CS216468B1

CS216468B1 - Způsob přípravy esterů kyseliny dipropylmalonové

Info

Publication number: CS216468B1
Application number: CS698180A
Authority: CS
Inventors: Antonin Zelenka; Rudolf Smrz; Zdenek Vejdelek; Jiri Strof
Original assignee: Antonin Zelenka; Rudolf Smrz; Zdenek Vejdelek; Jiri Strof
Priority date: 1980-10-15
Filing date: 1980-10-15
Publication date: 1982-10-29

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy esterů kyseliny dipropylmalonové reakcí esterů kyseliny malonové g n-propylhalogenidem, v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, v prostředí alkoholu, nejlépe takového, kterým je esterifikována kyselina malonové. Principem tohoto· způsobu je přoti známému stavu obrácený postup alkyláce, při němž se ke směsi malonanu a propylhalogenidu, zahřátého na vhodnou teplotu, přidává alkoholický roztok alkoxidu alkalického kovu a reakce se dokončí zahříváním reakční směsi k varu. Estery kyseliny dipropylmalonové představují klíčové meziprodukty pro výrobu některých terapeuticky vysoce účinných látek, jako například význačného antiepileptika kyseliny valproové a jejích solí, některých barbiturátů apod.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy esterů kyseliny dipropylmalonové obecného vzoree I

CH^CHgQIg.

COQR (I)

CH₃CH₂CH₂ cocr ve kterém R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku. Tyto estery jsou klíčovými meziprodukty při výrobě terapeuticky účinných látek, například antiepileptika kyseliny velproové (dipropyloctové) a jejích solí, některých barblturátů apod.

Podle dosavadních literárních údajů se estery obecného vzorce I připravují postupnou propylací nebo přímou dipropylácí příslušných esterů kyseliny malonové. Postupuje se tak, že se k roztoku alkoxidu alkalického kovu v příslušném alkanolu (například ethoxldu sodného v ethanolu) přidává nejprve ester kyseliny malonové a na jeho vzniklou sůl s alkalickým kovem se působí vhodným propylačním činidlem, například n-propylhalogenidem. Reakce se pak dokončí několikahodinovým zahříváním až do dosažení neutrality reakční směsi. Udávané výtěžky jsou velmi nízké: při použiti propylbromidu 30 % teorie, při použití propyljodidu 33 % teorie (A. Michael, J. Prskt. Chem. 72, 551, 1905;

Chem. Ber. 38, 3217, 1905; H. A. Smith, J. Am. Chem. Soo. 62,- 1136, 1940; V.P. Mi skin, A.N. Karpov, Colloid J. (S3SR) 2, 305, 1936). Při použití ekvímolárních množství alkoxidu a propylhalogenidu (resp. jejich menšího přebytku) vzniká monopropylmalonan, při reakci 2 mol alkoxidu a propylhalogenidu 8 1 mol malonanu vzniká dipropylmalonan; monopropylmalonan ee pak týmž způsobem, tj. opakováním propyláce, převádí na žádaný dlpropylderlvát.

Zásadní nevýhody tohoto způsobu propylace lze shrnout takto:

a) jak při alkylaci postupné, tak 1 při dialkylaci přímé rezultují vždy směsi nezreagovaného malonanu, mono- a dipropylmalonanu. Vzhledem k blízkým hodnotám teploty varu za sníženého tlaku se tyto estery od sebe jen velice nesnadno dělí; trakční destilací se dosáhne spíše jen obohacení jednotlivých složek, protože estery tvoří současně různé azeotropické směsi. Při přímé alkylaci dvěma molekulami alkoxidu ε e

propylhalogenidu se získávají frakce obsahující maximálně 70 % hmot. žádaného dipropymalonanu. Jediný způsob přípravy vysokoprooentníoh dipropylmelonanů spočívá v opakované dodatečné propylaci takto získaných produktů; to ovšem nepříznivě ovlivňuje jak surovinovou bilanci, tak i operativní a energetické nároky;

b) uvedené směsi esterů vznikají i při použití značných přebytků alkoxidu a propylhalogenidu, například i při násadě 3 mol ethoxldu sodného a 3 mol propylhalogenidu na 1 mol malonanu;

c) také při postupné propylaci rezultuje směs výchozího malonanu, mono- a dipropylmalonanu, obsahující zpravidla nejvýše 70 až 75 % hmot. monopropylmalonanu; o této směsi pak platí totéž, co bylo uvedeno v bodech a) a b);

216 468

d) pro získání vysokoprocentních dipropylmalonanů je tedy vždy nutno alkylační proces opakovat, čímž se ovšem opět negativně ovlivňují ekonomické aspekty.

Z uvedeného vyplývá, že zvláště pro účely technologické nelze považovat přípravu dipropylmalonanů popsanými způsoby za vyhovující.

Proti takto prováděné reakci, při které jde v podstatě o postupnou nukleofilní substituci stomem halogenu v propylhalogenidu a kde nukleofilní komponentu tvoří C-anion kyseliny vzniklé v předcházející reakci, lze z teoretického hlediska vznést některé námitky. První podmínkou úplného proběhnutí dipropylace.je totiž použití dostatečného přebytku alkoxidu alkalického kovu, aby se rovnováha reakce, posunula na stranu dialkylovaného esteru. Proti zvyšování jeho okamžité koncentrace stojí však okolnost, že mezitím již vzniklé část dipropylmalonanů se za těchto podmínek může solvolyticky štěpit ve smyslu retro-Claisenovy kondenzace za vzniku dalších esterů, a to dípropyloctanu z dipropylmalonanů, resp. valeranu z monopropylmalonanu, které pak snižují kvalitu i výtěžek žádaného dipropylmalonanů.

Tento rozpor lze překlenout jen takovým uspořádáním reakčních podmínek, aby koncentrace alkoxidu alkalického kovu nebyla v žádné fázi průběhu reakce příliš vysoká. Vhodné reakční podmínky se podařilo nalézt při způsobu přípravy esterů kyseliny dipropylmalonová obecného vzorce I podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se do směsi 1 molekvivalentu esteru kyseliny malonové obecného vzorce II,

COC®

GH^ (II) ^xgoor₄ ve kterém R značí totéž, co ve vzorci I, s n-propylhalogenldem, s výhodou n-propylbromidem, v množství 2,3 až 2,5 molekvivalentu, přidává při teplotě 30 až 60 °C roztok alkoxidu alkalického kovu obecného vzorce ΪΙΙ,

ROMe (III) ve kterém R značí totéž, co ve vzorci I, a Me atom alkalického kovu, s výhodou sodíku, v množství 2,3 až 2,5 molekvivalentu, v prostředí alkanolu obecného vzorce IV,

ROH (IV) ve kterém R značí totéž, oo ve vzorci I, načež se reakce dokončí zahříváním reakční směsi k varu až k dosažení hodnoty pH 7,0 až 7,5.

Způsob podle vynálezu představuje vlastně obrácení dosavadního postupu tak, že se do smšsi výchozího málonanu a propylhalogenidu, předehřáté na vhodnou teplotu, přidává za účinného míchání roztok alkoxidu alkalického kovu v příslušném alkoholu. Reakce se dokončí zahříváním tak dlouho, až se dosáhne neutrální hodnoty pH. Při reakci

216 468 vyloučený halogenid alkalického kovu (bromid nebo jodid) ee odsaje, z filtrátu ee nejdříve oddestiluje alkohol a zbylý surový ester se čistí destilací za sníženého tlaku. Získá se tak přímo produkt obsahující kolem 95 % hmot. žádaného dipropylmalonanu přičemž výtěžky ee pohybují v rozmezí 85 až 90 % teorie. Základní podmínkou pro dosažení těehto výtěžků je co nejnižší obsah vody v použitém alkoholu (pod 0,2 % hmot.).

Tímto způsobem bylo dosaženo účelu vynálezu, tj. získání esterů kyseliny dipropylmalonové obecného vzorce I ve více než dvojnásobných výtěžcích, než udává literatura, současně ve formě vyeokoprooentníeh produktů, v jediné operaci.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijek neomezují.

Příklad 1

Směs 76 g bezvodého mslonanu ethylnatého a 146 g n-propylbromidu ae vyhřeje na teplotu 50 až 58 °C za dobrého míchání se k ní bez vnějšího zahřívání přidává rychlostí asi 50 ml/10 minut na 40 až 45 °C zahřátý roztog 27,3 g sodíku v 475 ml ethanolu; teplota reakční směsi se má při tom pohybovat v rozmezí 50 až 60 °C, přičemž ke konci přidávání roztoku ethoxidu je nutno reakční směs mírně přihřívat. Během přidávání ee vylučuje bromid sodný. Po skončeném přidávání se vzniklá suspenze zahřívá zs míchání k mírnému refluxu jeětě 2,5 až 3 hodiny, resp. tak dlouho, až je směs téměř neutrální (pH 7(0 až 7(5), a pak se zahřívá jeětě dalších 30 minut. Reakční směs ee pak ochladí ne teplotu 0 až 2 °C a po jejím dosažení se jeětě 2 až 3 hodiny míohá, aby se dosáhlo maximálního vyloučení bromidu sodného. Ten se pek odsaje, promyje 3x po 100 ml ethanolu, ze spojených filtrátů se ethanol oddestiluje a zbylá řídká nažloutlá suspenze surového esteru a zbytků bromidu sodného se podrobí vakuové destilaci. Po vytékání zbytků ethanolu a malé přední frakce ee žádaný ester jímá při 122 až 126 °C/l,3 až 1,6 kPa. Výtěžek 102 až 105 g asi 95% dipropylmalonanu ethylnatého, tj. kolem 85 % teorie.

Poznámky:

Při použití ethanolu s obsahem vody nad 0,2 % hmot. výtěžek i kvalita esteru klesají.

Připravený roztok ethoxidu sodného je nutno chránit uzávěrem s pevným hydroxidem draselným před vzdušným kysličníkem uhličitým a vlhkostí·

Přiklad 2

Směe 31(4 g malonanu methylnatého a 73 g n-propylbromidu ae vyhřeje na teplotu 45 ež 50 °C a za dobrého míchání ee k ní bez vnějšího zahřívání přidává na 35 až 40 °C zahřátý roztok 13,65 g sodíku ve 240 ml methanolu tak, aby teplote reakční eměsi se udržovala v rozmezí 45 až 55 °C. DalSí postup, Izolace a destilace produktu jsou shodné s příkladem 1. Při destilaci se jímá frekee o t.v. 110 až 116 °C/1,3 až

216 468

1,6 kPa. Získá se tak 47 g přibližně 95% dipropylmalonanu methylftatého (85 až 90 %).

Příklad 3

Postupuje se podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se n-propylbromid nahradí 202 g n-pr opyl jodidu a reakční teplota se sníží na 50 °C. Po uvedeném zpracování reakční směsi se produkt destiluje. Jímá se frakce o teplotě varu 122 až 126 °C/l,3 až 1,6 kPa. Získá se tak 104 až 108 g asi 95% dipropylmalonanu ethylnatého, což odpovídá výtěžku kolem 87 % teorie.

Příklad 4

Postupuje se podle příkladu 2, s tím rozdílem, že se sodík nahradí 32 g pevného methoxidu sodného. Zpracování reakční směsi, izolace a destilace produktu jsou totožné s příkladem 2. Výtěžek 46 g přibližně 95% dipropylmalonanu mathylnatého, což odpovídá výtěžku 85 až 90 % teorie.

Claims

P R B D Μ Ε T VYNÁLEZU

Způsob přípravy esterů kyseliny dipropylualonové obecného vzorce I, ch₃gh₂ch

CHjCHgCH (I) ve kterém R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, reakcí esteru kyseliny malonové obecného vzorce II,

CH

COOR (II)

COCR ve kterém R značí totéž, co ve vzorci I, s n-propylhalogenidem, s výhodou e n-propylbromidem, v přítomnosti roztoku alkoxidu alkalického kovu obecného vzorce III,

ROMe (III) ve kterém R značí totéž, co ve vzorci I, a Me atom alkalického kovu, a výhodou sodíku, v alkanolu obecného vzorce IV,

ROH (IV) ve kterém R značí totéž, co ve vzorci I, vyznačující se tím, že se do směsi 1 molekvivalentu esteru kyseliny malonové výše uvedeného obecného vzorce II, s n-propylhalogenidem, s výhodou n-propylbromidem, v množství 2,3 až 2,5 molekvivalantu, přidává při teplotě 30 až 60 °C roztok alkoxidu alkalického kovu výěe uvedeného obecného vzorce Hl v množství 2,3 až 2,5 molekvivalentu, v prostředí alkanolu výěe uvedeného obecného vzorce IV, načež se reakce dokončí zahříváním reakční směsi k varu až k dosažení hodnoty pH 7,0 až 7,5.