CS215070B2 - Method of preparation of the 5-halogenpyrimidines - Google Patents

Method of preparation of the 5-halogenpyrimidines Download PDF

Info

Publication number
CS215070B2
CS215070B2 CS805420A CS542080A CS215070B2 CS 215070 B2 CS215070 B2 CS 215070B2 CS 805420 A CS805420 A CS 805420A CS 542080 A CS542080 A CS 542080A CS 215070 B2 CS215070 B2 CS 215070B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
furanone
product
reaction
formamide
mixture
Prior art date
Application number
CS805420A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas J Kress
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS215070B2 publication Critical patent/CS215070B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy 5-halogenpyrimidinů
Vjmález se týká způsobu přípravy 2-halogenpyrimidinů obecného vzoroe
kde χ1 znamená chlor nebo brom, reakcí 2(5H)-furenionu obecného vzorce
kde χ1 znamená chlor nebo brom a χ2 znamená chlor, brom nebo-fenoxyskupinu, s nejméně 5 mol foímamidu na mol 2(5H-furemonu při teplotě v rozmezí od ' 150 °C do 200 °C.
Reakci je možno popřípadě provádět v přítomiosti kyseliny borité nebo anlhfddidu kyseliny booité a popřípadě v příoomnooti vody nebo alkanolu s 1 až -3 atomy uhlíku.
Tento vynález poskytuje ekonomický a vhodný způsob přípravy 5-ckh.or- nebo 5-brompyrimidinu reakcí formamidu se 4-halogen-5-lydroxy-2(5H) furrnionem za vysoké teploty· tyrimidiny byly dosud zkoumány mnoha organickými chemiky a 5-halogenp;y?imidlny jsou v literatuře často citovány· Naaříklad v US patentu 3 824 292 autora KLrbyho je uvedena příprava 5-brompyrimidinu kondenzací 2<-brom-3-metoJxakkOleinu s foraamidem s odkazem na práci Brederecka, Chem· Ber· 95» ' 803-09 (1962)· V Bredereckově práci je uvedena příprava 5-halogenpyrieidinů reakcí formamidu s 2-halogentttraalkoзaφropany·
Jinou zajímavou přípravu uvádí BudéŠínský, CCH· Czech· Chem· Comm. 14, 223-35 (1949), C· A· 44, 1 516e (1950), který připravil 4-kario:χy-5-lhkLogen-2-suistiU10)venlé pyrimidiny reakcí substiuuovatfiých amidinů s 2,3-nihklogen-3-kkoioxyаlk·oltiny.
Daaší z důležitých předchozích prací je článek Ya^sa^gita a Fukushima, - J· Pharm· Soc· Japan 71 , 39-40 (1951) kteří uvedli přípravu 5-chloo-2-kmLnopirimininu reakcí guanidinu 2-chlor-3-hynroxyаlk·oltinu·
Předložený vynález má relativní vztah k postupům dříve zveřejnělým, ale jasně se od nich odlišuje snadností a výhodnnosí provedení, rovněž jako zřejmými chemickými rozdíly·
Tento vynález poskytuje ekonomický a výhodný způsob přípravy ^-halogenp^rimidinu obecného vzorce I
ve kterém x' znamená chlor který zahrnuje reakci nebo brom,
2(5H)-furcmonu obecného vzorce II (II) nebo brom a ve kterém x' znamená chlor
X- znamená chlor, brom nebo . fenoxyskupinu s přinejmenším 5 moly formamidu na jeden mol 2(5H)-furenionu při teplotě od 150’do 200 °C·
Tepí-otní údaje jsou v tomto popise uvedeny ve stupních Ceesia·
Výýhozí látky v tomto postupu, 2(5H)-furanoiny, byly v mirnuosti různě nazývány, což může působbt nejasnosti při studiu této problematiky· Tyto fureniony byly občas nazývány jako deriváty kyseliny slizové, a to jako kyselina chLorslizová, kyselina bromes^lizoviá, kyselina chlorfenoxyslizová, kyselina chlorbromslizová atd· Tyto sloučeniny byly také nazývá ny jako 3-foxmylakrylové ' kyseliny, beta-^!^oim^:lakryj^ové. kyseliny, 4-oxo-2-butanové kyseliny a mnleinaldehanové kyseliny·
Důležitější je, že výchozí 2(5H)-furanony mohou existovat v otevřené formě následujícího obecného vzorce III
H02C-OC-CHO (III)
V této otevřené formě lze výchozí látky nazvat jako 2-halogen-3-karboxyakroleiny. Nicméně v tomto popisu budou tyto látky uvažovány v cyklické formě, i když je nutno brát v úvahu, Že ve skutečnosti jsou tyto výchozí látky přítomny v rovnováze mezi cyklickou a otevřenou formou·
Analýza složení produktů a výchozích látek postupu podle vynálezu ukazuje, že 5-halogen substituent produktu je X1 substituent výchozí lát^y. Z toho vyplývá, že pro přípravu 5-brompyrimidinu bude použita výchozí sloučenina s atomem bromu jako substituentem X1·
Také lze zjistit, Že každý mol požadovaného produktu požaduje jeden mol furanonu a dva moly formamidu· Fyzikální požadavky tohoto postupu však vyžadují, aby na každý mol furanonu vstupujícího do reakce bylo přítomno nejméně 5 molů formamidu. Lze použít větší množství formamidu, v rozmezí od 5 do 15 mol na mol furanonu. Nejvýhodnější poměr reagujících látek je od 8 do 12 mol formamidu na mol furanonu.
Reakce se provádí při dosti vysokých teplotách od 150° do 200°, a výhodně od 175° do 185°. Vysoká teplota reakce působí nejen velmi rychlou konverzi na požadovaný produkt, ale umožňuje také snadnou izolaci produktu, který destiluje z reakční směsi po svém vzniku.
Je výhodné provést reakci podle vynálezu za přítomnosti kyseliny borité nebo jejího anhydridu (BgOj). Sloučenina boru není nezbytná к přípravě 5-halogenpyrimidinů tímto způsobem, ale její použití zlepšuje výtěžky tohoto postupu. Výhodné je použití asi 1/2 molu sloučeniny boru na mol furanonu - výchozí sloučeniny. Použití sloučeniny boru v množství od 0,05 mol do 1 mol na mol furanonu je rovněž účinné a může být použito.
Rychlost reakce je velmi vysoká při použitých zvýšených teplotách. Podle toho je nejvýhodnějSÍ pomalé smísení reagujících látek, tak aby reakce proběhla velmi rychle a produkt destiloval z reakční nádoby tak rychle, jak vzniká. Nejvýhodnější je, jestliže se do reakční nádoby vnese část formamidu a sloučeniny boru jestliže bude použita, při požadované teplotě a do reakční nádoby se pomalu přidává furanon rozpuštěný v dalším podílu formamidu.
Použití vysokovroucích rozpouštědel se ukázalo být nevýhodné, ale použití nízkovroucích rozpouštědel v reakční směsi může platně přispívat při destilaci. Příklady dokládají použití vody a metanolu pro tento účel. Lze také použít další nízkovroucí alkoholy, včetně zejména alkanolů s 1 až 3 atomy uhlíku.
Jestliže se v reakční směsi použije nízkovroucí kapaliny, je nejvýhodnější její smísení s roztokem furanonu-formamidu, který má být pomalu přidáván do reakční nádoby. Tímto způsobem je možné, aby nízkovroucí rozpouštědlo napomáhalo oddestilování produktu z reakční nádoby.
Je ovšem možné jednoduché smísení reagujících látek, výhodně za přítomnosti sloučeniny boru, jak je popsáno výše, zvýšením teploty na požadované rozmezí a oddělení produktu, který destiluje z reakční nádoby. Jestliže se postup provede tímto způsobem, bude ukončen v krátké době v rozmezí od 1 minuty do 60 minut po dosažení požadované teploty. Nicméně je však výhodnější přidávat jednu z reagujících látek do zahřáté reakční nádoby pomalým kontrolovaným způsobem tak, aby reakce proběhla tak rychle, jak je možné.
Produkt, 5-halogenpyrimidin, se snadno oddělí od dalšího obsahu jímací baňky nejsnadněji extrakcí alkanem, zejména heptanem. Produkt pak krystalizuje z heptanu v dobrém výtěžku a čistotě, a další podíl produktu se extrahuje z vodné vrstvy po heptanové extrakci rozpouštědlem jako je chloroform. Příklady uvedené níže dále ilustrují tuto izolaci. Jak výchozí látky, tak produkty reakce byly již dříve užívány v organické chemii· Produkt,
5-brompyrimidin, byl použit jako výchozí látka v Taylorově a spol. US patentu 3 868 244, který připravil 5-pyrimidinmetanoláty reakcí vhodně substituovaných ketonů 8 tímto produktem.
Další produkt tohoto postupu, 5-chlorpyrimidin, dosud nenabyl ekonomicky významného použití. Jeho příprava byla zveřejněna Chánem a Millerem, Aust. J. Chem. 20, 1 595 až 1 600 (1967), kteří použili pětistupňový postup začínající reakcí tetrametoxypropanu s guanidinem za tvorby 2-aminopyrimidinu. Jak se ukázalo dále v tomto textu, 5-chlorpyrimidin snadno reaguje s alkylačními látkami, jako je alkyllithium, při přípravě 4-alkyl-5-chlordihydropyrimidinů, které jsou biologicky aktivní.
Výchozí furanony jsou známé v organické chemii. Jak 3,4-dichlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon, tak 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanon jsou nyní obchodně dostupné. Jsou připravovány halogenací furfuralu způsobem popsaným v US patentu 2 821 553 a v Organic Syntheses, Vol. IV, str. 68Q, John Wiley and Sons, New York (1963). 3-Brom-4-chlorderivát se připraví způsobem popsaným Kubem a Shepardem v J. Am. Chem. Soc. 75, 4 597 až 4 599 (1953). Autoři přidávali furfural a chlor nepřetržitě ke směsi vodného roztoku bromu a kyseliny bromovodíkové při 75° a získali 90 % výtěžek požadovaného produktu. Je nutné poznamenat, že vzniká také určité množství dichlorderivátu, který by se měl oddělit před použitím tohoto meziproduktu.
3-Fenoxy-4-halogenfuranony se připraví způsobem popsaným v US patentu 3 954 853 popisujícím přípravu těchto sloučenin (nazývaných v tomto patentu jako maleinaldehydové kyseliny) pomocí reakce odpovídajících fenolů s 3,4-dihalogen-5-hydroxy-2(5H)-furanonem za pří* tomnosti silné báze.
Dále je uvedena skupina typických furanonů, jako výchozích látek, к úplnějšímu pochopení možností výchozích látek, které lze použít:
3.4- dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanon
3.4- dichlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon
4-brom-3-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon
4-chlor-5-hydroxy-3-fenoxy-2(5H)-furanon
4-brom-3-(2,4-dichlorfenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon
3- (3-bromfenoxy)-4-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon
4- chloř-3-(3,5 rdifluorfenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-5-hydroxy-3-(4-metylfenoxy)-2(5H)-furanon 4-brom-3-(2,6-di etylfenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-5-hydroxy-3-(3-isopropyl-2-metylfenoxy)-2(5H)-furanon 4-brom-3-(4-chlor-2-metylfenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-3-(3-etyl-5-metoxyfenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-brom-3-(4-karboxyfenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-5-hydroxy-3-(3-i sopropoxyfenoxy)-2(5H)-furanon
3— (3-aminofenoxy)-4-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon
4- brom-5-hydroxy-3-(4-dimetylaminofenoxy)-2(5H)-furanon 4-brom-3-(5-ety1-2-metylaminofenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon
4-brom-3-(3-brom-5-dipropylaminofenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon.
Postup ipodle vynálezu je dále osvětlen následujícími příklady. Produkty podle všech příkladů byly identifikovány pomocí nukleární magnetické rezonance při použití přístroje 60 megahertz a rozpuštěním vzorku v deuterovaném chloroformu (CDClj) při analýze· /
Příklad 1
Jednolitrová tříhrdlá banka s kulovitým dnem byla opatřena 500 ml přídavnou nádobkou, mechanickým míchadlem a destilačním nástavcem, který byl připojen к jednolltrové tříhrdlé baňce chlazené směsí led-alkohol a opatřené vodou chlazeným chladičem. Do reakční baňky bylo vneseno 35 g anhydridu kyseliny borité a 160 ml formamidu. Směs byla zahřála na 180 až 185° a potom po dobu 70 minut byl přidáván po kapkách roztok 258 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanonu ve 240 ml formamidu a 120 ml metanolu. Teplota se během přidávání udržovala na 180 až 185° a reakční směs se stále míchala.
Jakmile bylo zahájeno přidávání, začal 5-brompyrimidin destilovat do jímací baňky a destilace pokračovala po celou tuto dobu. Po skončení přidávání byla reakční směs udržována při konstantní teplotě po dobu 15 minut a pak bylo přidáno 200 ml vody během 15 minut. Menší množství dodatečného produktu oddestilovalo s parou po přidání vody.
Jímací baňka se pak oddělila od aparatury а к jejímu obsahu bylo přidáno 140 ml heptanu. Směs se zahřála pod zpětným chladičem na 50°· Po rozpuštění pevné látky se organická vrstva oddělila, znovu zahřála na 50° a ochladila. Potom se udržovala několik hodin při 25° a pak se umístila do chladničky přes noc. Směs se zfiltruje, pevný podíl se vysuší ve vakuu a poskytne 43,5 g světle žlutohnědé barvy, teplota tání 70 až 72°. Filtrát se odpaří do sucha a poskytne dodatečných 10,1 g produktu.
Vodná vrstva z jímací baňky se extrahuje 110 ml a 70 ml podíly chloroformu a tyto organické podíly se promyjí 20 ml vody. Tyto organické podíly se pak vysuší a odpařením rozpouštědla poskytnou 23,5 g, respektive 1,8 g nečistého produktu, teplota tání 65 až 68°.
Všechny výše uvedené podíly produktu byly analyzovány NMR metodou jak je uvedeno výše a byla prokázána jejich totožnost s 5-brompyrimidinem, vykazujícím následující charakteristické NMR signály: δ 9,15 (s, 1H), 8,80 (s, 2H).
Příklad 2
Aparatura byla sestavena způsobem popsaným v příkladu 1 a do reakční baňky bylo vneseno 17,5 g anhydridu kyseliny borité a 80 ml formamidu. Teplota reakční směsi byla zvýšena na 180 až 185° a během 65 minut se po kapkách přidá směs 106 g 4-brom-3-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanonu ve 120 ml formainidu a 60 ml metanolu. Po úplném přidání této směsi se směs míchá ještě 15 minut při 180 až 185°, pak se reakční směs ochladí na 150° a přidá se 100 ml vody během 15 minut.
Jímací banka se uchovává po dobu 16 hodin v ledničce a pak se přidá 90 ml heptanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem při asi 40° až do rozpuštění většiny pevné látky. Horní vrstva se oddekantuje a ponechá několik hodin při 0°. Pak se zfiltruje, pevné podíly se vysuší a poskytnou 8,4 g 5-brompyrimidinu. Filtrát se odpaří do sucha a poskytne dalších 16,3 g produktu.
Vodná fáze z jímací banky se zředí dalšími 80 ml vody a extrahuje dvakrát 80 ml podíly chloroformu. Organické podíly se spojí a odpaří do sucha. Poskytnou 13,8 g dalšího produktu. Celkový výtěžek surového produktu Činí 48,5 % výtěžku teoretického.
Surový 5-brompyrimidin se rozpustí ve 250 ml horké vody a destiluje s parou, až do vzniku 200 ml celkového destilátu. Vodná vrstva v jímací baňce se extrahuje dvakrát 200 ml podíly dichlormetanu a tyto organické podíly se odpaří a poskytnou 35,3 g čistého 5-brompyrimidinu, což odpovídá 44 % teorie. Produkt je identický s produktem podle příkladu 1·
Příklad 3
Do reakční nádoby aparatury popsané v příkladu 1 se vloží 7,5 g anhydridu kyseliny borité a 30 ml formamidu· Směs se zahřeje na 160 až 185® a během 40minutového intervalu se přidá po kapkách roztok 64,5 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanonu ve 40 ml formamidu.
5-Brompyrimidin počne destilovat z reakční nádoby ihned po přidání několika prvních mililitrů roztoku furanonu. Po úplném předání furanonu se teplota reakční nádoby sníží na 150° a přidá se 50 ml vody к parní destilaci posledních stop produktu.
К obsahu jímací baňky se přidá 6 g chloridu sodného a 60 ml heptanu a směs se zahřeje na 60°· Spodní vodná vrstva se oddělí a organická fáze se ochladí, nakonec v ledové lázni při 5°. Suspenze se zfiltruje a první podíly vysušením poskytnou 9 g produktu ve formě bílých destiček. Filtrát se odpaří do sucha· Poskytne 0,6 g dalšího produktu.
Vodná fáze získaná výše uvedeným způsobem se extrahuje 100 ml chloroformu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpařením do sucha poskytne 2,2 g dalšího produktu ve formě téměř bílého prášku. Celkový výtěžek činí 30 % teoretického výtěžku podle tohoto postupu· Produkt je podle NMR analýzy identický s produktem podle příkladu 1·
P ř í к 1 ad 4
Opakuje se postup podle příkladu 3 s tou výjimkou, Že se nepoužije žádná sloučenina boru. Výtěžek při tomto postupu Činí 3,3 g krystalizaci z heptanu, 1,1 g odpařením z heptanu a 2,5 g extrakcí vodné fázej celkový výtěžek 6,9 g čili 17 % teoretického výtěžku.
Příklad 5
Použije se aparatura popsaná v příkladu 1 a do reakční nádoby se vnese 17,3 g anhydridu kyseliny borité a 40 ml formamidu. Směs se zahřeje na 180 až 183° a udržuje při této teplotě. К této horké reakční směsi se přidá roztok 64,5 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanonu v 60 ml formamidu během 35minutového intervalu, přičemž se reakční směs neustále míchá. Po dokončeném přidávání se směs míchá 15 minut při konstantní teplotě а к této směsi se během 10 minut přidá 75 ml vody. Během přidávání vody se teplota sníží na 125°.
К obsahu jímací baňky se pak přidá 60 ml horkého heptanu a heptsnový extrakt se nejprve ochladí na teplotu místnosti a pak umístí do ledničky na dobu 1 hodiny. Heptanová suspenze se pak zfiltruje. Pevné podíly sušením ve vakuu poskytnou 6,3 g produktu ve formě destiček. Filtrát se odpaří do sucha a poskytne 1,3 g dalšího produktu.
Vodná fáze získaná výše uvedeným způsobem se zneutralizuje na pH 7 roztokem hydroxidu sodného a potom se extrahuje 2 x 35 ml podíly chloroformu. Spojené organické extrakty se promyjí 20 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se
5,3 g dalšího produktu. Spojené výtěžky 5-brompyrimidinového produktu činí 38 % výtěžku teoretického. Produkt je identický 8 produktem podle příkladu 1 (NMR analýza)·
Příklad 6
Do reakční nádoby opatřené chladičem a teploměrem ae vnese směs 0,63 g anhydridu kyseliny borité, 6,45 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanonu a 10 ml formamidu. Teplota směsi se během míchání pozorně sleduje. Reakce je exothermní, působí zvýšení teploty na 160° na konci 45minutového intervalu. Teplota pak klesá a směs se pomalu zahřívá až na 180° v 70 minutě po smísení složek. Tato teplota se pak udržuje dalších 50 minut a pak se aparatura ochladí na teplotu místnosti. Chladič obsahuje malé množství pevné látky. Po promytí chlo7 215070 roformem a provedení NMR analýzy byla tato látka identifikována jako 0,3 g 5-brompyrimidinu·
Příklad 7
Použije se reakční a destilační aparatura popsaná v příkladu 1· Do reakční banky se vnese 6,5 g anhydridu kyseliny borité a 45 ml formamidu. Směs se zahřeje na 183° a za míchání se během 30minutového intervalu přidá po kapkách roztok 40 g 4-brom-3-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanonu ve 45 ml formamidu· Po asi polovičním přídavku tohoto roztoku se uvolnil kohout a asi 10 ml roztoku bylo nedopatřením přidáno trochu rychleji, což mělo za následek určité ztráty par v chladiči· Po úplném přidání roztoku se směs míchá dalších 15 minut při konstantní teplotě a pak se přidá během 5 minut 50 ml vody.
Obsah jímací baňky se extrahuje 60 ml horkého heptanu a organická vrstva se ochladí a udržuje 90 minut při 5°· Suspenze se zfiltruje, pevné podíly poskytnou po vysušení 6,0 g bezbarvého produktu· Filtrát se odpaří do sucha za vzniku 2,5 g dalšího produktu·
Vodná fáze získaná výše uvedeným způsobem se zneutralizuje na pH 8 roztokem 50% hydroxidu sodného a pak se extrahuje 50 ml a 25 ml podíly chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá se 2,4 g produktu. Celkový výtěžek 5-brompyrimidinu činí 36 % teoretického výtěžku; produkt je totožný s produktem z příkladu 1 podle NMR analýzy.
Příklad8
Použije se aparatura jako v příkladu uvedeném výše. Do reakční nádoby se vnese 8,7 g anhydridu kyseliny borité a 40 ml formamidu a směs se zahřeje na 160 až 165°. Reakční směs se míchá a teplota se udržuje na konstantní hodnotě během přidávání roztoku 64,5 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanonu a 60 ml formamidu po kapkách během 40minutového intervalu. Směs se pak míchá při konstantní teplotě 15 minut a pak se přidá pomalu 60 ml vody.
К obsahu jímací banky se přidá 60ml podíl horkého heptanu a produkt se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 7 za vzniku 5,5 g 5-brompyrimidinu, který je identický s produktem podle příkladu 1 podle NMR analýzy. Výtěžek 14 %.
Příklad 9
Použije se aparatura uvedená v příkladech výše uvedených. Do reakční nádoby se vnese 8,7 g anhydridu kyseliny borité a 40 ml formamidu. Směs se zahřeje na 180 až 185° a po kapkách a za míchání se přidá směs 64,5 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanonu, 60 ml formamidu a 13,5 ml vody během 47minutového intervalu. Reakční směs se pak míchá při konstantní teplotě dalších 15 minut a během dalších 10 minut se přidá 50 ml vody.
К obsahu jímací banky se pak přidá 85 ml horkého heptanu, organická fáze se ochladí a zfiltruje a filtrát se zahustí do sucha za vzniku celkového množství 10,5 g produktu. Vodná vrstva získaná z jímací banky se pak extrahuje 50 ml chloroformu, organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí do sucha. Vznikne 5,4 g produktu. Celkový výtěžek činí 40 % výtěžku teoretického a podle výsledků NMR analýzy je totožný s produktem podle příkladu 1.
Přikladlo
Postup podle tohoto příkladu se provede způsobem podle příkladu 9 s tou výjimkou, že se místo vody použité v příkladu 9 použije 30 ml metanolu, který se přidá к roztoku fůranonu. Obsah jímací banky se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 9 za vzniku celkem 18,6 g produktu, což odpovídá 47 % teoretického výtěžku. Podle výsledků NMR analýzy je 5-brompyrimidlnový produkt identický s produktem podle příkladu 1·
Příklad 11
Aparatura se sestaví obvyklým způsobem a do reakění banky se vnese 8,7 g anhydridu kyseliny borité a 40 ml formamidu a zahřeje se na 180 až 185°. Během 30 minut se za míchání a při konstantní teplotě přidá 64,5 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanonu rozpuštěného v 60 ml formamidu. Směs se pak míchá dalších 15 minut při konstantní teplotě a pak se jímací banka vymění. Do reakční banky se přidá 75 ml heptanu za míchání během 15 minut pro oddestilování zbývajícího 5-brompyrlmidinu. Heptanový destilát se odpaří do sucha za vzniku 2,1 g olejovíté pevné látky složené z větší části z 5-brompyrlmldlnu, jak bylo zjištěno NMR analýzou.
Směs z první jímací banky se rozdělí mezi 50 ml vody a 60 ml dlchlormetanu a pH vodného podílu se upraví na 9 pomocí roztoku hydroxidu sodného· Vodná fáze se opět extrahuje 60 ml dlchlormetanu a spojené organické podíly se zahustí do sucha za vakua za vzniku
16,7 g suchého 5-brompyrimidinu, který je podle NMR analýzy Identický s produktem podle příkladu 1·
Příklad 12
Sestaví se stejná aparatura, jak je popsáno výše. Do reakční baňky se vnese 1,2 g anhydridu kyseliny borité a 40 ml formamidu a směs se zahřeje na 180 až 185°· Za míchání při konstantní teplotě se přidá během 25 minut roztok 9,52 g 4-brom-5-^hydroxy-3-fenoxy-2(5H)-furanonu a 50 ml formamidu· Po úplném přidání tohoto roztoku se reakční směs míchá dalších 15 minut při konstantní teplotě. Obsah jímací baňky se pak zředí vodou a pH směsi se upraví na 11 pomocí roztoku hydroxidu sodného· Tato vodná směs se pak extrahuje dvakrát 40 ml podíly dlchlormetanu, organické podíly se spojí. Odpařením ve vakuu poskytnou 1,51 g
5-brompyrimidinu, který je identický podle NMR analýzy s produktem podle příkladu 1·
Příklad 13
Sestaví se stejná aparatura jako ve výše uvedených příkladech a do reakční nádoby se vnese 8,7 g anhydridu kyseliny borité a 40 ml formamidu a směs se zahřeje na 180 až 183°. Za míchání a při konstantní teplotě se po kapkách přidává roztok 42,2 g 3,4-dichlor-5-hydroxy-2(5H)-furanonu v 60 ml formamidu během 35 minut. Směs se pak míchá při konstantní teplotě dalších 15 minut a pak se přidá během 10 minut 50 ml vody·
Směs v jímací baňce se uvede ve styk se 70 ml pentanu a zahřeje· Vrstvy se oddělí a pH vodné vrstvy se upraví za chlazení na hodnotu 9 pomocí 50% roztoku hydroxidu sodného· Potom se tato vodná vrstva přidá zpět к vrstvě pentanu· Přidá se dalších 15 ml pentanu a vrstvy se opět oddělí. Organická vrstva se ponechá 16 hodin při -20°, pak se zfiltruje· Pevné podíly po vysušení poskytnou 14,2 g produktu. Filtrát se odpaří do sucha a poskytne
2,5 g dalšího produktu.
Vodná vrstva získaná výše uvedeným způsobem se extrahuje 50 ml pentanu, rozpouštědlo se odpaří za vakua a získá se 1,1 g produktu· Celkový výtěžek 5-chlorpyrimidinu činí 63 % teoretického výtěžku. Teplota tání produktu je 36,5 až 37,5° a NMR analýzou byly stanoveny následující charakteristické píky: δ 9,08 (s, 1H), 8,71 (s, 2H).
Následující příprava dokládá použití 5-chlorpyrimidinu jako meziproduktu pro přípravu 4-alkyl-5-chlordihydropyrimidinů.
Příprava 1
28,5 g 5-chlorpyrimidinu se přidá к 370 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladí na -95°. Teplota se udržuje na konstantní hodnotě, zatímco se během 55 minut přidává 150 ml 15,2% roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se pak míchá dalších 15 minut.a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 150 ml vody a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se žahustí na sirup pod vakuem. Sirup se rozpustí ve 175 ml toluenu. Toluenový roztok se promyje 200 ml vody okyselené kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Tato kyselá vodná fáze se zneutralizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a dvoufázová neutrální směs se pak extrahuje 3 x 100 ml podíly chloroformu.
Chloroformové vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá 41,9 g světlého jantarového oleje. NMR analýza ukázala, že se jedná o 6-butyl-5-chlor-l,6-dihydropyrimidinu. NMR spektrum vykazuje následující charakteristické píky: δ 8,72 (s, 1H), 6,54 (s, ΊΗ), 10,63 (široký s, 2H), 4,56 (t, 1H), 1,0 až 2,0 (Široký m, 9H).
Výše uvedený surový produkt se suspenduje v dietyléteru, poskytujícím hydrochloridovou sůl výše uvedené látky, jako krystalickou pevnou látku, která se rekrystaluje z vroucího toluenu za vzniku jemných bílých jehliček, teplota tání 139 až 141°.
Produkt podle výše uvedené přípravy se projevil jako účinný algicid v testu, ve kterém tato obálka ve formě hydrochloridové soli byla zavedena do vody s rostoucími řasami rodu Chlorella, Scedenesmus a Anacystis v hmotnostním poměru 10 dílů na milión dílů vody. Test byl proveden v místnosti pod intenzívním umělým osvětlením. Tato sloučenina zahubila všechny řasy Anacystis a těžce poškodila druhy rodů Chlorella a Scenedesmus.

Claims (6)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob přípravy 5-halogenpyrimidinů obecného vzorce I (I) kde X znamená chlor nebo brom, vyznačující se tím, že se 2(5H)-furanon obecného vzorce II
    Y1 /0H xX \/ (II) kde X1 znamená chlor nebo brom a
    X2 znamená chlor, brom nebo fenoxyskupinu uvede do reakce a přinejmenším 5 moly formamidu na mol 2(5H)-furanonu při teplotě od 150 do 200 °C.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kyseliny borité nebo anhydridu kyseliny borité.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti vody nebo alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, Že se reakce provádí v přítomnosti metanolu.
  5. 5. Způsob podle některého z bodů 1 *až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 175 °C do 185 °C.
  6. 6. Způsob podle některého z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se každý mol 2(5H)-furanonu uvede ve styk s 8 až 12 moly formamidu.
CS805420A 1979-11-02 1980-08-05 Method of preparation of the 5-halogenpyrimidines CS215070B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,781 US4252955A (en) 1979-11-02 1979-11-02 Process for preparing 5-halopyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215070B2 true CS215070B2 (en) 1982-07-30

Family

ID=22224277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS805420A CS215070B2 (en) 1979-11-02 1980-08-05 Method of preparation of the 5-halogenpyrimidines

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4252955A (cs)
EP (1) EP0029282B1 (cs)
JP (1) JPS5671077A (cs)
KR (1) KR840001052B1 (cs)
AR (1) AR223232A1 (cs)
AT (1) AT376963B (cs)
AU (1) AU534458B2 (cs)
BE (1) BE884714A (cs)
BG (1) BG32847A3 (cs)
BR (1) BR8005045A (cs)
CA (1) CA1119595A (cs)
CH (1) CH645105A5 (cs)
CS (1) CS215070B2 (cs)
DD (1) DD152549A5 (cs)
DE (1) DE3063332D1 (cs)
DK (1) DK150482B (cs)
DO (1) DOP1980002894A (cs)
EG (1) EG14822A (cs)
ES (1) ES8304943A1 (cs)
FI (1) FI802464A7 (cs)
FR (1) FR2468596A1 (cs)
GB (1) GB2061916B (cs)
GT (1) GT198064881A (cs)
HU (1) HU186741B (cs)
IE (1) IE50262B1 (cs)
IL (1) IL60770A (cs)
IT (1) IT1132541B (cs)
NZ (1) NZ194576A (cs)
PH (1) PH15162A (cs)
PL (1) PL122774B1 (cs)
PT (1) PT71690B (cs)
SU (1) SU973021A3 (cs)
YU (1) YU200180A (cs)
ZA (1) ZA805053B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117865898A (zh) * 2022-12-05 2024-04-12 常州琦诺生物科技有限公司 一种5-溴嘧啶的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1569940A (cs) * 1967-04-27 1969-06-06
DE2016990A1 (en) * 1970-04-06 1971-10-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Fluorine-substd nitrogen-contg heterocyclicc - antineo-plastic and antibacterial activity
US3824292A (en) * 1972-10-16 1974-07-16 Lilly Co Eli Bromination process
US3956301A (en) * 1972-11-21 1976-05-11 Eli Lilly And Company Process for bromination of pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
GB2061916B (en) 1983-09-07
PL122774B1 (en) 1982-08-31
US4252955A (en) 1981-02-24
BR8005045A (pt) 1981-05-19
EP0029282A1 (en) 1981-05-27
ES494328A0 (es) 1983-04-01
JPS5671077A (en) 1981-06-13
PL226097A1 (cs) 1981-06-05
NZ194576A (en) 1982-11-23
IE50262B1 (en) 1986-03-19
YU200180A (en) 1983-06-30
EG14822A (en) 1985-03-31
IE801730L (en) 1981-05-02
DK150482B (da) 1987-03-09
ZA805053B (en) 1982-03-31
IL60770A0 (en) 1980-10-26
AU534458B2 (en) 1984-02-02
CH645105A5 (fr) 1984-09-14
FR2468596A1 (fr) 1981-05-08
AR223232A1 (es) 1981-07-31
FI802464A7 (fi) 1981-01-01
PH15162A (en) 1982-08-27
PT71690B (en) 1981-06-15
CA1119595A (en) 1982-03-09
KR830003436A (ko) 1983-06-20
DK354780A (da) 1981-05-03
GB2061916A (en) 1981-05-20
ES8304943A1 (es) 1983-04-01
KR840001052B1 (ko) 1984-07-27
IT1132541B (it) 1986-07-02
ATA418180A (de) 1984-06-15
IL60770A (en) 1984-07-31
SU973021A3 (ru) 1982-11-07
PT71690A (en) 1980-09-01
JPH0215539B2 (cs) 1990-04-12
AU6109380A (en) 1981-05-07
AT376963B (de) 1985-01-25
IT8024058A0 (it) 1980-08-07
DE3063332D1 (en) 1983-07-07
DOP1980002894A (es) 1986-09-12
BE884714A (fr) 1981-02-11
FR2468596B1 (cs) 1983-07-08
HU186741B (en) 1985-09-30
BG32847A3 (bg) 1982-10-15
GT198064881A (es) 1982-02-03
DD152549A5 (de) 1981-12-02
EP0029282B1 (en) 1983-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4147702A (en) 1,4-Dioxane polycarboxylates
JPH02501309A (ja) 複素環化合物
RU2156240C2 (ru) Способ получения 4,6-дихлорпиримидина
KR100236237B1 (ko) 2-아릴-3-치환-5-(트리플루오로메틸)피롤화합물의제조방법
HU206202B (en) Process for producing pyrimidine derivatives
TWI771827B (zh) 製造６－羧基苯並㗁唑衍生物之有效方法
CS215070B2 (en) Method of preparation of the 5-halogenpyrimidines
RU2117007C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина
JP2992099B2 (ja) ５，７−ジヒドロキシ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕−ピリミジン−２−スルホンアニリド類の製造方法
EP0004070B1 (de) 2-Methylen-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxazolidine(II), Verfahren zu deren Herstellung, bei diesem Verfahren benötigte Zwischenprodukte und Verwendung von II zur Herstellung von 2-(2,2-Dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen(I)
EP0252363B1 (de) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen Herstellung und Verwendung zur Synthese von Tetramsäure
US4172208A (en) 5-Bromo-5,5-dicarboxyethylvalaraldehyde diethyl acetal
US4377531A (en) Method for the alkylation of phenylacetonitriles
MXPA02001248A (es) Proceso para la preparacion de compuestos de 1,3-dicarbonilo acilados.
RU2810493C1 (ru) Эффективный процесс получения производных 6-карбоксибензоксазола
US3997537A (en) Process of preparing 2-amino-4-hydroxy-5(and/or 6)-alkyl substituted pyrimidines
SU1518334A1 (ru) Способ получени адамантан-1-ола
CA1225650A (en) Insecticidal carbamates
SU795472A3 (ru) Способ получени производныхдиэТилАМиНОэТилОВОгО эфиРА иНдАН-КАРбОНОВОй КиСлОТы или иХ СОлЕй
DK163180B (da) P-nitrophenyl-3-brom-2,3-diethoxypropionat
JP3463937B2 (ja) ２，３，５，６−テトラクロロピリジンの製造
SU1245258A3 (ru) Способ получени 2,6-диалкил- @ -(алкоксиметил)-2-хлорацетанилидов
RU1473300C (ru) Способ получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена
SU863586A1 (ru) Способ получени транс-1,2-дихлораценафтена
CS196471B1 (cs) Nové p-acylované fenoxyetanoly