En oppløsning av 19,6 g 4-brombenzylcyanid i 100 ml toluen blir ved -10°C under nitrogen tilsatt dråpevis 108 ml
av en 20%-ig oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (Dibah)
i toluen<p>g omrøres så i ytterligere 15 minutter. Efter forsiktig tilsetning av 35 ml ethanol tilsettes 250 ml vann og ca. 20 ml konsentrert svovelsyre (til pH 2), og der omrøres i 15 minutter ved 0°C. Derefter fraskilles toluenfasen, og
vannfasen efterekstraheres med toluen, de forenede toluen-oppløsninger vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter filtrering tilsettes toluenoppløsningen av 4-klorfényl-acetaldehyd 78 g morfolin, og der inndampes langsomt til halvt volum i vakuum og hensettes over natten. Efter inn-dampning av oppløsningen omrøres residuet med cyclohexan, hvorved krystallisasjon skjer. Krystallisatet omkrystalliseres så fra diisopropylether, og man får 12 g 4-(4-brom-styryl)-morfolin med smp. 142°C. c) En oppløsning av 7,2 g 4-(4-bromstyryl)-morfolin i 30 ml kloroform tilsettes efter hverandre med 2,7 g triethyl-amin og en oppløsning av 5,3 g 1-klor-l-(4-fluorfenylhydra-zono)-2-propanon i 30 ml kloroform og omrøres over natten ved værelsetemperatur (alternativt kan der kokes under til-bakeløp i 4 timer). Efter vasking med 2N saltsyre, natrium-hydrogencarbonatoppløsning og vann tørres kloroformfasen med magnesiumsulfat og inndampes. Det fra hexan (cyclohexan) krystalliserte residuum (10,5 g) kan enten videreopparbeides eller omkrystalliseres nok en gang fra ethanol; og man får 3-acetyl-4-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-morfolino-4,5-dihydropyrazol med smp. 148°C. d) En oppløsning av 10 g av ovennevnte dihydropyrazol i 110 ml dioxan kokes med 30 ml 2N saltsyre i 60-90 minutter
under tilbakeløp. Derpå inndampes i vakuum, residuet taes opp i ethylacetat, vaskes med vann, tørres med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra methanol, og man får 7,5 g 3-acetyl-4-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-pyrazol med smp. 185°C.
e) En blanding av 7,2 g av 3-acetylpyrazol-dérivatet og 0,84 g svovel oppvarmes i 9 ml morfolin i 3-4 timer ved
135°C, helles så i 150 ml isvann og omrøres godt. Det av-sugede bunnfall krystalliseres fra ethylacetat og dioxan, og man får 7,8 g 4-[4-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl-thioacetyl]-morfolin med smp. 211°C.
f) En blanding av 7,4 g ifølge eksempel ld fremstilt thio-acetylmorfolinderivat i 20 ml dimethylsulfoxyd tilsettes 6,4 g
natriumhydroxyd i 30 ml vann og oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer. Efter helling i isvann krystalliserer natriumsaltet ut, avsuges, vaskes med methylehklorid og suspenderes i 2N saltsyre. Man får 5 g 4-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-pyråzol-eddiksyre med smp. 175°C.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 fåes 4-(4-klorfenyl)-1-(.4-fluorfenyl)-3-pyrazol-eddiksyre med smp. 148°C (ethanol/vann).
De anvendte mellomprodukter er: 4-(4-klorstyryl)-morfolin med smp. 102°C (diisopropylether) (fremstilt analogt med eksempel lb fra 4-klorbenzyl-cyanid)
3-acetyl-4-(4-klorfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-morfolino-4,5-dihydropyrazol, smp. 137°C (ethanol)
3- acetyl-4-(4-klorfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-pyrazol, smp. 181°C (isopropylalkohol) 4- [4-(4-klorfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl-thio-acetyl]-morfolin, smp;. 213°C (dioxan)
4-(4-klorfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazol-eddiksyre-natriumsalt, smp. 299°C (vann).
Fremstillingen av 3-acetyl-4-(4-klorfenyl)-1-(4-fluor-fenyl) -pyrazol kan også skje analogt med eksempel lc fra a-dimethylamino-4-klorstyren og 1-klor-l-(4-fluorfenyl-hydrazono)-propan-2-on.
Utgangsmaterialet, a-dimethylamino-4-klorstyren, kan også fåes på følgende måte:
En oppløsning av 8 g 4-klorbenzylklorid i 50 ml ether tilsettes dråpevis til 1,5 g magnesiumspon (under argon) og omrøres så i 30 minutter. Derpå avkjøles oppløsningen til -15°G og tilsettes dråpevis med 11 g rent dimethylformamid og 30 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved -15°C, inndampes så forsiktig i vakuum og tilsettes 50 ml 2N ammoniumkloridoppløsning såvel som ethylacetat. Det organ-iske residuum krystalliseres fra methanol, og man får 5 g ct-dimethylamino-4-klorstyren med smp. 77°C. Eksempel 3
Analogt med eksempel 1 fremstilles 1,4-bis-(4-klor-. fenyl)-3-pyrazol-l-eddiksyre med smp. 184°C (toluen).
De anvendte mellomprodukter er:
1-klor-l-,(4-klorfenylhydrazono)-2-propanon,
smp. 175°C (ethanol) (fremstilt analogt med eksempel- la fra 4-kloranilin).
3- acetyl-l,4-bis-(4-klorfenyl)-pyrazol, smp. 190°C
(dioxan)
4- [1,4-bis-(4-klorfenyl)-3-pyrazolyl-thioacetyl]-morfolin, smp. 204°C (dioxan)
Eksempel 4
Analogt med eksempel 1 fremstilles 4-(4-klorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)-3-pyrazol-eddiksyre med smp. 169°C (methanol).
De anvendte mellomprodukter er: 1-klor-l-(4-methylthiofenylhydrazono)-2-propanon, smp. 110°C (tetraklormethan); (fremstilt analogt med eksempel la fra 4-methylthioanilin).
3- acetyl-4-(4-klorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)-pyrazol, smp. 85°C (methanol)
4- [4-(4-klorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)-3-pyrazolyl-thioacetyl ] -morfolin, smp. 248°C (ethylacetat)
Eksempel 5
En oppløsning av 1,8 g 4-(4-klorfenyl)-1-(4-methylthio-fenyl)-3-pyrazol-eddiksyre (fremstilt ifølge eksempel 4) i en blanding av 20 ml kloroform og 20 ml eddiksyre tilsettes 1 ml hydrogenperoxyd (30%) og omrøres ved værelsetemperatur i
1 time. Derpå fortynnes med vann, hvorved forbindelsen
krystalliserer ut. Den krystallinske forbindelse avsuges, vaskes med varmt vann og omkrystalliseres fra methanol, og man får 1,4 g 4-(4-klorfenyl)-1-(4-methylsulfinylfenyl)-3-pyrazol-eddiksyre med smp. 193°C.
Eksempel 6
Analogt med eksempel 1 fremstilles 4-(4-klorfenyl)-1-fenyl-3-pyrazol-eddiksyre med smp. 169°C (toluen).
De anvendte mellomprodukter er: 1-klor-l-fenylhydrazono-2-propanon, smp. 136°C
(ethanol)
3- acetyl-4-(4-klorfenyl)-1-fenyl-pyrazol,
smp. 101°C (methanol)
4- [4- (4-klorfenyl)-1-fenyl-3-pyrazblylthioacetyl]-morfolin, smp. 205°C (dioxan)..
Eksempel 7
En oppløsning av 2 g 4-(4-klorfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazol-eddiksyre (fremstilt ifølge eksempel 2) i 30 ml dimethylformamid tilsettes en oppløsning av 600 mg kobber(II)-acetat i 35 ml dimethylformamid og omrøres i 8 timer ved værelsetemperatur. Efter avdestillering av oppløsnings-midlet i vakuum oppløses det oljeaktige residuum i aceton, og residuet frafiltreres. Efter fordampning av acetonet krystalliseres saltresiduet fra methanol. Man får 1,7 g 4-(4-klorfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazoleddiksyre-kobber(II)-salt-monohydrat med smp. 171°C.
Eksempel 8
Analogt med eksempel 1 fremstilles 1,4-bis-(4-fluor-fenyl) -3-pyrazol-eddiksyre (smp. 116°C fra tetraklormethan).
Eksempel 9
Analogt med eksempel 1 fremstilles 4-(2,4-diklorfenyl)-1-(4-f luorf enyl)-3-pyrazoleddiksyre ..(smp. 133°C fra toluen).
Eksempel 10
Analogt med eksempel 1 fremstilles 1-(2-fluorfenyl)-4-(4-nitrofenyl)-3-pyrazol-eddiksyre (smp. 208°C fra eddiksyre-ethylester).
Eksempel 11
Analogt med eksempel 1 fremstilles 4-(4-klorfenyl)-1-(2-fluorfenyl)-3-pyrazol-eddiksyre (smp. 187°C fra eddiksyre-ethylester).
Eksempel 12
Analogt med eksempel 1 fremstilles 1-(4-fluorfenyl)-4-(4-nitrofenyl)-3-pyrazol-eddiksyre (smp. 254°C fra aceto-
4- • nitril).
Eksempel 13
Analogt med eksempel 1 fremstilles 4-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazol-eddiksyre (smp. 178°C fra toluen).

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte ved fremstilling av pyrazolderivater med - den generelle formel:
    hvor R^ , R2, R^ og R^ er substituenter i ortho-, meta- eller, para-stilling og er hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, alkylthio eller alkylsulfonyl, idet minst én av substituentene R.^ til R^ er forskjellig fra hydrogen,. og deres salter med fysiologisk godtagbare baser, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
    hvor , . R2 , R-j og R^ er som ovenfor, angitt, omsettes mod svovel og et amin med den generelle formel: hvor R^ og Rg sammen danner en tetramethylengruppe, en penta-methylengruppe eller, en ethoxyethylengruppe, eller hvor R,, er hydrogen eller alkyl med 1 - 4 carbonatomer, og R, er alkyl med 1 - 4 carbonatomer, fenyl eller pyridyl, og at den erholdte forbindelse med den generelle formel: hvor R^ til Rg er som ovenfor angitt, hydrolyseres ved hjelp av syrer eller baser, og de erholdte syrer eventuelt over-føres til deres salter.
NO801496A 1979-05-21 1980-05-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazolderivater NO801496L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792920941 DE2920941A1 (de) 1979-05-21 1979-05-21 Verfahren zur herstellung von pyrazol- derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801496L true NO801496L (no) 1980-11-24

Family

ID=6071550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801496A NO801496L (no) 1979-05-21 1980-05-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazolderivater

Country Status (6)

Country Link
DE (1) DE2920941A1 (no)
DK (1) DK151626C (no)
FI (1) FI77655C (no)
GR (1) GR68455B (no)
HU (1) HU185383B (no)
NO (1) NO801496L (no)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE748539C (de) * 1941-01-16 1944-11-06 Verfahren zur Herstellung der Amide heterocyclich substituierter Essigsaeuren bzw. der freien Saeuren

Also Published As

Publication number Publication date
FI77655B (fi) 1988-12-30
DE2920941A1 (de) 1980-11-27
DK151626C (da) 1988-07-18
FI77655C (fi) 1989-04-10
HU185383B (en) 1985-01-28
DK219180A (da) 1980-11-22
FI801639A (fi) 1980-11-22
DK151626B (da) 1987-12-21
GR68455B (no) 1981-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU649312A3 (ru) Способ получени 4-(полиалкоксифенил)2-пирролидонов
CA2101521A1 (en) 5-heteroyl indole derivatives
SE452610B (sv) Sett att spalta racemiska cis-1,2-cyklopropandikarboxylsyraderivat
SK286143B6 (sk) Spôsob prípravy mesylátov piperazínových derivátov a zlúčeniny týmto spôsobom pripravené
HU197881B (en) Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives
CN112390725B (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
US4820847A (en) Process for the preparation of 4-substituted 1-aryl-5-amino-pyrazoles
JP6256484B2 (ja) ピリダジン化合物の製造方法
EP2118058B1 (en) Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
JP6251197B2 (ja) 置換フェニルプロパノンを調製するためのプロセス
NO801496L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrazolderivater
US4200759A (en) Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds
US4864032A (en) Process for the preparation of indazoles
HU196955B (en) Process for producing substituted phenyl-hydrazine derivatives
JPH01197472A (ja) ５−アミノ−１−フエニル−４−ニトロピラゾール類の製造方法
CS219280B2 (en) Method of making the pyrazol derivatives
JP2021526142A (ja) ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸を調製するためのプロセス
CN111807997A (zh) 一种n-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法
JPS63192748A (ja) ２−シアノ−２−オキシミノアセタミド誘導体の製造法
CH616659A5 (no)
NO139479B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 4-amino-3,5-dihalogen-fenyl-etanolaminer
CA2456531C (en) Process for the preparation of 4-(imidazole-1-yl)benzenesulfonamide derivatives
WO2002060861A1 (fr) Derives de benzamidine et procede de production de ces derives
EP0036684A1 (en) Derivatives of 4-methyl-5-(2-aminoethyl)-thiomethyl-imidazole having therapeutic activity
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use