CS216896B1 - Sposob přípravy nového 1-/-2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-propylazidu - Google Patents

Description

216 896 (54) Sposob přípravy nového 1-/-2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-propylazidu1 2

Vynález sa týká spůsobu přípravy nového 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-propylazidu vzor-

No ktorý sa používá ako medziprodukt vo far-maceutické) chemii při výrobě antiarytmikamexiletínu.

Postup podl'a vynálezu je založený na re-akcii reaktívneho esteru 1-/2’, 6’-dimetylfeno-xy/-2-propanolu s organickou sulfokyselinoualebo anorganickou kyselinou vzorca II

O-CIL -CH-C1L “ 1 3 / XI / CH„ v ktorom X znamená buď alkánsulfonyloxy-skupinu s počtom uhlíkov 1 až 7, arénsulfo-nyloxy-skupinu s počtom uhlíkov 6 až 7 ale-bo chlór, bróm, resp. jód s azidom alkalic-kého kovu. V případe esterov sulfokyselínvzorca II sa na reakciu s azidom alkalickéhokovu použije ako prostredie aprotické roz-púšťadlo a v případe halogenderivátov vzor-ca II sa na reakciu s azidom alkalického ko-vu použijú ako prostredie nižšie alifatickéalkoholy s počtom uhlíkov 1 až 4, resp. apro-tické rozpúšťadlo alebo jeho zmes s vodou.

Postup podl'a vynálezu sa uskutočňuje tak,že sa zahrieva zmes azidu alkalického kovu,napr. sodného alebo draselného s 1-/2’, 6’-dymetylfenoxy/-2-alkansulfonyloxy-, resp.arénsulfonyloxy-propánom, napr. s metán-sulfonyloxy-, benzénsulfonyloxy-, toluénsul-fonyloxy-derivátom v prostředí aprotickéhorozpúštadla, napr. v dimetylacetamíde, di-metylsulfoxide, sulfoláne, hexametylfosfor-amíde, N-metylpyrolidone, s výhodou v di-metylformamíde pri teplote 40 až 150 °C,najlepšie pri 90—110 °C. Vzniklý azid vzor-ca I sa izoluje tak, že sa reakčná zmes ne-chá ochladit, potom naleje do íadovej vodya vyextrahuje organickým rozpúšťadlom,napr. s chloroformom, dichlórmetánom, di-etyléterom, etylaceátom, benzénom, toiué-nom, s výhodou s chloridom uhličitým. Popremytí extraktu vodou, vysušení a oddesti-lovaní rozpúštadla sa azid vákuovo predesti-luje.

Další postup podlá vynálezu sa uskutočňu-je tak, že sa zahrieva zmes azidu alkalické-ho kovu, napr. sodného alebo draselnéhos 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-chlór-, bróm- ale-bo jódpropánom v prostředí nižších alifatic-kých alkoholov, napr. metanolu, etanolu, 2-propanolu, n-butanolu alebo v prostředíaprotického rozpúštadla, napr. dimetylacet-amidu, dimetylsulfoxidu, sulfolánu, s výho-dou v dimetylformamide alebo v zmesi uve-dených rozpúšťadiel s vodou pri teplote 40 °Caž teplote varu použitého rozpúštadla. Pro-dukt reakcie, azid vzorca I, sa' izoluje ana-logicky ako je popísané v predošlom postupe.

Potřebný 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-alkán-sulfonyloxy-, resp. arénsulfonyloxy-propánsa připraví z 2,6-dimetylfenolu cez 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-propanol, jeho reakcious chloridom alkánsulfonovej kyseliny s poč-tom uhlíkov 1 až 7 alebo s chloridom arén-sulfonovej kyseliny s počtom uhlíkov 6 až 7,napr. s mezylchloridom, tozylchloridom, ben-zénsulfochloridom v prostředí halogénovýchuhlovodíkov s výhodou v dichlórmetáne ale-bo v chloroforme za přítomnosti chlorovodíkviažúcich činidiel s výhodou trietylamínu.

Reakcia 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-propano-lu s chloridmi alkánsulfonovej alebo arén-sulfonovej kyseliny sa může uskutečnit ajv prostředí pyridinu, ktorý súčasne plní ifunkciu chlorovodík viažuceho činidla. 1-/2’, 6’-dinieíylfenoxy/-2dialogénpropánpotřebný pre další postup podlá vynálezu sadá připravit z 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-pro-panolu pomocou halogenidu fosforu, s výho-dou s bromidom fosforitým v prostředí ali-fatického éteru, napr. di-izo-propyléteru, di-n-butyléteru, s výhodou v dietyléteri pri tep-lote 0 °V až 50 °C. 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-ipropanol sa dánajvýhodnejšie připravit reakciou 2, 6-dime-tylfenolu s propylénoxidom za přítomnostibázických látok.

Ako reakciu urýchfujúce bázické látky samůžu použit tetraalkylamóniumhydroxydy,napr. tetrametylamoniumhydroxid, tetrabu-tylamonium hydroxid, trimetylbenzylamo-nium hydroxid, alkoholáty alkalických ko-vov, napr. etanolát sodný, terč. butanolátdraselný, s výhodou trialkylamíny, napr.trietylamín, hydroxid alkalického kovu apod.

Pre úspěšný priebeh reakcie postačuje pří-tomnost uvedených bázických látok v kata-lytickom množstve. V dalšom je predmet vynálezu popísanýv príkladoch prevedenia bez toho, že by sana tieto obmedzoval. Příklad 1 a) K zmesi 12,2 g (0,01 mól) 2,6-xylenolua 6,38 g (7,7 ml; 0,11 mól) propylénoxidusa přidá 0,5 ml 40 %-ného roztoku tri-metylbenzylamonium hydroxidu a reak-čná zmes sa zahirieva do refluxu. Po1 h sa zmes predestiluje za vákua. Výťa- 216 896 3 4 žok 93 % 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-propa-nolu o t. v. 135—7 °C/1,6 kPa. b ) Ak sa použije namiesto roztoku trimetyl-benzylamóniumhydroxidu 1,0 ml trietyl-amínu je výťažok 1-/2’, 6’-dymetylfenoxy/- 2-propanolu 98 %. c) Analogicky při použití 0,18 g hydroxidusodného sa dosiahne 67 %-ný výťažokdimetylfenoxy-propanolu. dj Analogicky pri použití etylatu sodnéhoz 0,1 g sodíka a 5 ml etanolu sa dosiahne59 %-ný výťažok dimetylfenoxy-propano-lu. e) Analogicky pri použití 0,1 g terč. butano-látu draselného sa dosiahne 40 %-ný vý-ťažok dimetylfenoxy-propanolu. f j K roztoku 54,0 g (0,3 mól) dimetylfenoxy-propanolu v 100 ml dichlórmetánu sapřidá 30,3 g (47,1 ml; 0,3 mól) trietyl-amínu. Zmes sa vychladí na 0 °C a počas90 min sa přidá roztok 52,6 ml (0,33mól) metánsulfonylchloridu v 50 ml di-chlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša ešte 2,5 h pri laboratórnej teplote, vylúcenýtrietylamínhydrochlorid sa odsaje. Orga-nická fáza sa oddělí a vysuší. Odpařenímdichlórmetánu sa získá olej, ktorý sachromatograficky čistí na krátkom štipcisilikagelu. Získá sa 87 % 1-/2’, 6’-dimetyl-fenoxy/-2-methansulfonyloxypropánu. g) K zmesi 9,75 g (0,15 mól) azidu sodnéhov 100 ml dimetylformamidu sa přidá 25,8 g (0,1 mól) dimetylfenoxy-methan-sulfonyloxy-propánu a zahrieva sa na100 °C 2 h. Zmes sa po vychladnutí vylejedo 1'adovej vody a extrahuje chloridomuhličitým. Extrakt sa premyje roztokomhydroxidu sodného, potom vodou a povysušení a oddestilovaní chloridu uhliči-tého· sa predestiluje azid vzorca I v 92 %-nom výtažku, t. v. 85 °C/0,04 kPa. Příklad 2 a) K roztoku 9,0 g (0,05 mól) dimetylfenoxy-propanolu v 12,0 ml (0,15 mól) pyridinuochladeného na 0 °C sa prikvapká 11,5 g(0,065 mól) benzénsulfonylchloridu. Poskončení pridávania sa reakčná zmesmieša ešte 2 h, potom sa vyleje do vodyokyslenej kyselinou chlorovodíkovou. Vy-lúčený olej sa oddělí a krystalizuje zo zmesi petroléter — éter. Získá sa dime-tylfenoxy-benzénsulfonyloxy-propán vovýtažku 91 % s t. t. 63—65 °C. b) Z 9,75 g (0,15 mól) azidu sodného, 100 mldimetylformamidu a 32,0 g (0,1 mól) di-metylfenoxy-beinzénsulfonyloxypropánusa analogicky ako v příklade 1 g připra- ví azid vzorca I v 95 %-nom výtažku. Příklad 3 a) K roztoku 54,0 g (0,3 mól) dimetylfenoxy-propanolu v 73 ml (0,9 mól) pyridinu sapřidává po malých dávkách 62,9 (0,33mól) p-toluénsulfonylchloridu. Po ukon-čení pridávania sa reakčná zmes miešaešte 5 h při laboratórnej teplote, přidása 20 ml dichlórmetánu a zmes sa miešaďalšiu 1 h. Reakčná zmes sa premyjes vodou okyselenou s kyselinou chloro-vodíkovou, organická vrstva sa oddělí, vy-suší a zahustí za zníženého tlaku. K ole-jovému zvyšku sa přidá n-heptán, vytá-čený tuhý podiel sa odsaje a po kryšta-lizácii poskytne 93 % dimetylfenoxy-to-lyloxypropánu s 1.1. 64—6 °C. b) Z 9,75 g (0,15 mól) azidu sodného, 100 mldimetylformamidu a 33,4 g (0,1 mól) di-metylfenoxy-tolyloxypropánu sa analogic-ky ako v příklade 1 g připraví azid vzor-ca I v 95—8 %-nom výtažku. . Příklad 4 a) K roztoku 9,0 g (0,05 mól) dimetylfenoxy-propanolu v 20 ml dietyléteru sa prikvap-ká 0,02 mól bromidu fosforitého v 10 mldietyléteru tak, aby reakčná teplota ne-prestúpila 5 °C. Po 12 h miešania pri la-boratórnej teplote sa roztok vyleje do100 ml 1'adovej vody a organická vrstvaextrahuje do dietyléteru. Po premytí roz-tokom hydrouhličitanu sodného a vysu-šení sa zahuštěný zvyšok vákuovo pre-destiluje. Výťažok 1-/2’, 6’-dymetylfeno-xy/-2-brómpropánu s t. v. 127—131 °C/0,27kPa činí 55—65 %. b) Z 9,75 g (0,15 mól) azidu sodného, 100 ml75 % dimetylformamidu a 24,3 g (0,1 mól)dimetylfenoxy-2-brómpropánu sa analo-gicky ako v příklade. 1 g připraví azidvzorca I v 75 %-nom výtažku.

Claims (3)

216 896 5 PREDMET VYNÁLEZU 6

1. Sposob přípravy nového 1-/2’, 6’-dimetyl-fenoxy/-2-propylaziďu vzorca I

v ktorom X znamená kuď alkánsulfonyloxy-skupinu s počtom uhlíkov 1 až 7, arénsul-fonyloxy-skuplnu s počtom uhlíkov 6 až 7alebo chlór, bróm, resp. jód podrobí reakciis azidom alkalického kovu.

2. Sposob přípravy podl'a bodu 1 je význač-ný tým, že sa reakcia reaktívneho esteru 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-propanolu vzorcaII, v ktorom X znamená alkánsulfonyloxy-skupinu s počtom uhlíkov 1 až 7 alebo arén-sulfonyloxy-skupinu s počtom uhlíkov 6 až 7s azidom alkalického kovu prevádza v pro-středí aprotického rozpúšťadla, s výhodou je význačný tým, že sa reaktívny ester 1-/2’,6’-dimetylfenoxy/-2-propanolu s organickousulfokyselinou alebo anorganickou kyseli-nou II,

v dimetylformamide pri teplote 40 až 150 °C.

3. Sposob přípravy podlá bodu 1 je význač-ný tým, že sa reakcia reaktívneho esteru 1-/2’, 6’-dimetylfenoxy/-2-propanolu vzorcaII, v ktorom X znamená chlór, bróm alebojód s azidom alkalického kovu prevádzav prostředí nižších alifatických alkoholovs počtom uhlíkov 1 až 4, resp. prostředíaprotického rozpúšťadla s výhodou v dime-tylformamide alebo v jeho zmesi s vodou priteplote 40 °C až teplote varu použitého roz-púšťadla.