CS216164B2 - Method of preparation of the new therapeutic means - Google Patents
Method of preparation of the new therapeutic means Download PDFInfo
- Publication number
- CS216164B2 CS216164B2 CS767848A CS784876A CS216164B2 CS 216164 B2 CS216164 B2 CS 216164B2 CS 767848 A CS767848 A CS 767848A CS 784876 A CS784876 A CS 784876A CS 216164 B2 CS216164 B2 CS 216164B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salts
- isopropyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 14
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NQRDVLDEYJYWQR-SZGCSELGSA-N dihydroergovaline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C)=C3C2=CNC3=C1 NQRDVLDEYJYWQR-SZGCSELGSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Electronic Switches (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového terapeutického . prostředku, který je vyznačený tím, že se sloučenina obecného vz-or-
případě s jeho solemi za hmotnostního poměru miligramů .sloučeniny obecného vzorce I k I. J. heparinu 1 : 500 až 70 000.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce 1 představuje R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je touto alkylovou · skupinou skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, seik.butylová a isobutylová. Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost ' dihydroergotaminu, · einor-O-isopropyl-OlO-diiiydro-Zýj-methyl-5‘a-benzylergopeptinu a dihydroergovalinu. Obzvláště výhodný je dihydroergotamin.
Solemi sloučenin obecného· vzorce I a heparinu jsou farmaceuticky vhodné soli, které ' nemají žádnou vyšší toxicitu než volné zásady, popřípadě kyseliny. Výhodnými solemi .sloučenin obecného vzorce I jsou methansulfonáty, maleáty, a tartráty a výhodnými solemi heparinu jsou sodné, draselné a vápenaté soli.
Terapeutické prostředky se způsobem podle vynálezu připravují tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich soli zpracují na pevnou látku s polyvínylpyrrolidonem a smísí se s heparinem, popřípadě s jeho· solemi.
Způsob . podle vynálezu se může provádět takto:
kde znamená
R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,
Rž isopropylovou, sek.butylovou, isobutylovou nebo benzylovou skupinu a
X atom vodíku nebo methoxyskupinu, popřípadě její soli zpracují na pevnou . látku s polyvinylpynrolidonem s molekulovou hmotností 10· Ό00 až 100 000, přičemž podíl sloučeniny obecného vzorce I je 0,1 až 5 % hmotnostních, a smísí se s heparinem, po216164
Sloučeniny obecného vzorce I, - popřípadě jejich soli se smísí spolu s polyvinylpyrřolidonem ve formě poly-N-vinylpyrrolidonu-2 (nezesítěného) o molekulové hmotnosti 10 000 až 100 000, zvláště 11 500 až 40 000, s výhodou 25 000, popřípadě spolu s farmaceuticky vhodnými přísadami, například s tenzidy, jsou polyethylenglykolové estery mastných kyselin, zvláště polyethylenglykotstearát, jakož také s přísadami podporujícími stabilitu, jako jsou například kyseliny, zvláště kyselina methansulfonová, maleinová, vinná, k dosažení hodnoty pH menší než 7, s výhodou asi 4 až 5. Ve směsi má být podíl sloučenin obecného vzorce . I 0,1 až 5 hmotnostních %, s výhodou 0,5 až 1,0 hmotnostní %. Směs se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě 30 až 80 °C, -s výhodou při teplotě 40 až 70' -°C. Po ' dokonalém rozpuštění (za vzniku čirého roztoku] se rozpouštědlo odpaří při teplotě 50 až 80 °C, s výhodou při teplotě 40 až 70 °C, nejdříve za normálního tlaku a pak 've vakuu. Přitom je možné .použít při přípravě roztoku jen část polyvinylpyrrolidonu, popřípadě ostatních přísad, a. přidávat zbylý polyvinylpyrrolidon, popřípadě' ostatní přísady v průběhu odpaření roztoku. Po dokonalém odpaření roztoku se získá čirá kapalina, která ztuhne při teplotě místnosti (15 až 25 °C). Zbytek se rozemele o . 'sobě známým způsobem na jemný prášek a tento jemný prášek se v průběhu asi 12 hodin dosuší ve vakuu při teplotě asi 30 °C.
Dosušený produkt se smíchá s chloridem sodným a/nebo s fosforečnanem sodným k dosažení isotonie s krví, jakož také s odpovídajícím množstvím heparinu, popřípadě jeho solí, jako jsou například soli alkalických kovů, zvláště soli sodné nebo draselné, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá sůl. Získaná směs se homogenizuje o sobě známým způsobem. Rozpuštěním homogenizované směsi ve sterilní destilované vodě se získá isotonický injekční -roztok o hodnotě pH 7 až 7,5.
Způsob podle vynálezu se může provádět také tak, že -se sloučenina obecného vzorce I, popřípadě její sůl, v pevné formě a polyvinylpyrrolidon rozpustí ve vodě a tento vodný roztok se smíchá s vodným roztokem heparinu, popřípadě jeho -soli, přičemž se do jednotlivých roztoků, popřípadě do směsí roztoků přidává chlorid -sodný a/nebo fosforečnan sodný k dosažení isotonie s krví a/ /nebo potřebné hodnoty pH, jakož také polyvinylpyrrolidon, a -směs se pak podrobí mrazové sublimaci.
Nové terapeutické prostředky, .připravené způsobem· podle vynálezu, -se vyznačují mimořádně příznivými antithrombotickými vlastnostmi. Tohoto působení se dosáhne, jestliže se sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich soli, a heparin, popřípadě jeho soli podávají společně nebo· -odděleně, například ve dvou jednotlivých dávkách (twinpack).
Prostředku je možno použít také s výhodou k profylaxi pooperačních trombos.
Příznivé antithrombořcké působení prostředku podle vynálezu vyplývá zvláště z J1255f3rjn,o.genové zkoušky.
Princip této zkoušky je- založen- na externí registraci záření J^-fibrigenu, který -se selektivně podá do thrombotíckého materiálu cév dolních -končetin (Κ. H. Frey et. al., Med. Klín. 70 /19-75/ str. 1553 až 1558, zvláště strana 1555).
Vhodného antithrombotického působení se dosáhne při denním podání -0,2 až 4 mg, s výhodou 0,5 až 2 mg sloučenin -obecnéhovzorce I a 2000 až 14 000- I. J., s výhodou 4000 -až 10 000 I. J. heparinu, přičemž obě sloučeniny -mohou být ve formě -soli. Obzvláště výhodný je prostředek obsahující -0,5 miligramů dihydroergotaminmethansulfonátu a 5000^ I. J. heparinnatria, který se podává dvakrát denně.
Vynález se také týká galenických přípravků prostředků podle vynálezu, které jsou vhodné k parenterálnímu podání, jako například injekčních roztoků nebo suspenzí určených -k injektování. Tyto galenické formy -se připravují -za použití o sobě známých přísad a o sobě známými způsoby.
Přikladl ‘Suchá směs k injektování
a) Příprava z dihydroergotaminmethansulfonátu -a polyvinylpyrrolidonu
Do baňky o obsahu 4 1 se vnese 4,0 g dihydroergotamínmethansulfonátu, 476 g póly viny lpyrrolidonu (střední molekulová hmotnost 25 000) a 1600 ml methanolu. Baňka se napojí na rotační odparku. Při teplotě lázně 60- °C se při rotující baňce zahřeje obsah -asi na 60 °C. Přitom vznikne- čirý -roztok.
Z roztoku se za -sníženého tlaku (asi 33,33 kPa) a při teplotě lázně 60 °C oddestiluje tolik methanolu, až se dosáhne sirupovité konzistence zbytku. Tato hmota se převede do odpařovací mlsky a ponechá -se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Pak se provede -sušení (ve vakuové sušárně při teplotě asi 30 '°C za tlaku asi 0,133 kPa po dobu asi 12 hodin), mletí a -dosušení.
b) Míchání za sucha
480 g ' přípravku připraveného způsobem podle odstavce - a) -se smíchá za -aseptických podmínek -s množstvím heparinnatria odpovídajícím 40* 000 000 I. J. s 8 g dinatriumhydrogenfosfátu ve formě dihydrátu a s 72 g chloridu sodného, obzvláště čištěného, a plní -se do propíchnutelných lahviček, přičemž se do každé propíchnutelné lahvičky vnáší 105 mg -směsi.
Příklad 2
Dobrá suchá směs k injektování a suspenze se získá, když se v příkladu 1 nahradí dihydroergotaminmetbansulfonát ekvivalentním množstvím 6-nor-6-isoprop yl-9,10-dihydro-2‘í^^^imttryl-5‘a-henzylergopeptinmethansulfonátu a dihydrcergovalinmethansulfonátu.
Příklad 3
Směs sušená mrazovou sublimací k injektování
a) Množství heparinnatria odpovídající 5 000 000 I. J., 1 g dihydrátu dinatriumhydrogenfosfátu a 9 g chloridu sodného se rozpustí v 50Q ml vody (vhodné pro injektování).
h) 0,5 g dihydroergotaminmethansulfonátu a 59,5 g polyvinylpyrrolidonu se rozpustí v 500 ml vody [vhodné k injektování).
c) Roztoky, připravené způsobem podle vynálezu se smíchají a sterilně filtrují. Filtrát se plní za aseptických podmínek do ampulových lahviček, přičemž každá ampulová lahvička obsahuje 1 ml roztoku, a pak se suší mrazovou sublimací.
Příklad 4
Suchá směs k injektování
Do baňky o obsahu 4 1 se vnese 4,6 g dihydroergotaminmethansulfonátu (odpovídá 4,0 g dihydroergotaminu), 476 g polyvinylpyrrolidonu (střední molekulární hmotnost 25 000) a 1600 ml methanolu. Baňka se připevní na rotační odparku. · Při teplotě lázně 60 °C se při rotující baňce zahřeje obsah asi na 60 · . Při tom vznikne čirý roztok.
Z roztoku se za sníženého tlaku (asi 33,33 kPa) a při teplotě lázně 60 °C oddestiluje tolik .methanolu, až se dosáhne sirupovité konsistence zbytku. Tato hmota se vnese do odpařovací misky a ponechá se po · dobu asi dvou hodin při teplotě místnosti. Pak se suší (ve vakuové sušárně při teplotě 30· °C, za tlaku asi 0,133 kPa, po dobu asi 12 hodin), produkt se mele a dosuší.
b) Míchání za sucha
480 g přípravku, připraveného způsobem podle odstavce a), se míchá za aseptických podmínek s množstvím heparinnatria odpovídajícím 20 000 000 I. J. heparinu, s 8 g dihydrátu dinatriumhydrogenfosfátu · a 72 g chloridu sodného obzvláště čištěného. Pak se směs rozpustí v 5000 ml vody (vhodné pro injektování) a sterilně se filtruje. Filtrát se plní za aseptických podmínek do ampulových lahviček, přičemž se pro každou ampulovou lahvičku použije 1 ml roztoku, a nakonec se .suší mrazovou .sublimací.
a) Příprava z dihydroergotaminmethansulfonátu a z polyvinylpyrrolidonu
Claims (6)
1. Způsob přípravy nového terapeutického prostředku, vyznačený tím, že se slouče- hmotností 10· 000 až 100' 000, přičemž podíl sloučeniny obecného· vzorce I je 0,1 až 5 % hmotnostních, a smísí se s hepa-rinem·, popřípadě s jeho solemi za hmotnostního poměru miligramů sloučeniny obecného vzorce I k I. J, heparinu 1 : 500 až 70 000.
.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se směs získaná způsobem podle bodu 1 suší mrazovou sublimací.
kde znamená
R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 .až 4 atomy uhlíku,
Ri methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,
R2 isopropylovou, sek.butylovou, isobutylovou nebo benzylovou skupinu a
X atom vodíku nebo methoxyskupinu, popřípadě její soli zpracuji na pevnou látku s polyvinylpyrrolidonem s molekulovou
7 8
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se pro přípravu pevné látky sloučenina obecného vzorce I a polyvinylpyrrolidon rozpouštějí v rozpouštědle při teplotě 30 až B0 °C.
4. Způsob podle bodů 1 a 3, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla, používá methanolu a ethanolu.
5. Způsob podle bodů 1, 3 a 4, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce I používá dihydroergotaminu.
6. Způsob podle bodů 1 a 3 až 5, vyznačený . tím, že se jako sloučenin obecného vzorce I používá sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
R atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,
R2 isopropylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
X .atom vodíku nebo methoxyskupinu, avšak Ri neznamená methylovou skupinu, jestliže . X znamená atom vodíku, R methylovou skupinu a R2 benzylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2554533A DE2554533C3 (de) | 1975-12-04 | 1975-12-04 | Verwendung von Dihydroergotamin und Heparin |
| DE19762625403 DE2625403A1 (de) | 1976-06-05 | 1976-06-05 | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216164B2 true CS216164B2 (en) | 1982-10-29 |
Family
ID=25769698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS767848A CS216164B2 (en) | 1975-12-04 | 1976-12-02 | Method of preparation of the new therapeutic means |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5270031A (cs) |
| AU (1) | AU512782B2 (cs) |
| CS (1) | CS216164B2 (cs) |
| ES (1) | ES453869A1 (cs) |
| FR (1) | FR2333513A1 (cs) |
| GB (1) | GB1557331A (cs) |
| HK (1) | HK3083A (cs) |
| IE (1) | IE44359B1 (cs) |
| IL (1) | IL51043A (cs) |
| IT (1) | IT7827782A0 (cs) |
| MY (1) | MY8400064A (cs) |
| NL (1) | NL172401C (cs) |
| NZ (1) | NZ182790A (cs) |
| PH (1) | PH12759A (cs) |
| PT (1) | PT65919B (cs) |
| SE (1) | SE441142B (cs) |
| SG (1) | SG63482G (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2809618A1 (de) * | 1978-03-06 | 1979-09-20 | Sandoz Ag | Neues therapeutisches praeparat und verfahren zu dessen herstellung |
| CH656533A5 (de) * | 1982-12-10 | 1986-07-15 | Sandoz Ag | Therapeutisches praeparat enthaltend hydrierte ergotalkaloide und niedermolekulares heparin. |
-
1976
- 1976-11-26 SE SE7613252A patent/SE441142B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-30 FR FR7636023A patent/FR2333513A1/fr active Granted
- 1976-11-30 NL NLAANVRAGE7613316,A patent/NL172401C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-30 GB GB49835/76A patent/GB1557331A/en not_active Expired
- 1976-12-02 PT PT65919A patent/PT65919B/pt unknown
- 1976-12-02 IL IL51043A patent/IL51043A/xx unknown
- 1976-12-02 NZ NZ182790A patent/NZ182790A/xx unknown
- 1976-12-02 ES ES453869A patent/ES453869A1/es not_active Expired
- 1976-12-02 CS CS767848A patent/CS216164B2/cs unknown
- 1976-12-02 IE IE2647/76A patent/IE44359B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-03 AU AU20249/76A patent/AU512782B2/en not_active Expired
- 1976-12-03 JP JP51144868A patent/JPS5270031A/ja active Pending
- 1976-12-03 PH PH19195A patent/PH12759A/en unknown
-
1978
- 1978-09-18 IT IT7827782A patent/IT7827782A0/it unknown
-
1982
- 1982-12-23 SG SG634/82A patent/SG63482G/en unknown
-
1983
- 1983-01-20 HK HK30/83A patent/HK3083A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY64/84A patent/MY8400064A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT65919B (fr) | 1978-07-05 |
| PT65919A (fr) | 1977-01-01 |
| SE441142B (sv) | 1985-09-16 |
| IL51043A0 (en) | 1977-02-28 |
| IL51043A (en) | 1980-02-29 |
| IT7827782A0 (it) | 1978-09-18 |
| NZ182790A (en) | 1979-03-16 |
| SE7613252L (sv) | 1977-06-05 |
| IE44359L (en) | 1977-06-04 |
| FR2333513B1 (cs) | 1980-03-28 |
| SG63482G (en) | 1983-09-09 |
| PH12759A (en) | 1979-08-09 |
| FR2333513A1 (fr) | 1977-07-01 |
| MY8400064A (en) | 1984-12-31 |
| HK3083A (en) | 1983-01-20 |
| JPS5270031A (en) | 1977-06-10 |
| NL7613316A (nl) | 1977-06-07 |
| GB1557331A (en) | 1979-12-05 |
| NL172401B (nl) | 1983-04-05 |
| NL172401C (nl) | 1983-09-01 |
| ES453869A1 (es) | 1978-01-16 |
| IE44359B1 (en) | 1981-11-04 |
| AU512782B2 (en) | 1980-10-30 |
| AU2024976A (en) | 1978-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031416A3 (cs) | Způsob výroby lyofilizovaného prostředku | |
| KR950007908B1 (ko) | 약물을 함유하는 동결 건조 제형물의 제조방법 | |
| JPH0317825B2 (cs) | ||
| EP0067666B1 (en) | Salts of antimicrobial naphthyridine and quinoline compounds and their production | |
| EP0189941B1 (en) | Antibiotic compositions | |
| US4861786A (en) | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use | |
| CA1160571A (en) | Antitumor compositions | |
| CS216164B2 (en) | Method of preparation of the new therapeutic means | |
| EP0012495B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition | |
| KR950006218B1 (ko) | 페닐퀴놀린 카복실산의 동결건조 약제 조성물 | |
| CS214798B2 (en) | Method of stabilization of active substances | |
| CZ252897A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| EP0180303B1 (en) | Parenteral composition | |
| IE48192B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an ergot alkaloid and heparin | |
| JPH0246592B2 (cs) | ||
| US4416874A (en) | Injectable compositions of BBM-928A | |
| FI80023B (fi) | Sammansaettningar, som verkar foerstoerande pao tumoerer. | |
| KR20010023257A (ko) | 네비라핀 헤미하이드레이트를 포함하는 약제학적 현탁액 | |
| US4451458A (en) | Method for the treatment of post-operative thrombosis | |
| EP0139024B1 (en) | Injectable compositions of bbm-928a | |
| US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
| JPS6330290B2 (cs) | ||
| CA1079194A (en) | Pharmaceutical composition for the prophylactic treatment of thrombosis | |
| US2650894A (en) | Riboflavin-monoborate and process for preparation thereof | |
| DE2625403A1 (de) | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |