DK150482B

DK150482B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5-halogenpyrimidiner

Info

Publication number: DK150482B
Application number: DK354780AA
Authority: DK
Inventors: Thomas Joseph Kress; Edward Fred Szymanski
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-11-02
Filing date: 1980-08-15
Publication date: 1987-03-09
Also published as: YU200180A; NZ194576A; ES494328A0; PH15162A; PL122774B1; CH645105A5; BR8005045A; ES8304943A1; EG14822A; DD152549A5; AT376963B; AU6109380A; IL60770A0; KR830003436A; FR2468596B1; ZA805053B; CS215070B2; CA1119595A; DK354780A; IL60770A

Description

o 1 150482

Den foreliggende opfindelse angår en økonomisk og bekvem fremgangsmåde til fremstilling af 5-chlor- eller 5-brompyrimidin ved omsætning af formamid med en 4-ha-logen-5-hydroxy-2(5H)-furanon ved høj temperatur.

5 Mange organiske kemikere har studeret pyrimidiner, og 5-halogenpyrimidiner omtales hyppigt i litteraturen.

I f.eks. USA-patentskrift nr. 3.824.292 beskriver Kirby fremstillingen af 5-brompyrimidin ved kondensation af 2-brom-3-methoxy-acrolein med formamid, men det er ikke 10 deri beskrevet, at der kan anvendes udgangsmaterialer med en carboxylgruppe som funktionel substituent. Bre-dereck har i Chem. Ber., 95, 803-09 (1962) beskrevet fremstillingen af 5-halogenpyrimidiner ved omsætning af formamid med 2-halogentetraalkoxypropaner. Heller ikke denne 15 artikel omtaler muligheden af anvendelsen af carboxy-substituerede udgangsmaterialer.

En anden interessant fremstillingsmetode beskrives af Budesinsky i Coll. Czech. Chem. Comm., 14, 223-35 (1949) og C.A. £4, 1516e (1950). Budesinsky fremstillede 4-carb-20 oxy-5-halogen-2-substituerede pyrimidiner ved omsætning af substituerede amidiner med 2,3-dihalogen-3-carboxy-acro-leiner. I dette tilfælde er der dog altid en 2-substi-tuent til stede i slutproduktet.

I endnu en artikel om interessant kendt teknik af 25 Yanagita og Fukushima i J. Pharm. Soc. Japan, Jl_, 39-40 (1951) beskrives fremstillingen af 5-chlor-2-amino-pyri-midin ved omsætning af 2-chlor-3-hydroxy-acrolein med guanidin. Også i dette tilfælde indeholder slutprodukterne andre substituenter end det ønskede 5-halogen.

30 Den foreliggende opfindelse har relation til frem stillingsmetoderne ifølge den kendte teknik, men adskiller sig klart fra disse metoder, dels ved sin bekvemme udførelse, og dels ved sine åbenbare kemiske særegenheder.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde 35 til fremstilling af 5-halogenpyrimidiner med den almene formel . o 2 150482

O

5 hvori står for chlor eller brom, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 2(5H)-furanon med formlen X1· H OH \ \ / 10 F4-5C\

Il: 2 >> II

CJ-* 2/ ..

X o 1 2 hvori X står for chlor eller brom, og X står for chlor, 15 brom, phenoxy eller phenoxy, der er mono- eller disubsti-tueret med chlor, brom, fluor, C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoxy, carboxy eller amino, som kan være substitueret med én eller to C^-C^-alkylgrupper, bringes i kontakt med mindst ca. 5 mol formamid pr. mol 2(5H)-furanon ved temperaturer fra ca. 150°C til ca. 200°C.

Inden den foreliggende opfindelse beskrives i detaljer, skal en del af den anvendte nomenklatur og terminologi forklares, C.-C--alkyl og C,-C_-alkoxy er betegnelser for grup-25 i. o J- o per såsom methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy og iso- propoxy.

2(5H)-furanonerne, som er udgangsforbindelserne ved den foreliggende fremgangsmåde, har i tidens løb haft forskellige betegnelser, hvilket skaber uklarhed ved studier 30 af den tekniske litteratur. Disse furanoner er til tider blevet betegnet som derivater af mucinsyre og er således blevet kaldt mucochlorsyre, mucobromsyre, mucophenoxy-chlorsyre, mucobromchlorsyre, etc. Forbindelserne har også haft betegnelserne 3-formylacrylsyrer, β-formylacryl-35 syrer, 4-oxo-2-butenonsyrer og maleinaldehydsyrer.

3 150432 o

Af større betydning er det, at udgangsforbindelserne, 2(5H)-furanonerne, kan forekomme i en åbenkædet form som den, der er angivet her: 2 1 5 yr xx

ho2c-c-—C-CHO III

I deres åbenkædede form kan udgangsforbindelserne betegnes som 2-halogen-3-carboxy-acroleiner. I beskrivelsen 10 af den foreliggende opfindelse antages det imidlertid, at forbindelserne foreligger i den cykliske form. Læseren må imidlertid have i erindring, at udgangsforbindelserne i virkeligheden befinder sig i en ligevægt mellem de cykliske og de åbenkædede former.

15 Ved undersøgelse af formlerne for produkterne og for udgangsforbindelserne ved den foreliggende fremgangsmåde viser det sig, at 5-halogen-substituenten i produktet er identisk med X1 i udgangsforbindelsen. Således vil X1 i udgangsforbindelsen være et bromatom, såfremt 5-brom-pyri-20 midin ønskes fremstillet.

Det vil også bemærkes, at for hvert mol produkt, der ønskes fremstillet, kræves der ét mol af furanonen og to mol formamid. Ifølge opfindelsen kræver fremstillingen imidlertid, at hvert mol furanon bringes i kontakt med mindst 25 ca. 5 mol formamid. Der kan anvendes større mængder formamid, imellem ca. 5 og ca. 15 mol pr. mol furanon. Med størst fordel anvendes et molforhold mellem reaktanterne på mellem ca. 8 og ca. 12 mol formamid pr. mol furanon.

Reaktionen gennemføres ved temmelig høje temperaturer 30 på fra ca. 150 til ca. 200°C, fortrinsvis fra ca. 175 til ca. 185°C. Den høje reaktionstemperatur forårsager ikke blot en særdeles hurtig omdannelse til det ønskede produkt, men bevirker også, at produktet let kan isoleres, idet produktet destillerer fra reaktionsblandingen efterhånden, som 35 det dannes. Dette er en overraskende fordel sammenlignet 4 150482 o med den ovenfor omtalte, kendte teknik, ligesom uønskede ' substituenter andre steder end i 5-stilling undgås.

Det foretrækkes at gennemføre reaktionen i henhold til den foreliggende fremgangsmåde i nærværelse af bor-5 syre eller borsyreanhydrid (I^O^). Bor-forbindelsen er ikke essentiel for fremstillingen af 5-halogenpyrimidiner ved denne fremgangsmåde, men anvendelsen forbedrer processens udbytte. Der anvendes fortrinsvis ca. 1/2 mol bor-forbindelse pr. mol furanon-udgangsforbindelse. Bor-forbindelsen 10 er ligeledes effektiv i mængder på fra ca. 0,05 til ca.

1 mol pr. mol furanon, og de kan anvendes efter ønske.

Reaktionshastigheden er meget høj ved de anvendte forhøjede temperaturer. Følgelig er det mest fordelagtigt at sammenføre reaktanterne langsomt, således at reaktio-15 nen sker meget hurtigt, og at produktet afdestillerer fra reaktionskarret ligeså hurtigt, som det dannes. Med størst fordel placeres en mængde formamid og bor-forbindelsen, såfremt den anvendes, i et reaktionskar ved den ønskede temperatur, hvorefter furanonen, opløst i yderligere for-20 mamid, langsomt tilsættes reaktionskarret.

Anvendelsen af højtkogende reaktionsopløsningsmidler har vist sig at være ugunstig, hvorimod anvendelsen af -lavtkogende væsker i reaktionsblandingen kan være nyttig til hjælp ved destillationen. Eksemplerne illustrerer 25 anvendelsen af vand og methanol til dette formål. Der kan også anvendes andre lavtkogende alkoholer, specielt C^-C-j-alkanoler.

Anvendes der en lavtkogende væske i reaktionsblandingen, blandes den med størst fordel med furanon-forma-30 mid-opløsningen, som langsomt skal sættes til reaktionskarret. Anvendt på denne måde bliver den lavtkogende væske kontinuert frigjort til hjælp til at føre produktdampe ud af reaktionskarret.

Det er selvfølgelig muligt simpelthen at sammenføre 35 reaktanterne, fortrinsvis i nærværelse af en bor-forbindelse som beskrevet ovenfor, og derpå hæve temperaturen til 5 150432 o det beskrevne område, under opsamling af produktet efterhånden som det destillerer fra reaktionskarret. Anvendes denne fremgangsmåde, vil reaktionen være fuldført i løbet af temmelig kort tid, fra ca. 1 minut til ca. 60 mi-5 nutter, efter at temperaturen har nået det ønskede område.

Der er imidlertid større fordel ved at sætte en af reaktanterne til det varme reaktionskar på en kontrolleret, langsom måde, således at reaktionen sker så hurtigt som muligt.

10 5-Halogenpyrimidinproduktet isoleres let fra ind holdet i forlaget, lettest ved ekstraktion deraf med en alkan, specielt heptan. Produktet udkrystalliseres derefter fra heptanfasen i godt udbytte og med god renhed, og mere produkt ekstraheres fra det vandige lag, som blev til 15 rest ved heptanekstraktionen, med et opløsningsmiddel som f.eks. chloroform. Eksemplerne nedenfor illustrerer yderligere isoleringen.

Både udgangsforbindelserne og reaktionsprodukterne er tidligere blevet anvendt i den organisk-kemiske 2Q teknik. Produktet 5-brompyrimidin blev anvendt som udgangsforbindelse af Taylor et al i USA-patentskrift nr.

3.868.244. Taylor et al fremstillede 5-pyrimidinmethanoler ved at lade passende ketoner reagere med 5-brompyrimidin.

Det andet produkt ved denne fremstilling, 5-chlor-25 pyrimidin, har endnu ikke fundet en økonomisk betydningsfuld anvendelse. Dets fremstilling beskrives af Chan og Miller i Aust. J. Chem., 2Q, 1595-1600 (1967). Chan og Miller anvendte en 5-trins-proces, som begyndte med omsætningen af tetramethoxypropan med guanidin under dannelse 30 af 2-aminopyrimidin. Som det skal vises senere i denne beskrivelse, reagerer 5-chlorpyrimidin let med alkylerende midler såsom alkyllithium-forbindelser til fremstilling af 4-alkyl-5-chlor-dihydrogenpyrimidiner, der er biologisk aktive.

35 6 150432 o

Udgangsfuranonerne er kendt af organiske kemikere.

Både 3,4-dichlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon og 3,4-dibrom--5-hydroxy-2(5H)-furanon fås nu som handelsvarer. De fremstilles ved halogenering af furfural som beskrevet i USA-5 -patentskrift nr. 2.821.553, og i Organic Syntheses, Vol.IV, side 688, John Wiley and Sons, New York (1963). 3-Brom--4-chlor-forbindelsen fremstilles som beskrevet af Kuh og Shepard i J. Am. Chem. Soc., 75^, 4597-99 (1953). Forfatterne satte kontinuert furfural og chlor til en blan- 10 ding af vandig brom og hydrogenbromidsyre ved 75°C og fik et udbytte på 90% af den ønskede forbindelse. Det bør bemærkes, at der også dannes en del af dichlorforbindel-sen, som bør skilles fra, inden mellemproduktet anvendes.

3- Phenoxy-4-halogen-furanonerne fremstilles som 15 beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.954.853, hvori der omtales de forbindelser (kaldet maleinaldehydsyrer i patentskriftet) , som fremstilles ved omsætningen af den tilsvarende phenol med en 3,4-dihalogen-5-hydroxy-2(5H)--furanon i nærværelse af en stærk base.

20 En række repræsentative furanoner, som anvendes som udgangsforbindelser, skal nævnes for at sikre, at læseren fuldt ud forstår omfanget af de udgangsforbindelser, der kan anvendes.

25 3,4-Dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanon 3,4-dichlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4- brom-3-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-5-hydroxy-3-phenoxy-2(5H)-furanon 4-brom-3-(2,4-dichlorphenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 30 3-(3-bromphenoxy)-4-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-3-(3,5-difluorphenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-5-hydroxy-3-(4-methylphenoxy)-2(5H)-furanon 4-brom-3-(2,6-diethylphenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-5-hydroxy-3-(3-isopropyl-2-methylphenoxy)- 35 -2(5H)-furanon 7 150432 o 4-brom-3-(4-chlor-2-methylphenoxy)-5-hydroxy-2(5H)--furanon 4-chlor-3-(3-ethyl-5-methoxyphenoxy)-5-hydroxy--2(5H)-furanon 5 4-brom-3-(4-carboxyphenoxy)-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4-chlor-5-hydroxy-3-(3-isopropoxyphenoxy)-2(5H)-fu-ranon 3- (3-aminophenoxy)-4-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon 4- brom-5-hydroxy-3-(4-dimethylaminophenoxy)-2(5H)- 10 -furanon 4-brom-3-(5-ethyl-2-methylaminophenoxy)-5-hydroxy--2(5H)-furanon 4-brom-3-(3-brom-5-dipropylaminophenoxy)-5-hydroxy- -2(5H)-furanon.

15

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse forklares yderligere i de følgende fremstillingseksempler. Produkterne i alle eksemplerne identificeredes ved NMR--analyse, ved brug af et 60-MHz instrument og efter op- 20 løsning af forbindelsen i CDC13·

Eksempel 1:

En én-liter 3-halset rundbundet kolbe hlev forsynet 25 med en 500 ml tilsætningstragt, en mekanisk omrører og en destillationsadaptor, der var forbundet til en is-alkohol--kølet én-liter 3-halset kolbe, forsynet med en vandkølet kondensator. Kolben blev chargeret med 35 g borsyreanhy-drid og 160 ml formamid. Blandingen blev opvarmet til 180-30 -185°C og derpå dråbevis tilsat en opløsning af 258 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanon i 240 ml formamid og 120 ml methanol, i løbet af 70 minutter. Temperaturen blev holdt ved 180-185°C under tilsætningen, og reaktionsblandingen blev konstant omrørt.

35 Så snart tilsætningen blev påbegyndt, begyndte 5-brompyrimidin at destillere over i opsamlingskolben, og destillationen fortsatte gennem hele forløbet. Da til- 150482 8 o sætningen var afsluttet, blev reaktionsblandingen holdt ved konstant temperatur i 15 minutter, og derpå blev der tilsat 200 ml vand i løbet af 15 minutter. Der dampdes-tillerede kun lidt produkt yderligere under vandtilsæt-5 ningen.

Forlaget blev derpå taget af opstillingen, og dets indhold blev tilsat 140 ml heptan. Blandingen opvarmedes til 50°C under tilbagesvaling. Da det faste stof havde opløst sig, blev den organiske fase taget fra, atter op-10 varmet til 50°C og derpå afkølet. Den organiske fase blev opbevaret ved 25°C i adskillige timer og derpå i køleskab natteq over. Blandingen blev filtreret og det faste stof .vakuum-tørret, hvilket gav 43,5 g gyldent produkt med smeltepunkt 70-72°C. Filtratet blev inddampet til tørhed og 15 gav yderligere 10,1 g produkt.

Den vandige fase fra forlaget blev ekstraheret først med 110 ml, derpå med.70 ml chloroform, og de organiske faser blev vasket med 20 ml vand. De organiske faser blev derpå tørret og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav 20 henholdsvis 23,5 og 1,3 g urent produkt med smeltepunkt 65-68°C.

Alle de ovennævnte produkter blev analyseret ved NMR, som beskrevet tidligere, og identificeret som 5-brom-pyrimidin, med følgende karakteristiske NMR-toppe: 25 S 9,15 (s, III), 8,80 (s, 2H) . -

Eksempel 2:

Apparatopstillingen var som beskrevet i eksempel 1, 30 og kolben blev chargeret med' 17,5 g borsyreanhydrid og 80 ml formamid. Temperaturen i reaktionsblandingen blev hævet til 180-185°C, og en blanding af 106 g 4-brom-3-chlor--5-hydroxy-2(5H)-furanon i 120 ml formamid og 60 ml methanol blev tilsat dråbevis i løbet af 65 minutter. Reaktions-35 blandingen blev omrørt ved 180-185°C i yderligere 15 minutter, efter at tilsætningen var afsluttet, og den blev afkølet til 150°C og tilsat 100 ml vand i løbet af 15 minutter .

9 150482

O

Forlaget blev opbevaret i 16 timer i køleskab, hvorpå indholdet i forlaget blev tilsat 90 ml heptan. Blandingen tilbagesvaledes ved ca. 40°C, indtil det meste faste stof havde opløst sig. Det øverste lag blev dekanteret 5 fra og opbevaret ved 0°C i adskillige timer. Det blev derpå filtreret, og det faste stof blev tørret, hvilket gav 8,4 g 5-brompyrimidin. Filtratet inddampedes til tørhed og gav yderligere 16,3 g produkt.

Det vandige lag fra forlaget blev fortyndet med 10 yderligere 80 ml vand og ekstraheret med 80 ml chloroform to gange. De samlede organiske faser blev inddampet til tørhed og gav yderligere 13,8 g produkt. Det totale råudbytte var 48,5% af det teoretiske.

Det rå 5-brompyrimidin blev opløst i 250 ml varmt 15 vand og dampdestilleret, og dette gav ialt 200 ml destillat. Det vandige lag fra forlaget blev ekstraheret med 200 ml dichlormethan to gange, og de organiske faser blev inddampet, hvilket gav 35,3 g rent 5-brompyrimidin svarende til 44% af det teoretiske udbytte. Produktet var, 20 ifølge NMR-analyse, identisk med produktet i eksempel 1.

Eksempel 3;

Reaktionskarret i en opstilling som den, der er be-25 skrevet i eksempel 1, blev chargeret med 7,5 g borsyre-anhydrid og 30 ml formamid. Blandingen opvarmedes til 180-185°C, og en opløsning af 64,5 g 3,4-dibrom-5-hydro-xy-2(5H)-furanon i 40 ml formamid tilsattes dråbevis i løbet af 40 minutter. Destillationen af 5-^brompyrimidin fra 30 reaktionskarret begyndte, så snart de første få ml fura- non-opløsning blev tilsat. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev temperaturen i reaktionskarret sænket til 150°C, og der blev tilsat 50 ml vand til dampdestillation af de sidste spor af produkt.

35 10 150402 o

Indholdet i forlaget blev tilsat 6 g natriumchlo-rid og 60 ml heptan, og blandingen blev opvarmet til 80°C.

Den nederste vandige fase blev skilt fra, og den organiske fase blev opsamlet og langsomt afkølet, til slut i isbad 5 ved 5°C. Opslæmningen blev filtreret og det faste stof tørret, hvilket gav 9 g produkt af form som hvide små-plader. Filtratet inddampedes til tørhed og gav yderligere 0,8 g produkt.

Vandfasen fra heptanekstraktionen blev ekstraheret 10 med 100 ml chloroform, og det organiske lag herfra blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed, hvilket gav 2,2 g produkt yderligere i form af et grålig-hvidt pulver. Det totale udbytte udgjorde 30% af det teoretiske udbytte for fremstillingen. Produktet var, ifølge NMR-a-15 nalyse, identisk med produktet i eksempel 1.

Eksempel 4:

Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget med den 20 ændring, at der ikke blev anvendt en bor-forbindelse.

Udbyttet for fremstillingen var 3,3 g, som udkrystalliserede fra heptan-fasen, 1,1 g, der fremkom ved inddampning af heptan-fasen, og 2,5 g, der fremkom ved ekstraktion af det vandige lag, ialt 6,9 g eller 17% af det teoretiske 25 udbytte.

Eksempel 5:

Apparatopstillingen var som beskrevet i eksempel 1, 30 og reaktionskarret blev chargeret med 17,3 g borsyreanhy- drid og 40 ml formamid. Blandingen blev opvarmet til 180-183°C og holdt ved denne temperatur. Den varme reaktionsblanding tilsattes en opløsning af 64,5 g 3,4--dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanon i 60 ml formamid i lø-35 bet af 35 minutter, og under konstant omrøring af re-.

11 150432 o aktionsblandingen. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev reaktionsblandingen omrørt i 15 minutter ved konstant temperatur og tilsat 75 ml vand i løbet af 10 minutter. Temperaturen i reaktionsblandingen faldt til 5 125°C under vandtilsætningen.

Indholdet i forlaget blev derpå tilsat 60 ml varm heptan, og heptan-ekstrakten blev først afkølet til omgivelsernes temperatur og derpå anbragt i køleskab i 1 time. Heptanopslæmningen blev derpå filtreret', og det fa-10 ste stof blev tørret i vakuum, hvilket gav 8,3 g småpla-de-lignende produkt. Filtratet blev inddåmpet til tørhed og gav yderligere 1,3 g produkt.

Det vandige lag fra heptaneksfraktionen blev neutraliseret til en pH-værdi på 7 med natriumhydroxifl-op-15 løsning og ekstraheret med 35 ml chloroform to gange. De samlede organiske lag blev vasket med 20 ml vand og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, hvilket gav yderligere 5,3 g produkt. De samlede mængder 5-brompyrimidin-produkt udgjorde 38% 20 af det teoretiske udbytte. Produktet var, ifølge NMR--analyse, identisk med produktet i eksempel 1.

Eksempel 6: 25

En blanding af 0,83 g borsyreanhydrid, 6,45 g 3,4-dibrom-5-hydroxy-2(5H)-furanon og 10 ml formamid blev anbragt i en reaktionskolbe, forsynet med kondensator og termometer. Temperaturen i blandingen blev nøje fulgt 30 under omrøring af blandingen, og man fandt, at der foregik en exotherm reaktion, som hævede temperaturen til 160°C efter 45 minutter. Temperaturen begyndte derpå at falde, og der blev tilført varme, for at temperaturen langsomt kunne stige til 180°C, 70 minutter efter fremstil-35 ling af blandingen. Temperaturen holdtes konstant i yderligere 50 minutter, hvorpå apparaturet afkøledes til om- o -L2 150482 givelsernes temperatur. Man fandt, at kondensatoren indeholdt en lille mængde farveløst fast stof. Dette blev vasket med chloroform, hvilket gav 0,3 g 5-brompyrimidin, 5 identificeret ved NMR-analyse.

Eksempel 7:

Reaktions- og destillationsapparatopstillingen var 10 som beskrevet i eksempel 1, og reaktionskolben blev chargeret med 6,5 g borsyreanhydrid og 45 ml formamid. Blandingen blev opvarmet til 183°C, og en opløsning af 40 g 4-brom-3-chlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon i 45 ml formamid blev tilsat dråbevis under omrøring i løbet af 30 minut-15 ter. Efter tilsætning af ca. halvdelen af opløsningen svigtede stophanen, og ca. 10 ml af opløsningen blev uforvarende tilsat temmelig hurtigt, hvilket resulterede i tab af en del damp gennem kondensatoren. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev blandingen omrørt i yder-20 ligere 15 minutter ved konstant temperatur, og derpå blev der tilsat 50 ml vand i løbet af 5 minutter.

Forlagets indhold blev ekstraheret med 60 ml varm heptan, og det organiske lag blev afkølet og holdt ved 5°C i 90 minutter. Opslæmningen blev derpå filtreret og 25 det faste stof tørret, hvilket gav 6,0 g farveløst produkt. Filtratet blev. inddampet til tørhed og gav yderligere 2,5 g produkt.

pH-værdien i det vandige lag fra heptan-ekstraktio-nen blev indstillet på 8 med 50%'s natriumhydroxid-opløs-30 ning, og derpå blev det vandige lag ekstraheret først med 50 ml, derpå med 25 ml chloroform. De samlede chloroform--ekstrakter blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed, hvilket gav 2,4 g produkt. Det totale udbytte af 5-brompyrimidin udgjorde 36% . 35 af det teoretiske. Produktet var, ifølge NMR-analyse, identisk med produktet i eksempel 1.

150482 13 o

Eksempel 8: 5 Apparatopstillingen var som beskrevet i eksemplet ovenfor, og reaktionskarret blev chargeret med 8,7 g bor-syreanhydrid og 40 ml formamid, som opvarmedes til 160--165°C. Reaktionsblandingen blev omrørt, og temperaturen holdt konstant, mens en opløsning af 64,5 g 3,4-dibrom-10 -5-hydroxy-2(5H)-furanon og 60 ml formamid blev tilsat dråbevis i løbet af 40 minutter. Blandingen blev derpå omrørt i 15 minutter ved konstant temperatur, og 60 ml vand blev langsomt tilsat.

Indholdet i forlaget blev tilsat 60 ml varm hep-1g tan, og produktet blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 7, hvilket gav 5,5 g 5-brompyrimidin, som, ifølge NMR-analyse, var identisk med produktet i eksempel 1, og svarede til 14% af det teoretiske udbytte.

20 Eksempel 9:

Apparatopstillingen var som beskrevet i ovenstående eksempler, og 8,7 g borsyreanhydrid og 40 ml formamid blev anbragt i reaktionskolben. Blandingen blev opvarmet 25 til 180-185°C, og en blanding af 64,5 g 3,4-dibrom-5--hydroxy-2(5H)-furanon, 60 ml formamid og 13,5 ml vand blev tilsat dråbevis og under omrøring i løbet af 47 minutter. Reaktionsblandingen blev derefter omrørt ved konstant temperatur i yderligere 15 minutter, og 50 ml vand blev tilsat i løbet af 10 minutter.

30

Indholdet i forlaget blev tilsat 85 ml varm hep- tan, det organiske lag blev afkølet og filtreret, og filtratet koncentreret til tørhed, hvilket gav ialt 10,5 g produkt. Det vandige lag fra forlaget blev ekstraheret med 50 ml chloroform, og det organiske lag blev vasket 35 med vand, tørret og koncentreret til tørhed under va- o 14 150482 kuum, hvilket gav 5,4 g produkt. Det totale udbytte var 40% af det teoretiske, og produktet var, ifølge NMR-ana-5 lyse, identisk med produktet i eksempel 1.

Eksempel 10:

Fremgangsmåden i dette eksempel var i overensstem-10 melse med fremgangsmåden i eksempel 9, bortset fra, at der blev tilsat furanon-opløsningen 30 ml methanol i stedet for vand, som der anvendtes i eksempel 9. Indholdet i forlaget oparbejdedes således som beskrevet i eksempel 9, hvilket gav ialt 18,6 g produkt i udbytte, svarende til 47% af det teoretiske. Produktet 5-brompyrimidin var, 15 , •ifølge NMR-analyse, identisk med produktet i eksempel 1.

Eksempel 11 i 20 Apparatopstillingen var den sædvanlige, og 8,7 g borsyreanhydrid og 40 ml formamid blev anbragt i reaktionskolben og opvarmet til 180-185°C. 64,5 g 3,4-dibrom--5-hydroxy-2(5H)-furanon, opløst i 60 ml formamid, blev tilsat ved konstant temperatur og vinder omrøring i løbet 25 af 30 minutter. Blandingen blev derpå omrørt i 15 minutter yderligere ved konstant temperatur, og forlaget blev udskiftet. 75 ml heptan blev tilsat reaktionskolben under omrøring i løbet af 15 minutter, til hjælp til destillering af den resterende 5-brompyrimidin. Heptan-destillatet 30 blev inddampet til tørhed og gav 2,1 g olieagtigt fast stof, der, ifølge NMR-analyse, i hovedsagen bestod af 5--brompyrimidin.

Blandingen fra det første forlag blev fordelt mellem 50 ml vand og 60 ml dichlormethan, og pH-værdien i den 35 vandige opløsning blev indstillet på 9 med natriumhydroxidopløsning. Det vandige lag ekstraheredes med 60 ml dichlor-

O

15 150482 methan, og de samlede organiske faser koncentreredes til tørhed under vakuum, hvilket gav 16,7 g tørt 5-brompyri-5 midin, ifølge NMR-analyse identisk med produktet i eksempel 1.

Eksempel 12: 10 Et apparat som beskrevet ovenfor blev samlet, og 1,2 g borsyreanhydrid og 40 ml formamid blev anbragt i reaktionskolben og opvarmet til 180-185°C. En opløsning af 9,52 g 4-brom-5-hydroxy-3-phenoxy-2(5H)-furanon og 50 ml formamid blev tilsat i løbet af 25 minutter ved 15 konstant temperatur og under omrøring. Da tilsætningen var afsluttet, blev reaktionsblandingen omrørt i yderligere 15 minutter ved konstant temperatur. Indholdet i forlaget blev derpå fortyndet med vand, og pH-værdien i blandingen blev indstillet på 11 med 5N natriumhydro-20 xidopløsning. Den basiske, vandige blanding blev derpå ekstraheret med 40 ml dichlormethan to gange, og de samlede organiske lag blev inddampet under vakuum, hvilket gav 1,51 g 5-brompyrimidin, ifølge NMR-analyse identisk med produktet i eksempel 1.

25

Eksempel 13:

Et apparat, som det, der er beskrevet i de ovenstående eksempler, blev samlet, og reaktionskolben blev 30 chargeret med 8,7 g borsyreanhydrid og 40 ml formamid, som opvarmedes til 180-183°C. En opløsning af 42,2 g 3,4-dichlor-5-hydroxy-2(5H)-furanon i 60 ml formamid blev tilsat dråbevis under omrøring og ved konstant tem- 35 0 16 150482 peratur i løbet af 35 minutter. Blandingen blev derpå omrørt ved konstant temperatur i endnu 15 minutter, og 50 ml vand blev tilsat i løbet af 10 minutter.

Blandingen i forlaget blev derpå behandlet med 5 70 ml pentan og opvarmet. Lagene blev adskilt, og pH- -værdien i den vandige fase blev under afkøling af opløsningen, indstillet på 10 med 50%'s natriumhydroxidopløsning, hvorpå den vandige fase blev hældt tilbage i pentan-fasen. Yderligere 15 ml pentan blev tilsat, og lagene blev 10 adskilt endnu en gang. Det organiske lag blev holdt i 16 timer ved -20°C, laget blev derpå filtreret og det faste stof tørret, hvilket gav 14,2 g produkt i udbytte. Filtratet blev inddampet til tørhed og gav yderligere 2,5 g produkt.

15 Det vandige lag fra den ovennævnte ekstraktion blev ekstraheret med 50 ml pentan, og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, hvilket gav 1,1 g produkt.

Det totale udbytte af 5-chlorpyrimidin udgjorde 63% af det teoretiske. Produktets smeltepunkt var 36,5-37,5°C, og 20 NMR-analyse viste følgende karakteristiske toppe: 6 9,08 (s, IH), 8,71(s, 2H).

Følgende fremstillingsmetode illustrerer anvendelsen af 5-chlorpyrimidin som et mellemprodukt til fremstillingen af 4-alkyl-5-chlor-dihydropyrimidiner.

25

Fremstillingsmetode: 28,5 g 5-chlorpyrimidin blev kombineret med 370 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev afkølet til -95°C.

30 Temperaturen blev holdt konstant under tilsætningen af 150 ml 15,2%'s n-butyllithium-opløsning i hexan i løbet af 55 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt i yderligere 15 minutter og opvarmet til omgivelsernes temperatur ved henstand. 150 ml vand blev tilsat, og lagene 35 blev adskilt. Det organiske lag koncentreredes til en sirup under vakuum, og denne sirup opløstes i 175 ml toluen. Toluenopløsningen blev vasket med 200 ml vand, der 17 150402 o var gjort surt til pH=l med saltsyre. Den sure vandige fase neutraliseredes med 50%'s natriumhydroxidopløsning, og den tofasede, neutrale opløsning ekstraheredes 3 gange med 100 ml chloroform pr. gang.

5 De samlede chloroformlag blev tørret over magnesium sulfat og inddampet under vakuum, hvilket gav 41,9 g bleg, ravgul olie. Analyse af olien ved NMR viste, at olien bestod af 6-butyl-5-chlor-l,6-dihydropyrimidin. NMR-spek-tret viste følgende karakteristiske toppe:S 8,72(s, IH), 10 6,54 (s, IH), 10,63 (bred s, 2H), 4,56(t, IH), 1,0-2,0 (bred m, 9H).

Ovennævnte råprodukt blev opslæmmet i diethylether, hvorved hydrochloridsaltet af det ovennævnte produkt fremkom som et krystallinsk fast stof, som omkrystalliseredes 15 fra kogende toluen som fine hvide nåle med smeltepunkt 139-141°C.

Produktet fra den ovennævnte fremstilling viste sig at være aktivt som algicid i en test, hvori forbindelsen, i form af sit hydrochloridsalt og i en koncentration 20 på 10 ppm, blev tilført vand, hvori der voksede alger af slægterne Chlorella, Scenedesmus og Anacystis. Testen blev udført indendørs under intenst kunstigt lys. Forbindelsen dræbte alle Anacystis-alger, og beskadigede Chlorella-- og Scenedesmusalger alvorligt.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-halogenpyrimi-diner med den almene formel 5 "‘Ό . 10 hvori X^ står for chlor eller brom, kende tegnet ved, at en 2(5H)-furanon med formlen X* V 0H 74 5C\ II

15 I 2 β c-—cX 2 " X 0 1 2 hvori X står for chlor eller brom, og X står for chlor, 20 brom, phenoxy eller phenoxy, der er mono- eller disubsti- tueret med chlor, brom, fluor, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, carboxy eller amino, som kan være substitueret med én eller to C^-C3-alkylgrupper, bringes i kontakt med mindst ca. 5 mol formamid pr. mol 2(5H)-furanon ved temperaturer 25 o " fra ca. 150°C til ca. 200°C.

2. Fremgangsmåde ifølge krav l,kendetegnet ved, at reaktanterne bringes i kontakt i nærværelse af borsyre eller borsyreanhydrid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at reaktanterne bringes i kontakt i nærværelse af vand eller en C^-C^-alkanol.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at reaktanterne bringes i kontakt i nærværelse af methanol. 35