CS216191B2

CS216191B2 - Method of making the derivatives of the 2-+l oxazolinoazetidin-6-yl+p-3-methyl-2-or buten acids

Info

Publication number: CS216191B2
Application number: CS20478A
Authority: CS
Inventors: Yoshio Hamashima; Mitsuru Yoshioka; Shoiriro Uyeo; Teruji Tsuji; Ikuo Kikkawa; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1978-01-10
Filing date: 1978-01-10
Publication date: 1982-10-29
Also published as: JPS5494243A

Description

Vynález se týká způsobu výroby určitých •c^c^í^^^^3rinoi^:zeticli!ni^o^i^(^'h derivátů, které jsou užitečné jako· •meziprodukty pro přípravu antihakteriálních činidel.

V souhlase s 'tím je předmětem vynálezu způsob výroby derivátů 2- (oxazolinoazetidiii-6-yl)-3-methyl-2- či -3-butenových kyselin strukturně odlišných obecných vzoirců I a III

R

JZ-fŤj снссн^х toe (II

kde¹

R znamená atom vodíku, fenylovou sku2 pinu, · popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, niitroskupínou, alkylovou skupinou s 1 až · 5. · atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s ·1 až 5· atomy uhlíku, fenylalkyIovou · skupinu nebo fenoxyalkylovou skupinu, · v nichž alkylová část obsahuje vždy 1 až 5 atomů uhlíku,

B představuje· hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, 2,2,2-trí^,chlorethoxyskupinu pnitrObenzyloxyskupinu nebo difenylmethoxyskupinu a

X znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu 1 až 5 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 •atomy uhlíku, trifluoracetoxyskupinu, methyltetrazolylthioskupinu, fenylthioskupinu nebo fenylsulfinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

B‘ znamená hydroxyskupínu nebo· chránící skupinu karboxylové funkce, s výhodou vybranou ze skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, benzyloxyskuplnu, p-nitrcbeinzyloxysikupinu a difenylmethoxySkupinu,

R a· X mají shora · uvedený význam a \ \ vazby S—Ό a C—-CHs jsou ve vzájem/ / ném uspořádání cis, s výhodou při teplotě 80· až 115 °C, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla nebo/a. dehydraitačiního činidla a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě působením báze převede na isomerní formu obecného, vzorce III, nebo/a se z výsledného produktu popřípadě odštěpí chránící skupina ve · význdm-u symbolu B‘.

Chráněnými karboxylovými •skupinami ve významu seskupení COB‘ jsou příslušné skupiny běžné v chemii /Llaktamů, kterým, nejsou na závadu reakční podmínky při práci způsobem podle vynálezu. Obecně může být kar¹· boxy lová · skupina · obsažená v seskupení COB chráněna· ve formě napříkíad esteru [Jako alkylesteru (například methylesteru, ethylesteru či· terc.butyleste-ru), aralkylesteru (například benzylestoru, difenyhnethyleisteru či tritylesteru )„ arylesteru (například fenylesteru či indany testeru) nebo esteru obsahujícího organokovovou esterovou část (například trimethylsilyleisteru, ethoxydimii^tl^i^ll^j^i^l^l^l^í^t^-eríu či trimethylstannylesteru) ], amidu (například · diisopropylhydrazidu ] nebo solí. Tyto· chránící skupiny mohou být popřípadě substituovány substituenty přitahujícími nebo· poskytujícími elektrony, zej ména · atomy halogenů, hydr oxylovými skupinami, acyloxyskupinami, alkoxyskupinami, · oxoskupinami, acylammoskupinami, nitroiskupiinamí, kyanoskupinami nebo alkylovými skupinami a jejich arylové části mohou zahrnovat heteroarylové kruhy. Tyto chránící skupiny se· po proběhnutí reakce podle vynálezu obvykle odstraňují a jejich struktura· není · pro vlastní ' způsob podle vynálezu důležitá.

Jak · · již· · bylo uvedeno výše, lze· sloučeniny obecného vzorce I připravit ze sloučenin obecného vzorce II současně probíhajícím otevřením kruhu a recyklízační reakcí. Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat metodami analogickými metodám· popsaným v Journal · of the · ·Chemic-a! · Society, Perkin I, 1:973, str. 932.

Reakce podle· vynálezu je· možno uskutečnit pouhým záhřevem jak je popsáno· v příkladech provedení [například varem pod zpětným chladičem ve směsi benzenu a N,N-dimethylacetamidu (3 : 2)] z čehož vyplývá, že teoreticky není nutno používat· žádného specifického reakčního činidla.

Reakce podle vynálezu zahrnují nejprve tvorbu derivátů sulfenové kyseliny ze sloučenin obecného' vzorce II a následující de sulfurací·. Prvně zmíněnou reakci je možno provádět za podmínek používaných při přípravě deacetoxycefalosporanových kyselin, posledně zmíněnou reakci lze urychlit přídavkem desulfuračního činidla. Tímto desuHuračním činidlem může být derivát trojvazného fosforu (například triarylfosfin, trialkylfosfin· či trialkoxyfosfin), sirná sloučenina (například sulfenová kyselina, sulfiinová · kyselina či sulfit], halogenderivát (například molekulární halogen, N-halogenamid či N-halogenimid), kyselina (například organická nebo anorganická kyselina), anhydrid kyseliny nebo jiná sloučenina a postačující afinitou k atomu síry.

V průběhu reakce se tvoří voda, která se s výhodou odstraňuje přidáním molekulárního* síta. k reakční směsi nebo· azeotroplckým sušením reakční směsi vroucí pbd zpětným. chladičem. Toto sušení není však při práci způsobem podle vynálezu nezbytně nutné.

Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v rozpouštědle. Jako reprezentativní příklady vhodných rozpouštědel lze uvést uhlovodíky (například benzen, toluen či hexan), halogenované uhlovodíky (například methylenchlorid, dichlorethan, trichlorethan či chlorbenzen J, ethery (například ethylether diethylenglykolu, dioxan či tetrahydrofuran.), amidy (například dimethylformamid, dimethyTacetamid či hexamethylfosfor.triamid), estery (například eitt^^^J^l^í^^^ítát či amylacetát), alkoholy (například ethanol, butanol či terc .butanol) a jiná inertní rozpouštědla.

Reakční teplota se účelně může pohybovat od 70 · °C do 1.30 °C. Při teplotě nižší než 70 °C probíhá reakce pomalu, při teplotě vyšší než 130 °C vzniká již velké množství degradačnícli produktů. Reakce podle vynálezu proběhne při vyšší teplotě za několik minut, při nižší teplotě za několik hodin.

Jako* výhodný příklad způsobu podle vynálezu se uvádí následující postup:

díl výchozí látky se rozpustí ve směsi 7 až · 15 objemových dílů uhlovodíkového rozpouštědla (například benzenu či toluenu) a 7 až 15 objemových dílů halogenovaného uhlovodíkového rozpouštědla (například dichlorethanu či trichlorethanu), smísí se . s Ό„5 až 2 molekvivalenty (zejména 1,0 až 1,5 molei^\^li^c^^l^(^^ntu) desulfuračního činidla ('zejména trimethylfosfitu či trifenylfosfinu) a 1 až 5 hmotnostnimi · díly (zejména· 1,5 až ·2 hmotnostními díly) molekulárního síta, a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem 10 minut až 15 hodin (nejčastěji· 2 až 5 hodin),, popřípadě za azeotropického oddestilování vody, přičemž voda se odstraňuje buď kontinuálně nebo příležitostně.

Takto připravené sloučeniny · obecného vzorce I je možno- zpracovat, izolovat a vyčistit běžnými metodami, například odfiltrováním použitého molekulárního síta, promytím vodou, vysušením, zahuštěním, frak216191 iní krystalizací 'a popřípadě čištěním chromatografií na. silikagelu.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu antibakteriálně účinných látek. V souhlase s vynálezem poskytnou sloučeniny obecného' vzoirce I působením báze odpovídající ísomerní sloučeniny obecného· vzorce III, ve smyslu následujícího reakčníhoi schématu, ve kterém 'COB, R а X mají shora uvedený význam:

(I)

COB (líí)

Tuto reakci lze rovněž provádět v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze (například alkylaminu či ar alky laminu] nebo anorganické báze (například hydroxidu nebo uhličitanu alkalického· kovu), při teplotě například od 0 °C do 70· °C, po dobu od 1 minuty do 5 hodin.

Důležitým zbytkem ve významu symbolu R ve sloučeninách obecného vzorce III je některá z výše definovaných arylových skupin, která někdy příznivě ovlivňuje další konverze sloučenin obecného vzorce III.

Tak například působením propargylalkohoiu na sloučeniny obecného vzorce III, hydratací, štěpením postranního řetězce návazného' v poloze 1 ozonem, redukcí, substitucí halogenem, působením trifenylfosfi•nu vedoucího к vzniku Wittigova činidla a recyklizací se získají některá známá antibakteriálně účinná činidla, náležející к 1-oxadethiacefalosporinům.

V souhlase s tímto postupem· je možno prís lušné 1 - oxadelthiac ef a-lospor iny připravit ve vysokém výtěžku s menším výskytem vedlejších reakcí v porovnání s postupem popsaným v publikované japonské přihlášce vynálezu č. 135 800/1976.

Na sloučeninu obecného vzorce I je možno působit kysličníkem osmičelým к převedení exomethylenové vazby na diolové seskupení, dále provést cyklizaci bortrifluoride:m a dehydrataci, a získat tak l-oxadethia•cefalosporiny snadnějším postupem než jak to umožňují známé metody.

Jak již bylo uvedeno výše, popisuje vynález užitečné meziprodukty a účinný a ekonomický způsob jejich výroby.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezit je. Cyklická jádr'a sloučenin v těchto příkladech odpovídají vzorci

Toto jádro se pojmenovává jako [ΙβΉ,δβΗnebo (1R,5S) ] -7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo[3,2,O]hept-2-en. Stereochemie na uhlíkovém atomu č. 1 je identická se stereochemií uhlíku v poloze 6 6-epipenicilinu a stereochemie na uhlíkovém atomu č. 5 je opačná než u penicilinů a cefaloisporinů v poloze 5 nebo 6. Experimentální chyby u IČ spekter se pohybují okolo +10 cm¹, u NMR spekter v rozsahu +0),.2 ppm. Skupina· COB ve sloučeninách obecných vzorců I а II má obvykle konfiguraci R, vynález však není nikterak omezen pouze na výchozí látky a výsledné produkty s touto· stereochemií.

Příklad 1

Příprava oxazolinoazetidinových sloučenin (I) z penicilin-l oxidů (II)

V následující tabulce I jsou uvedeny reakční podmínky shora zmíněných současně probíhajících reakcí spočívajících v otevření kruhu a recykliizaci.

V tabulce· II jsou uvedeny fyzikální konstanty produktů.

J e d not li v é podrob nos ti man i p u lac e i lustrují níže popsané provedení reakce a zpracování reakční směsi, ja'k bylo prováděno¹ u reakce č. 10 v tabulce I.

Roztok 38,01 g difenylmethyl-6a-benza'miidoipenicilanát-l-oxidu a 22,11 g trifenylfoefinu ve směsi 308· ml toluenu 'a 303 ml. 1,2dichlorethianu se 3„5 hodiny vaří pod zpětným chladičem za odstraňování vody za použití Dean-Starkovy jímky obsahující molekulární síto (5.10^_10m). Po ochlazení se reakční směs zahustí na objem 150 ml a vyčistí se chromatografií na 500 g silikagelu deaktivovaného 10 % vody, ža použití směsi benzenu a ethylacetátu (19 : 1) a směsi benzenu a ethylaceitátu (4:1) jako elučních činidel. Žádaný produkt obsažený v eluátu poskytne po· krystalizact z etheru 26,15 g (81,2 %) dif enylmethyl- (2R) -3-methyl-2-[(,1R,5S )-3rfenyl-7-'Oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklof 3,2,0'j -2-hepten-6-yl] -3-butenoátu o teplotě tání 116 až 118 °C.

V následujících tabulkách mají jednotlivé obecné symboly následující významy:

DMA = N.N-dimethylacetamid
Ph	= fenyl·
refl.	= var pod zpětným chladičem
h	= hodiny
m	= minuty
ds	= sušeno· za použití odlučovače vody Dean-Starkova typu

u NMR spekter mají jednotlivé zkratky následující významy:

hodnoty v Hz = interakční konstanty s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet šs = široký singlet š = široký signál

Jako molekulární síto· se vždy používá síto 5.10^_1°m.

0=0 O r o

Й © r-H

CO CO

CM

cp

Д2 ..		42
o	o
cm S.		oO

<— in <—<	,—<	r—H
Ч-Ч r-i	Q-l		Q-í
ω Д	ω	Φ	CD
Í4	í-l	ř-<	F-t

Tabulka (část 1)

CM
		xO
o		о
	l>4	to
ё		00
	tf	+	т—1
		СМ	а
i© O	1 Д o	s	о
+	o 22	2	& ю
8	Д ω	ю к ΰ	я
Q

аэ со	тН	со	т=Ч	о	00
čito	63	см	ч	1Л
СО СО	О'	©о	о	см	ob

Qí

CM

42	л &4	42
О X	СМ £	ем
^!ϊ	ω 1	О 1
η	1 £5	1
	0и	съ

г-4 cm m

eo

й	й	e й	й	а	8
S	ф CO -- Λ	<3 о гН г-1	о σΊ	о со	о со

тюоог^сошооЮгНгНоооооошчфсо^ číslo· R¹ R² II (g) rozpouštědlo reakční činidlo moleku- reakční reakční (ml) (g) lární teplota doba síto Í°C1 e

CO

Л £3

Ю CO

Tabulka (část 2)

еч т-4 ti

Λ	л
Он	cu	PU
o a	O Ol X	O CM a
o	ϋ	ω

CM co

T a b u 1 к а I (část 3)

К roztoku 1 hmotnostního dílu sloučeniny obecného vzoirce II, kde jednotlivé obecné symboly mají níže uvedený význam, v 10 dílech (objem/hmotnost) 1,2-dichloireithanu se přidá 1,2 moleikvivalentu (vztaženo na sloučeninu obecného¹ vzoirce II) trifenylfosfinu a 2,5 hmotnostního dílu molekulárního síta a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem až do· vzniku maximálního množství produktu (4 až 10 hodin). Realkční směs se zpracuje- stejně jako <v případě sloučeniny č. 10 v tabulce I [část 1), čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají níže uvedený význam:

číslo	R¹	R²	X
1	—Ph	—H	—H
0	—Pil	—СНз	—Br
3	—Ph	—CH2CCI3	—Br
4	—Ph	—CHaPh	—Cl
5	—Pii	—CHaPh	—Br
6	—Ph	—CHaPh	—I
7	—Ph	—CHaPh	-OII
8	—Ph		—Cl
9	—Ph		—ВГ
10	—Ph	- CHPh2	—Cl
11	—Ph	-OHPh2	—Br
12,	—Ph	—СЙР112	—I
13	—Ph	—CHPha	—OH
14	—Ph	—CHPha	—OCCF3 II
			II 0
15	—Ph ·>;!	—CHPha	CH,N—N ->v
16	—Ph	—CHPh2	—SPh
17	—Ph	—CHPha	—SC6H4CH3—p
18	—CHaPh	—C4H9—t	—Cl
19	-CHaPh	—C4H9—t	—I
20	—CHaPh	—C4H9—t	—OH
21	—CHaPh	—C4H9—t	—ОСНЗ
212	—CHaPh	—CHaPh	—Cl
23	—CHaPh	—CHaPh	—I
24	—CHaPh	—CHaPh	—OH
25	—CHaPh	—CHPha	—Cl
26	—CHaPh	—CHPha	—I
27	—CHaPh	—CHPha	—OH
28	—CHaPh	—CHPha	—ОСНЗ
29	—CHaOPh	—CHPha	—OH
30	—CHžOPh	—CHPha	—OCHO
31	—СбШС’Нз—p	—CHPha	-Cl
32	—СбШСНз—p	—CHPh2	—I
33	—СбШСНз—p	—CHPha	—OH
34	—C6H4NO2—p	—CHPha	—Cl
35	—C6H4NO2—p	—CHPha	—I
36	—C6H4NO2—p	—CHPha	—OH
3(7	—C6H4CN—p	—CHPha	—Cl
38	—C6H4CN—p	—CHPha	—I
39	—C6H4CN—p	-CHPh2	—OH
40	—C6H4CI—p	—CHPha	—Cl
41	—C6H4CI—p	—CHPha	—I
42	—C6H4CI—p	—CHPha	—OH

—		tí _K- w
a	a	CO H Q σ> co
гЧ	гЧ	m‘K ^и t<
co ъ <4	СО >co	-S CO . X 1Ώ X
in		r4 ri кЧ гЧ
00	ČP	- -
	1ГУ	Ň О Д Ň
ю Й		£ 00 CM Д

Ж

Tabulka II (část 1) fyzikální konstanty produktů obecného vzorce

N гЧ СО 'CM N CD

К со >со

CO

CM Hj-T

СЛ И5 соЕ2 со . . U* J НН гЧ СО - гН

Ж ЕМ Ί5 ⁰⁰ гЧ ” СО ьгч __ __ оо гт-> ой £ S . g - СО чр η Ό со >сд 00 Ьч t> čďoo со г-^О' . αλ

сМ и=о

7? гЧ χ со со

СР ‘ оо rqj МГ ςο

Ж® «х

S я см ^-ч irT JS ¥ 00

ОО '—' gO s§ ио

ES гЧ

СО

Ю °0

N

Я X ^£2,3

	i
	1		4^ 1 σ>
β Bj N	O Z	IN Λ Oj
£	a	£	X
o	<ě> O	O	4

□η

ČHžPh —CHžPh — 1788, 1748, 1647, 1172 1,73 šs 3H, 3,60 s 2H, 4,73 s 1H, 4,98 šs 1H, '5,10 šs 1H, 5,12. s 2H, 5,09 (3,8 Hz) 1H,

5,73 d (3,8 Hz) 1H, 7,27 — 7,33 m 10 H

Á

¢4	¢4	еч	<?ч
	Л		£3
X	X	PU	PUi X
а	X	X
о	О	ω	,U

¢4

	а I	а I	а 1	Р<	РЬ
Λ	ю	1 X ΰ	1 <5 X	1	I
PU О ь£?	X о 1	1 о	2 о
X О 1	1 xf X со Q	о TJ X СО	X со и 1	X	X СО У 1

4-»

O a

O n ω Q ω ϋ

S

со со со г-1 со со со £

ю гЧ со со о

LO r>s

Ен

СО a >CD

fyzikální konstanty produktů obecného vzorce

	ьо	д		л
К)	5	04 СМ	си <Ν	PU СМ	г1	(N л	СМ Д
X	у	Ж	ж	К	г*Н си	си	си
ω	ω	ω	О	см	К	К
1	hU и 1	1	1	(	Ж О 1	О 1	О 1

Λ си

ČU о »-н ω >Q

Μ со

LO со o Q O 'o ώ

Z

O

7n

SrH Ю

оз	LO	M	CD
00	Ю	00	00
CD pQ	t>	со СГ)	CD
tH S	rH	rH 04	rH
tH		. m
03 rH	oj LO	O rH	ID
to „	oo CO	Mi	LO
C3 ^rH o	tx 2 rH ^rH	O ^r~¹ O	04 rH
. co		.CO	··
CO rH	O	Ю rH	04
00	ts	00	oo
tx	00	0»	04
rH	co	tH «Η	rH
		,t i š 1

M¹
00	00
CD	CD
rH	rH	3
		o
03	00	tí
UO	Ю	^,F*
04	04	CD
rH	rH	СЛ
		>s
CO	co	4tí
oo	00
04	t>	3 O > o o N Д Ф 4Э JH
rH	rH

M Λ	M Λ	CN Λ	« Λ	я	я
Cu	O)	CU	ďj	Oj	O-Í
К	E	к	K	Д	E
o	o	O	O	ω	СЭ

	£1	£3	£3
Ph	Ph	Ph	Ph	Ph

cn	a	rH	cSi	7 00
	r-l	rH	rH	rH	rH

ctí 4tí 4-* 'Ctí

		.m	. N
e		Ж«	Ε Ε
rH		r-l Ю	Ή <ф
СЛ		И 'Г	СЛ '—'
CD 0s	E 03		оо Ό cd
xF	N	^7?
Ж	E	д Ε	Е^
03	O	03 00	см ж

OJ	OJ	(N
ΜΙ	м	Ml
E>	04
rH	τΗ	r-C
N °	in £2	o ^o
CD Κ	oo	oo m
t> CO	t⁰⁰ CO	«5
τ— rH	ι-H Ή	rH c-1
rs
m	O	o
04	14	M*
σ>	CD	CD
OJ	OJ	OJ

00	CD	CD
co	ID	CO

CO	ID	CO
00	ID	00

cd

о р о ^řO ώ

Z

о т! iu

00

M·

o

LO

00

uo

Ю Ю

O in

О

Mi

M<

Ю

Mi

r—4

Mi

Mi CD

Ю cn

00

CD

CO

b*.

CD

co

>cn

co

o

M¹

b. Mi

ь<

r4

т-i q

r4

r-1

rH

Ю

т-4 r4

гЧ гЧ

тЧ

гЧ

σΓ

-CO CD гЧ

t4 CM

СП JO

o 00

стГ

CM

bтЧ

ID IDĚ

O θ'

сГ

LD

O

Mi

CO

Ю o

Mi Ό

Mi

CD

co o

СП CD

LD

r>

co

I>

i> CO

00

t>

co

θ'

!>· Ю

I> ΙΟ

ь-

гЧ

тЧ

гЧ

r4 xjl

r4 r4

тЧ

гЧ

СТ)

гЧ гЧ

гЧ

»4

-

-CD

ceT

b>

-

b>

Ю

00 r4

o

M

o

гЧ

Ю LO

o to

о

00

co

o

M¹

00

CD

00

o o

гЧ О

СП

bv

CO

t>

00

i>

O CD

CD CD

ь*

т-Ч

г—1

00

r4

т-Ч

гЧ

00 r4

СО гЧ

гЧ

	СП	ю
00		со
со I	СП I	о ь-	00 I
1 t>	1 см	1 СП со	1 см
со	03	00

ι.ο ιη

	я	ю ж	о
я	и	ω	г—1	Ж
о	О	о	О	О
I	О	о	\|	о
1	о	о	1	1

Си ем	л СМ	л CU <Ν	см си	ем Л си
К	к	X	я	я
ω	о	о	и	о

гР	л		л	л
си	си	си	си	си
СМ		«М	ем	τ»ι
X	X	£	Я	Я
о	ω	О	ω	О

тЧ

СМ

со

СМ

Mi см

OJ

CU £ о

Ю CD θα 04 сч

Ри řU

X ω

	л	Л
си	IX	си
о	О	О
04	сч	04
X	я
ω	О	ω

7,84 s 1Н •CHzOPh — СНРЬг —ОН — 3600—3200, 1785, 4,18 s 2Н, 4,63 s 2Н, 5,03 s 1Н, 5,19 s 1H,

1745 5,29 d (3 Hz) 1H, 5,48 s 1H, 5,98 d (3 Hz)

1H, 6,98 s 1H, 6,8 — 7,7 m 15H см

СО СП см см číslo R¹ R² X teplota tání _ CHCls NMR: occcis [hodnoty v Hz = interakční (°C) ^{IC: υ} (cm¹) konstanty) max —C6H4NO2—p — CHPh2 —Cl 163 — 165 1790, 1748, 1640 4,15 s 2H, 5,30 s 1H, 5,40 d (3 Hz) 1H,

5,40 d (26 Hz) 2H, 6,03 d [3 Hz) 1H,

CM

τ—t t<

cú

ω

н-ч CO

τ—(

00

T-t

V1

CO

к V|

k’ J

X

CM

Tj

ε

co

N

ω

N

СЛ

Tj

TJ

СЛ

o

oo

X

o

X

o

X

o

X

o

1Ω

00

тЧ (—1

CM

сэ

r4

X

+-j ω t

00

фу

00

фу

C\y

CD

Ί—1

Φ¹

ю

co

CJ

см

'—'

'—·

CM

'—'

cm

ltT

CD

Ξ

ф<

r4	ΙΩ	CM	оо	о
00	00	СО	СО	00
CD	CD	CD	СО	со
r4	r—l	гЧ	т-Ч	гЧ

O	ίΩ	CM	00	о
ΙΩ	’Φ	ίΩ	Ф<	1Ω
bs		1^
гЧ	т-Ч	гЧ	тЧ	гЧ

00	ίΩ	О	ΙΩ	О
00	СО	СТ)	Ь^	00
b-	Г»	Ьх		ь^
т-Ч	гЧ	гЧ	т-Ч	гЧ

т-Ч	см	ю о	со
LO	LQ	СО т-Ч	со
О' с\)	т-Ч	Ьх со	со
Т-Ч γ—\|	^гН Й	Т-Ч Т-Ч	т-Ч
- СО	~ со
СО Т-1	!£ S	со ю	см
00 „	оо	СО 00	1Ω
Ι>» ΙΩ	ю ^π со	см со
00	СМ т-Ч	тЧ
~ CD	__~ со
О т-Ч	СО гЧ	о о	ю
00	см	ίΩ ίΩ	оо
см	см	'ф	ь.
см	см	00 гЧ	гЧ

1600 5,57 s 1H, 5,93 d (3 Hz) 1H, 6,87 s 1H,

7,2 — 7.5 m 12H, 4,67 d (9 Hz) 2H

см	00	со	1П	О.	о	СО	Ю
CD	00	00	оо	Ф	ΙΩ	СО	00
т-Ч 1	гЧ \| 1	гЧ 1	см гЧ	гЧ \|	гЧ \|	тЧ 1	т-Ч I
1 гЧ	1 1 см	1 ю	1	1 1Ω	1 со	1 ίΩ	1 ф\|
со	со	со		ф!		00	00
т-Ч	гЧ	тН	см	т-Ч	гЧ	т-Ч	V—1

см л	см X	см X	см X	см X	см X	см X	О-1 X	м X
X	х	X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	X	X	X
о	ω		ω	о	ω	о		о

1—« \|	\|	Он	Он	Он	Он 1	а 1	Он \|	Он 1
О1	см	\|	\|	\|	1 2	1 2	1	1
о	о	ю	ΙΌ	ю	2
2	2	X	X	X		CJ	и	и
X	X СО ω 1	ω	ω м<	о '41	X	X	X	X со О
со о	X со	X со	X со	СО О	со ω	СО О
1	ω 1	о 1	сэ 1	1	1	1	1
см	00	φϊ	1.0	CD	Г-'	оо	СТ)	о
сО	СО	оо	со	СО	Со	со	00

číslo R¹ R² X teplota tání „ chcis NMR: ócdc13 (hodnoty v Hz = interakční (°C) IC: v [cm^-1] konstanty)

И co

O)

cm

Vztahy mezi číselným označením jednotlivých sloučenin v tabulkách I а II jsou

uvedeny v následujícím přehledu:
tabulka I	tabulka II
část	sloučenina číslo	část	sloučenina číslo
1	1	1	2
1	2 — 6	1	3
1	7 — 8	1	4
1	9 — 15	1	5
1	16 — 17	1	7
1	18 — 23	1	8
1	24 — 25	1	—
1	26	1	9
1	27	1	—
1	28	1	10
1	29	1	11
1	30	1	12
1	31	1	13
1	32	1	14
1	33	1	6
2	1	2	26
2	2	2	27
2	3	2	28
3	1	1	1
3	2	2	1
3	3	2	2
3	4	2	3
3	5	2	4
3	6	2	5
3	7	2	6
3	8	2	15
3	9	2	16
3	10	2	7
3	11	2	8
3	12	2	9
3	13	2	10
3	14	2	11
3	15	2	14
3	16	2	12
3	17	2	—
3	18	2	17
3	19	2	18
3	20	2	19
3	21	2	—
3	22	2	20
3	23	2	21
3	24	2	22
3	25	2	23
3	26	2	24
3	27	2	25
3	28	2	—
3	29	2	29
3	30	2	30
3	31	2	34
3	32	2	35
3	33	2	36
3	34	2	31
3	35	2	32
3	36	2	33
3	37	2	37
3	38	2	38
3	39	2	39
3	40	2	40
3	41	2	41
3	42	2	42

Příklad 2

Příprava sloučenin obecného vzorce III ze sloučenin obecného vzorce I (tyto výchozí a výsledné látky se liší polohou dvojné vazby) (1) К roztoku 281 mg p-nitrobenzyl-(2Rj-3-methyl-2-[ (IR, 5S)-3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicykío [ 3,2,0 ] -2-hepten-6-yl ] -3-butenoátu ve 2 ml methylenchloridu se přidá 48 μΐ triethylaminu, reakční směs se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 278 mg pěnovitého p-nitrobenzyl-(2R)-3-methyl-2-[ (IR, 5S)-3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo (3,2,0] -2-hepten-6-yl ] -2-butenoátu.

NMR: δ CDCLs 1,96 s 3H, 2,30 s 3H,

5,05 s 1H, 5,18 s 1H,

5,48 d (3 Hz) 1H,

6,17 d (3 Hz) 1H,

7,3-8,4 m.

(2) Analogickým způsobem jako při postupu podle výše uvedeného odstavce (1) se roztok 75 mg difenylmethyl-(2R)-3-methyl-2-[(IR, 5S)-3-benzyl-7-oxo-4-oxa-2,6-dia zabicykloj 3,2,0) -2-hepten-6-yl) -3-butenoátu v 5 ml methylenchloridu 1 hodinu míchá při teplotě místnosti v přítomnosti 0,03 ml triethylaminu, čímž se ve výtěžku 95 % získá difenylmethyl- (2R) -3-methyI-2- [ (IR,

5S) -3-benzyl-7-oxo-4-oxo-2,6-diazabicyklo-(3,2,0)-2-hepten-6-yl)-2-butenoát o teplotě tání 104,5 až 106 °C.

Fyzikální konstanty sloučenin obecného vzorce III, připravených shora popsaným způsobem, jsou uvedeny v následující tabulce III, v níž mají všechny obecné symboly shora uvedený význam.

Dvojice sloučenin č. 1 a 2, 3 a 4, 5 a 6, 8 a 9, 11 a 12 a 13 a 14 v této tabulce představují geometrické isomery.


	N	CQ £
<	К	< Ж
	00	r-^00
TJ	'—'	TJ
oo	TJ	««
CD	rH	O CD
	Tfl CM
+	ld	-И
ж	к
TJ	rH	x* rH
tx	,—,	ID
CO	N	CD N
«чГЙС	CO К

	OO	00
Ж	'—'	ж^
00	TJ	00 TJ
CO	co	СЛ 10
00	му	_ CM
ID	° <ó
co	ЖГ
ж	CM	K^N
CO		CO ¹—¹
	N	N
m	Ж	^W Ж
co co	o rH	Ю Q жпЗ:
rH		rH CM
CO		CD
00		00
CD		CD
rH		rH
oo		oo~
00		co
b.		Οχ
rH		rH
θ'		θ'
CD		CD
		I>
rH		rH

cd cd

<— CM ID N ID r-y Ж ю cď	N К .	7?ж Ж	77 ж Ж гн
Οι 1 CM	s* _	cm 7? гн Й ^Ж	см 7? гн Й — Ж

fyzikální konstanty sloučenin obecného vzorce

	to	to
to	to	ω	5
ж ω 1	Ж ω	ω ¢9 Ж	и 09 ж
1	1	о	о

Л	Л	Д
cu	cu	CU
09	09	09
Ж	ж	Ж
CJ	и	и

Λ xí Λ

CU Ρ-ι íXi

CM CO

CU

Д rtí Д

CU (Xi CU

Ю co

~ tO .	6ч см -	ОШ ~	СО Г-Н ~
	°э о д	<хсл д	О^ОЭ Д
тч см см	со см	со тч см	со см гч
LO	ю	со	со
со	со	со	со
со	со	со	со
т—i	т—i	гЧ	гЧ

СО	00	о	о
см	см	со	со
Гч	о	О'	to
гЧ	гЧ	τ—1	Т-Ч
			,4
о	о	σ>	СП
CQ	00	00	00
Ю	ю	ю	ю
гН	гЧ	т—<	гЧ

оз	CÚ	СО	с0
Й	Р	р	Р
>ф	>0)	>0)	>ф
Он	Он	Рн	СХ

О	о	к
к	Е	ω
о	о	о
о 1	о 1	ω о

Í4

PQ

О я ω о

Р ÍXi сч	42 ÍX см	Р (X см	См яР (Х\|	см 42 ÍX	со 42 (X	см 42 04	см яЙ С4
X	к	я	к	К	Ж	X	X
и	о	и	ω	О	О	О

	гр	ЯЙ	гР	&	яР	яР	Д2	42	Л ем
νΗ &	1	Р-1 1	CU 1	Й4 1	G4 1	Рн 1	Р-1 1	Рм 1	Ж ω 1
О Г—4	со	CD	о	гЧ	см	со		Ю	со
СО \г-4	гЧ	гЧ	гЧ	гЧ	гЧ	гЧ	гЧ

Příklad 3

Příprava výchozího materiálu (část 1)

G

C H..()CrOCONH^ J a-H

O ;

COOCH(C.H_£)_Z (1 )

C_fH_FOCHzCONfh

O' (2)

N

S~S~^ < ^S ^XC H C-CH₂ i I ²

I С‘Н₃

COOCH (C&H_S)₂

CHCOCH.CONH-.

& 5 /(3)

COOC.fi (CH..)·,

Vj V ·> rX = СНзСОО—

X = Cl— (A) Roztok 3,63 g sloučeniny (1) a 1,14 g 2-merkaptobenzothiazolu v toluenu se 45 minut vaří pod zpětným chladičem a pak se zahustí. Zbytek se rozpustí v malém množství methylenchloridu a roztok se zředí petroletherem až ke krystalizaci. Získá se 2,90 g sloučeniny (2) o teplotě tání 83 až 86 °C.

CHCls

IČ: v 3430, 3005, 1785, 1745, 1700 cm!

max

NMR: ÓCDCls 1,92 šs 3H, 4,47 s 2H, 5,01 s 1H,

4,9 — 5,3 m 3H, 5,17 d (2 Hz)

1H, 6,93 s 1H, 6,8 — 8,1 m 15H.

(B) Roztok 1,36 g sloučeniny (2) 400 mg octanu stříbrného a 1 ml kyseliny octové ve 21 ml ethylacetátu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se nerozpustný podíl odfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu deaktivovaného 10 % vody. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (95 : 5) se získá 460 mg sloučeniny (3), kde X — CH3COO—.

__ cucis

IČ^: v 34^ 3005^, 1785^, 1745^, 1696^,

HliiX

1600 cm-1;

NMR: áCDCh 1,21 s 3H, 2,10 s 3H, 3,84 d (11,5 Hz) IH, 4,26 d (11,5 Hz) IH, 4,53 s 2H, 4,88 s IH, 5,23 dvojitý d (9,2 Hz) IH, 5,38 d (2 Hz) IH, 6,98 s IH, 6,8 — — 7,8 m 15 H.

(C) К roztoku 785 mg sloučeniny (3), kde X = СНзСОО—, v 1,4 ml pyridinu obsahujícího 20 % vody se přidá 1,4 ml roztoku 760 mg jodbenzendichloridu v pyridinu, směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se smísí s 50 ml ethylacetátu. Nerozpustný podíl se oddělí, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 409 mg sloučeniny (4), kde X = СНзСОО—.

CHC13

IČ: v 3420, 3010, 1795, 1750, 1700,

1600 cm^-1;

NMR: óCDCis 1,09 s 3H, 2,13 s 3H, 4,33 šs 2H, 4,56 s 2H, 5,01 d (2,3 Hz) IH, 5,62 dvojitý d (2,3; 9 Hz) IH, 6,99 s IH, 6,9 — 7,7 m 15H, 7,89 d (9 Hz) IH.

(D) Roztok 66 g sloučeniny (2) a 3,33 g chloridu měďnatého ve 100 ml methylenchloridu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se nerozpustný podíl odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku chromatografií na silikagelu deaktivovaného 10 % vody se získá 2,72 g (výtěžek 50 %) sloučeniny (3), kde X = = Cl.

CHC13

IČ: v 3415, 1790, 1750, 1700, 1605 cm-¹; max

NMR: óCDCls 1,27 s 3H, 3,47 s 2H, 4,43 s 2H,

5,10 s IH, 5,12 dvojitý d (8; 1,5 Hz) IH, 5,28 d (1,5 Hz) IH, 6,83 s IH, 6,5 — 7,5 m 15H 7,54 d (8 Hz) IH.

(Ε) К roztoku 2,45 g sloučeniny (3),kde X = Cl, ve 4,5 ml pyridinu obsahujícího 20 o/_o vody se přidá 4,5 ml roztoku 2,45 g jodbenzendichloridu v pyridinu. Během přidávání se směs chladí ledem. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml ethylacetátu a nerozpustný podíl se odfiltruje. Zbytek se podrobí chromatografii na 45 g silikagelu deaktivovaného 10 °/o vody. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se získá 1,23 g sloučeniny (4), kde X — Cl. Výtěžek činí 49 %.

CHC13

IČ: v 3415, 1795, 1755, 1600 cm'¹; max

NHR: ÍCDC13 1,07 s 3H, 3,70 šs 2H, 4,47 s 2H, 4,90 šs IH, 5,00 s IH, 5,48 šd (8 Hz) IH, 6,97 s IH, 6,8 — — 7,5 m 15H, 8,00 šd (8 Hz) IH.

Příklad 4

Příprava výchozích látek (část 2)

(6)

CFLOCOCH.

соосн

C_&H_SOCH,CONH (A) Analogickým způsobem jako v příkladu 3 (A) se varem roztoku 1,02 g sloučeniny [5] a 0,35 g 2-merkaptobenzothiazolu ve 30 ml toluenu pod zpětným chladičem získá sloučenina (6).

NMR: áCDCIs 1,97 s 3H, 4,47 s 2H, 4,80 — — 5,25 m 6H, 5,43 d (1 Hz) 1H, 6,80 — 7,92 m 12H, 8,10 d (4 Hz) 2H.

(B) Reakční směs připravená ve shora uvedeném odstavci (A) se smísí s 5 ml kyseliny octové a 0,7 g octanu stříbrného a zpracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 (B). Získá se směs 0,54 g sloučeniny (7) a 0,18 g p-nitrobenzyl-7a-fenoxyacetamido-3-methyl-3-acetoxycefam-4-karboxylátu.

NMR: 5CDC13 1,38 s, 1,83 s, 1,93 s, 3,43 d (2 Hz), 3,67 d + 4,23 d ABq (6 Hz), 4,50 s, 4,87 s, 5,30 s, 5,07 — 5,40 m, 6,83 — 7,73 m,

8,30 d (4 Hz)'.

(C) Analogickým způsobem jako v příkladu 3 (C) se roztok 0,45 g sloučeniny (7) ve směsi 2 ml pyridinu a 0,4 ml vody smísí s 1,5 ml roztoku 520 mg jodbenzendichlorídu v pyridinu a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, čímž se získá 0,39 g sloučeniny (8) ve formě pěnovitého materiálu.

_ CHC1-.

IČ: v 1800, 1755, 1700 cm~1;

max

NMR: 5CDC13 1,33 s 3H, 2,10 s 3H, 4,10 šs 2H, 4,57 s 2H, 4,87 s 1H, 5,05 d (1 Hz) 1H, 5,33 dvojitý d (1; 4 Hz) 1H, 6,83 — 7,42 m 5H, 7,62 d + 8,27 d ABq (4 Hz) 4H, 7,93 d (4 Hz) 1H.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů 2-(oxazolinoazetidin-6-yl)-3-methyl-2- či -3-butenových kyselin strukturně odlišných obecných vzorců I a III cr | * cos kde

R znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu nebo fenoxyalkylovou skupinu, v nichž alkylová část obsahuje vždy 1 až 5 atomů uhlíku,

В představuje hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzyloixyskupinu, 2,2,2-trichlorethoxyskupinu, p-nitrobenzyloxyskupinu nebo difenylmethoxyskupinu a

X znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupínu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluoracetoxyskupinu, methyltetrazolylthioskupinu, fenylthioskupinu nebo fenylsulfinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém

B’ znamená hydroxyskupinu nebo chránící skupinu karboxylové funkce, s výhodou vybranou ze skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, 2,2,2-trichlorethoxyskupinu, p-nitrobenzyloxyskupinu a difenylmethoxyskupinu,

R а X mají shora uvedený význam a \ \ vazby S—>0 a C--СНз jsou ve vzá/ / jemném uspořádání cis, s výhodou při teplotě 80 až 115 °C, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla nebo/a dehydratačního činidla a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě působením báze převede na isomerní formu obecného vzorce III nebo/a se z výsledného produktu popřípadě odštěpí chránicí skupina ve významu symbolu B’.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti desulfuračního činidla, například triarylfosfinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti dehydratačního činidla, například molekulárního síta.