CS218535B1 - Způsob výroby 2[ (4-aminobenzamido)-ethyl]diethylamínu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 2[(4- -aminobenzamido)ethylJdiethylaminu aminolýzou ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové diethylaminoethylammem v přítomnosti krystalického isopropylátu hlinitého, při teplotě 70 až 140 °C. Meziprodukt výroby klinicky užívaného antiarytmika.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2[(4-amlnobenzamido jethyl] diethylaminu, výchozí látky pro přípravu chloridu 2[ (4-aminobenzamido jethyl jdiethylamonného, používaného v léčebné praxi k terapii poruch srdeční funkce.

Známými způsoby se tato látka vyrábí redukcí nebo katalytickou hydrogenaci nitroskupiny chloridu 2[ (4-nítrobenzamidojethyljdiethylamonného (R. Baltzly se spol., J. Am. Chem. Soc. 64, 2231, 1942). K redukci bylo použito sirniku amonného (K. Ywaya se sp., Chem. Abstr. 48, 5218, 1954) nebo elektrolýzy (Y. Tashkida se sp., J. Pharm. Soc. Japan 73, 1969, 1953). Pro katalytickou hydrogenaci se používá jako katalyzátor Raneyův nikl (M. Jamázaki se sp., J. Pharm. Soc. Japan 73, 294, 1953, Chem. Abstr. 48, 2003, 1954) nebo Adamsův platinový katalyzátor, buď samotný nebo ve směsi s aktivním uhlím nebo kysličníkem hlinitým, (čs. pat. spis č. 114 447).

Nevýhody těchto způsobů spočívají v náročné vícestupňové syntéze chloridu 2[ (4-nitrobenzamido) ethyl ] diethylamonného a ve výskytu hydrogenolytických reakcí, kterými je více méně provázena jak elektrolytická 'redukce nebo* katalytická hydrogenace amidů karboxylových kyselin za vzniku aldiminů, primárních či sekundárních aminů apod.

Jednoduchý způsob přípravy titulní sloučeniny chrání čs. autorské osvědčení číslo 171 927, jehož podstata spočívá v aminolýze ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové diethylaminoethylaminem v přítomnosti fenolátu hlinitého jako katalyzátoru. Získaný produkt reakcí s chlorovodíkem poskytne chlorid 2[ (4-aminobenzamido) ethyl jdiethylamonný.

Nevýhody tohoto způsobu spočívají v náročnosti přípravy fenolátu hlinitého a v přítomnosti určitého* množství nezreagovaného hliníku, který je chemisorbovaným vodíkem aktivován pro jiné reakce než je žádaná aminolýza. Přítomnost produktů těchto reakcí se projeví v závěrečné fázi přípravy chloridu 2[ (4-aminobenzamido)ethyl]diethylamonného vznikem barevných látek, což vede někdy ke znehodnocení celé násady.

Tyto nevýhody odstraňuje způsob výroby 2 [(4-aminobenzamido jethyl ] diethylaminu aminolýzo-u ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové diethylaminoethylaminern podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se aminolýza provádí v přítomnosti krystalického iso-propylátu hlinitého, při teplotě 70 až 140 °C. Ocelně se používá takového isopropylátu hlinitého, v němž přítomný nezreagovaný hliník byl desaktivován působením acetonu při teplotě varu.

Takto upravený isopropylát hlinitý lze pro způsob aminolýzy podle vynálezu používat bez náročné vakuové destilace, která by byla nutná pro odstranění zbytků nezreagovaného hliníku.

Způsob podle vynálezu je založen na známé vlastnosti isopropylátu hlinitého tvořit koordinací polymerní sloučeniny, jejichž stupeň poíymerace se reverzibilně mění v závislosti na teplotě. Při zvyšování teploty nad 50 °C se isopropylát hlinitý mění z tetrameru v trimer a při opačném postupu vzniká z trimetru opět tetramer (V. J. Shine,r se sp., J. Am. Chem. Soc. 85, 2318, 1963). Při způsobu podle vynálezu se vychází z předpokladu, že popsané změny jsou provázeny vznikem monomerních či dimerních podílů isopropylátu hlinitého, které jsou schopny tvořit koordinační sloučeniny s jinými organickými látkami a reverzibilně je měnit při změně koordinace. Pro aminolýzu podle vynálezu se používá krystalický isopropylát hlinitý, který je tetramerem. S výhodou se používá isopropylát hlinitý nejdříve až po šesti dnech od přípravy.

Při provedení způsobu podle vynálezu se směs reakčních složek, ťj. ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové, diethylaminoethylaminu a isopropylátu hlinitého, účelně zahřívá tak, aby se teplota z výchozích 70 °C rovnoměrně zvyšovala na 110 °C průběhem 8 hod. Takto* vedenou reakcí se tetramerní isopropylát hlinitý mění v trimer a pravděpodobně v monomerní či dimerní podíly, které umožní aminolýzu dříve než se spojí v trimer, který je pro reakci inaktivní. Zvýšením teploty na 120 až 140 °C se posune reakční rovnováha ve prospěch amidu při současném oddestilování vzniklého ethanolu. Produktem reakce je 2[ (4-aminobenzamido) ethyl] diethy lamin, který se po rozkladu reakční směsi zředěným roztokem hydroxidu sodného· (například v koncentraci 5 %) vyloučí v krystalické formě a který se reakcí s chlorovodíkem v ethanolu převádí na terapeuticky potřebný chlorid 2[ (4-aminobenzamido)ethyl]diethylamonný.

Pro přípravu 0,92 gmol 2[ (4-aminobenzamido jethyl] diethylaminu se obvykle používá 1,0 gmol ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové, 1,15 až 1,25 gmol diethylaminoethylaminu a 0,3 až 0,4 gmol isopropylátu hlinitého.

Způsob podle vynálezu je technologicky jednoduchý, schopný reprodukce v provozním měřítku bez mimořádných nároků na zařízení a obsluhu.

Bližší podrobnosti vyplývají z následujícího příkladu provedení, který způsob podle vynálezu pouze ilustruje, ale nijak neomezuje.

Rozpuštěním 11 g hliníku v 96 g isopropylalkoholu za varu se připraví isopropylát hlinitý. Po rozpuštění hliníku se reakční směs refluxuje 1 hod. Po ochlazení na 50 °C se přidají 2,4 g acetonu, potom se reakční směs refluxuje 15 min. a nezreagovaný aceton a isopropylalkohol se oddestiluje. Získaný isopropylát hlinitý se zahřeje na 110° Celsia a odstaví ke krystalizací po dobu 6 dnů. Přidá se k němu 165 g ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové a 140 g diethylami218535 noethylaminu a reakční směs se za míchání zahřívá tak, ahy se ze 70 °C zvyšovala teplota postupně za každou hodinu o 5°C. Po 8 hod., kdy se dosáhne 110 °C, se teplota reakční směsi zvýší na 120 až 140 °C za současného oddestilování směsí ethanolu s diethylaminoethylaminem. Odparek se za míchání přidá k roztoku 50 g hydroxidu sodného v 1000 ml vody. Po> 2 hod. chlazení se vyloučí krystalický 2[ (4-aminobenzamidojethyljdiethylamin, který se odfiltruje, promyje vodou a usuší. Výtěžek 215 g, tj. 90 % teorie.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT

   1. Způsob výroby 2[ (4-aminobenzamido)ethyljdiethylaminu aminolýzou ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové diethylaminoethylaminem, vyznačující se tím, že se aminolýza provádí v přítomnosti krystalického

   VYNÁLEZU isopropylátu hlinitého, při teplotě 70 až 140 °C.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se používá isopropylátu hlinitého, v němž přítomný nezreagovaný hliník byl desaktivován působením acetonu při teplotě varu.