CS215055B2 - Method of making the substituted 2-aminopyrazines - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby substiuuovaných 2-aoinopyrazinů reakcí alfa-chlor- nebo alfвbrlooexiou s aoinоlacloon trHem v pří! отпоИ činidla váza^cího kyseltnu, násseduuící separací nových iоbelιmldiáгоích hydroxyioiоlsubsbibuovaоých aminoacetotibrilů a jejich cyklizaci působením kyseliny·

Předmětem vynálezu je nový způsob výroby 2-aoinopyrazinů obecného vzorce I

ve kterém ' .

R představuje atom vodíku, atom halogenu, ' alkyl o vou - skupinu s* 1 až 3 atomy uhlíku nebo triUluirethlyOvlbu.skupíоu, n je číslo o hodnotě -0v - .losho . 2 - s - tío', - že iá--i - n hodnotu 2, může - být subsbiuubvárn pouze jedna oгbho-pllnhól-·« ’

R·} - znamená alkylovou - -skp>inu··.·s 1 až . 4 -atdOy - - uhlíku, ...

vyznaa^í^ se tío, - Že - se llUr<χldolroлub8tibuQVatý - иОпоне ЬтЮ^! obecného -. vzorce II

(II) ve - kberéo o 3

R , R- a o ooaí shora uvedený- význam,nechá reagoval s kyselinou ollyflsforeč01nu·

Щrduoxyioiоlsub i tipované aninоlaeblnlnrill shora uvedeného obecného vzorce II a způsob jejich výroby jsou popsány v popise vytá-lezu k čs· pai-erbu č· 215054·

Hydroxyiminosubstituované aminoacetonitrily obecného vzorce II se připravují tak, že se aminoacetonitril níže uvedeného vzorce III nechá reagovat s alfa-chlor- nebo alfa-bromoximem níže uvedeného obecného vzorce IV ve smyslu následujícího reakčního

2 3 schématu, v němž mají symboly R , R , R a n shora uvedený význam а X představuje chlor nebo brom·

(IV)

Ve shora uvedených obecných vzorcích představují alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou.

Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku ve shora uvedených obecných vzorcích se míní skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, terc.butylová nebo isobutylová.

Atomy halogenů se rozumí atomy bromu, chloru, fluoru, nebo jodu·

Nový způsob podle vynálezu se provádí v několika stupních·

К přípravě hydroxyiminosubstituovaných aminoacetonitrilů obecného vzorce II (tato příprava je dále popisována jako stupeň A) se alfa-chlor- nebo alfa-bromoxim nechá reagovat s aminoacetonitrilem ve vhodném rozpouštědle .v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, kteréžto činidlo neutralizuje halogenovodík vznikající v průběhu reakce. К shora uvedené reakci se s výhodou používají příslušné alfa-chloroximy, a to vzhledem к snadné dostupnosti nitrosylchloridu potřebného к jejich přípravě· К ilustraci postupů popsaných v tomto textu se tedy používají pouze alfa-chloroximy, dá se však očekávat, že při výrobě hydroxyiminosubstituovaných aminoacetonitrilů budou alfa-bromoximy reagovat stejně jako odpovídající alfa-chloroximy. Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakci náležejí chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, benzen a chlorbenzen, s výhodou pak chloroform, a methylenchlorid· Mezi vhodná činidla vázající kyselinu náleží jednak sám výchozí aminoacetonitril, jakož i ty nenukleofilní báze, které jsou bázičtějŠÍ než aminoacetonitril a mezi něž náležejí terciární aminové báze, jako triethylamin, trimethylamin, tributylamin a N-methylmorfolin, s výhodou pak triethylamin.

Při shora popsané reakci se tedy účelně postupuje tak, že se aminoacetonitril, a to bud ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu nebo podobné adiční soli s kyselinou, suspenduje v rozpouštědle vybraném z výše uvedených rozpouštědel. Pokud se používá aminoacetonitril ve formě adiční soli s kyselinou, přidají se к suspenzi 2 mol činidla vázajícího kyselinu· Jeden mol tohoto činidla slouží к přípravě aminoacetonitrilů ve formě volné báze a druhý mol slouží к neutralizaci halogenovodíku vznikajícího v průběhu reakce aminoacetonitrilů s alfa-chloroximem. К směsi volného bazického aminoacetonitrilů, rozpouštědla a činidla vázajícího kyselinu, ochlazené na teplotu zhruba mezi -5 a 25 °C, se za míchání přidává roztok alfa-chloroximu ve stejném rozpouštědle, a to takovou rychlostí, která umožňuje snadné udržení reakční teploty v rozmezí zhruba od -5 do 25 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá během zhruba hodiny za neustálého míchání ohřát na teplotu místnosti.

Produkt z reakčního stupně A, jímž je hydroxyiminosubstituovaný aminoacetonitřil, je možno zpracovávat řadou různých způsobů tak, aby byl schopen cyklizace působením příslušné kyseliny.

Tak je možno produkt ze stupně A izolovat odpařením rozpouštědla ve vakuu a získaný surový hydroxyiminosubstituovaný aminoacetonitřil použít к cyklizační reakci.

Alternativně je možno surový produkt ze stupně A, zbývající po odpaření rozpouštědla, krystalovat z vhodného rozpouštědla, například ze směsi hexanu a chlorovaného uhlovodíku. Krystalický produkt se pak používá к cyklizační reakci.

V souhlase a ještě dalším postupem je možno surový produkt ze stupně A zbavit různých nečistot převedením na krystalickou sůl, například na sůl hydroxyiminosubstituovaného aminoacetonitrilu s kyselinou p-toluensulfonovou.

Výhodný způsob izolace hydroxyiminoaubstituovaných aminoacetonitrilů je popsáno dále jako stupeň B, který se provádí následovně:

Reakční směs (ze stupně A) se postupně promyje několikrát vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší se pomocí vhodného sušicího činidla nebo filtrací přes vrstvu sušicího činidla.

Vysušený roztok surového hydroxyiminosubstituovaného aminoacetonitrilu se odpařením rozpouštědla zahustí zhruba na polovinu původního objemu a zahuštěný roztok se za míchání doplní na původní objem uhlovodíkem vybraným ze skupiny zahrnující hexan, pentan,heptan a cyklohexan. Směs se pak míchá zhruba při teplotě místnosti, přičemž z ní vykrystaluje žádaný produkt, který se odfiltruje. Tímto izolačním postupem se získá hydroxyiminosubstituovaný aminoacetonitřil v podstatné míře zbavený nežádoucích nečistot, které se do něj mohou dostat z reakce, jíž se připravuje alfa-chloroxim, kterýžto produkt je zvláši dobře vhodný к cyklizaci působením příslušné kyseliny ve smyslu reakce podle vynálezu, vedoucí к substituovaným 2-aminopyrazinovým sloučeninám.

Při shora popaaném novém způsobu výroby 2-aminopyrazinů je možno spojit přípravu alfa-chloroximu s výše uvedeným stupněm А. V takovémto případě se reakcí nitrosylchloridu se substituovaným styrenem v přítomnosti chlorovodíku získá alfa-chloroxim, přičemž tato reakce se provádí ve stejném rozpouštědle, jaké bude použito při následující přípravě hydroxyiminosubstituovaného aminoacetonitrilu, tedy v chloroformu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, benzenu či chlorbenzenu. Reakční směs se zpracuje tak, že se nadbytek nitrosylchloridu a chlorovodíku vypudí uváděním dusíku, načež se roztok obsahující alfa-chloroxim promyje vodou. Promytý roztok alfa-chloroximu se pak přímo používá к reakci β aminoacetonitrilem, jíž se připravuje hydroxyiminosubstituovaný aminoacetonitřil.

Je třeba poznamenat, Že pokud fenylový zbytek alfa-chloroximu je substituován v ortho-poloze halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku (znamená-li tedy R² halogen nebo alkylovou skupinu a 1 až 3 atomy uhlíku), pak v důsledku stérických faktorů může být výtěžek odpovídajícího hydroxyiminosubstituovaného aminoacetonitrilu shora uvedeného obecného vzorce II značně nižší.

Ve stupni C tohoto nového způsobu výroby substituovaných 2-aminopyrazinů podle vynálezu se produkt izolovaný ve stupni B, jímž je hydroxyiminosubstituovaný aminoacetonitřil obecného vzorce II, pomalu za míchání přidá ke kyselině polyfosforečné. Toto přidávání je možno provádět při teplotě místnosti nebo, je-li to žádoucí, lze kyselinu používanou к cyklizační reakci poněkud zahřát, pokud by se tímto záhřevem usnadnilo míchání reakčních složek.

. 215055

Cyklizační reakci podle vynálezu je možno provádět i za použití jiných cyklizačních činidel.

Výhodnou kyselinou к provádění cyklizace hydroxyiminosubstituovaných aminoacetonitrilů je obecně kyselina obsahující fosfor· Kyselina obsahující fosfor, používaná к novému cyklizačnímu stupni ve smyslu vynálezu, se vybírá ze skupiny kyselin zahrnující kyselinu polyfosforečnou, která je komerčně dostupná a je rovněž známá jako 115% kyselina fosforečná, cca 85% kyselinu fosforečnou a směs kyseliny fosforečné s kysličníkem fosforečným.

Jako je v daném oboru dobře známo, obsahuje komerční polyfosforečná kyselina kysličník fosforečnatý v polymerní formě. Bližší diskuze o polyfosforečná kyselině je uvedena v práci: F. Uhlig a H. R. Snyder, Polyphosphoric Acid As A Reagent in Organic Chemie stry, Advances In Organic Chemistry, sv. I, str. 35 (Xnterscience Publishers, New York, 1960). Pro použití к cyklizační reakci je rovněž vhodná podle potřeby připravená směs kysličníku fosforečného a orthofošforečné kyseliny, kterážto směs obsahuje obdobný poměr kysličníku fosforečného к orthofošforečné kyselině jako komerční kyselina polyfosforečná.

Při použití této směsi proběhne cyklizace podle vynálezu rovněž úspěšně. Je žádoucí, aby výše zmíněná směs obsahovala nejméně tolik kysličníku fosforečného, kolik je ho třeba к úplné reakci s veškerou vodou vznikající při cyklizační reakci. Výhodnou kyselinou pro použití к nové cyklizaci podle vynálezu je nicméně komerční polyfosforečná kyselina, a to vzhledem ke své snadné dostupnosti·

Cyklizační reakce probíhá v určitém rozsahu i za takových podmínek, kdy se používá silná kyselina, jako kyselina chlorovodíková, sírová nebo p-toluensulfonová v rozpouštědle, nebo kdy se jako cyklizační Činidlo používá směs methansulfonové kyseliny a kysličníku fosforečného, výtěžky jsou však velmi nízké.

Doba potřebná к prakticky úplnému ukončení cyklizační reakce závisí na teplotě. Při záhřevu reakční směsi na vyšší teplotu proběhne cyklizace rychleji, delší zahřívání však nezvyšuje výtěžek. Výhodné je zahřívání na teplotu zhruba nad 50 °C, protože při takovémto záhřevu se polyfosforečná kyselina snadněji míchá a je umožněn důkladnější a úplnější kontakt hydroxyiminosubstituovanéhO aminoacetonitrilu s polyfosforečnou kyselinou. Výhodné rozmezí reakční doby se pohybuje zhruba od 0,5 hodiny do 4 hodin.

Hýdroxyiminosubstituovaný aminoacetonitril se к polyfosforečná kyselině přidává po částech za míchání při teplotě místnosti, přičemž se nechá odeznít probíhající exotermická reakce. I když to není nezbytně nutné, je možno polyfosforečnou kyselinu předem zahřát, aby se umožnilo účinné míchání a kontakt hydroxyiminosubstituovaného aminoacetonitrilu s kyselinou polyfosforečnou. Exotermní reakce se reguluje postupným přidáváním hydroxylminosubetituovaného aminoacetonitrilu a předehřátím polyfosforečná kyseliny na teplotu cca 80 až 85 °C. Postupným přidáváním hydroxylminosubetituovaného aminoacetonitrilu к předehřáté polyfosforečná kyselině se umožní průběh cyklizační reakce takovou rychlostí, že se teplota reakční směsi v důsledku uvolňujícího se reakčního tepla snadno udržuje zhruba v rozmezí od 80 do 85 °C.

Množství polyfosforečná kyseliny, potřebné к cyklizační reakci, závisí na množství hydroxyiminosubstituovaného aminoacetonitrilu používaného к reakci· Tento vzájemný vztah je možno vyjádřit jako poměr polyfosforečné kyseliny к hydroxyiminosubstituovanému aminoacetonitrilu, kterýžto poměr se, vyjádřeno v hmotnostních dílech, s výhodou může pohybovat zhruba od 5:1 do 15:1, účelně zhruba od 5:1 do 10:1. I když vyšší množství polyfosforečné kyseliny v reakční směsi usnadňuje míchání a neovlivňuje nepříznivým způsobem reakční mechanismus nebo výtěžek žádaného produktu, znesnadňuje zpracování reakční směsi vzhledem к tomu, že při tomto zpracování je nutno neutralizovat větší množství polyfosforečné kyseliny. Viskozita reakční směsi je v nepřímé závislosti vůči teplotě a koncentraci hydroxyiminosubetituovaného aminoacetonitrilů v polyfosforečné kyselině a volba vhodného poměru bude v praxi záviset na zvážen:! schopnost ^akčního zařízení zaústit přiměřené míchání viskózních směěí.

Po přidání celého mrnoství hydгnχpiminosub8tituovcmého cmirloncctonOtrilů se v zahřívání a míchání reakční směsi pokračuje, a ro na rakovou teplotu a po rak dlouhou dobu, která je potřebná k prakticky úplnému proběhnutí cyklizační reakce za vzniku subssituovaného 2-aminopyyazinu. Po skončeném přidávání se tedy v zahřívání a míchání pokračuje zhruba 0,5 hodiny až 2 hodiny, účelně zhruba 1 hodinu, a to při vhodné reakční teplotě. Reakční teplota se může poněkud měnit, účelně v rozmezí zhruba od 50 do 140 °C, s výhodou zhruba od 60 do 120 °C, optimálně pak zhruba od 80 do 95 °C.

Reakční směs se obvylko zpracovává vylitím do vody, s výhodou mírně zalkaU zívané, například amoniakem, přičemž během při dávání reakční směsi se voda neustále míchá. Alternativně je možno za míchání a chlazení opatrně přidat vodu do reakčn:! nádoby. Hodnota pH takto získané vodné směsi se pak přidáním báze upraví zhruba na 8 až 9. Mezi báze vhodné k tomuto účelu náležejí hydroxid amonný, hydroxid draselný a hydroxid sodný. Bázická vodná směs se pak určitou dobu míchá, načež se žádaný pevný sub štikovaný 2-cminopysazin oddělí filtrací. V laboratorních podmínkách se dosahuje dobrých výsledků v případě, že se tato směs před filtrací míchá zhruba 4 hodiny. Zdá se, že vysoká koncentrace soli kyseliny fosforečné ve směsi má vysolovací účinek a napomáhá vysrážení žádaného produktu ze směěi.

I když izolace substituovaného 2-aminopyra2iou z bázické vodné směsi filtrací byla již popsána výše, je možno žádaný produkt izolovat rovněž ji rým i známými metodami, jako extrakcí rozpouštědlem. Kor-kketní podmínky pro izolaci produktu filtrací nebo extrakcí rozpouštědlem budou v praxi dány fyzikálními vlastnostmi předmětného vtbsriunováného 2-aminopyrazinu.

Příprava alfa-chloooximů požívaných k syntéze nových hydroxyiminosubs tipovaných aminoncetooitrelU jako výchozích maatriálU je v daném oboru známá a lze ji vysvěětit na následnících postupech.

Deeivát styrenu, například beta-metlh^гlstyetn, se rozpustí v.io1^t^l^nm rozpouštědle, jako v ieetylencЫ.orndu nebo chloroformu, roztok se ochladí zhruba na 0 až -5 ' °C a nasytí se bezvodým chlorovodíkem. Za neustálého uvádění bezvodého chlorovodíku se pak k roztoku přidá iitenvslchLorid. Během cca 0,5 hodiny se za neustálého míchání a uvádění bezvodého chlorovodíku nechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu ístnoosi, načež se ' ' reakční směs k odstranění nadbytku chlorovodíku a oitrnvslchlneidu cca 0,5 hodiny proplachne dusíkem. Výsledná směs se postupně promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, načež sevysuší vhodným sušicím činidlem, například bezvodým síranem sodným. Sušicí činidlo se pak ^di^rne a filtrát se zahnutí ve vakuu na olejovitý zbytek tvořený surovým clfa-¢hOenonimem. Protože alfa-chnoooximy nejsou při zvýšené teplotě stálé, je třeba se během zpracování vyvarovat zbytečného zahřívání.

Olejovitý meeteiál se vyjme hexanem a vyloučený krystalický produkt se odfiltruje. V daném případě je tímto produktem 1-chlnr-L-fθ]ylL-2irnitininoxim o teplotě tání 90 až 92 °C. Daaěí používané clfa-chlonoximy se připraví steniým obecným postupem. Dá se oprávněně předpokládat, že k přípravě odponVdaCících clfabenoшaximU bude možno pouužt stejný obecný postup s použitím nitro8ylbnomndu a bromovodíku jako výchozích látek, resp. reakčních činidel.

Je rovněž možno v^jt z příslušně substituovaného styrenu a připravit hydгnχynmionsub8tiUuovcoý cminiocetonitrel bez izolace nebo kry8tcli'zcct ioteraediáeoíhn clic-thlnroximu. V tomto případě se alfa-chloooxim připravuje shora popsaným způsobem za pouužtí téhož rozpouštědla, jaká má být použito k přípravě byd^o^imi™)substituovaného am.noΊ acetonitrilu. Po ukončení reakce mezi substituovaným styrenem a nitrosylchloridem, vedoucí к vzniku alfa-chloroximu, se roztok obsahující surový alfa-chloroxim promyje vodou a organická vrstva obsahující surový alfa-chloroxim se přímo vnese do směsi aminoacetonitrilu (buá ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu), činidla vázajícího kyselinu a rozpouštědla, přičemž toto rozpouštědlo je stejné jako rozpouštědlo používané к přípravě alfa-chloroximu. Reakce se nechá probíhat po dobu potřebnou к praktiaky úplnému vzniku hydroxyiminosubstituovaného aminoacetonitrilu. Výsledný produkt se pak izoluje shora popsaným způsobem.

S výjimkou tří sloučenin jsou styrenové deriváty, které je možno podle tohoto textu používat к přípravě alfa-chloroximů, známé a jejich příprava je popsána v literatuře. Dosud nepřipravené sloučeniny tohoto typu se syntetizují následujícími o sobě známými způsoby:

2-brombenzaldehyd se nechá reagovat s Grignardovým činidlem, jímž je ethylmagnesiumbromid, v bezvodém etheru, za vzniku 1-(2-bromfenyl)propanolu. Tento derivát propanolu se dehydratuje varem pod zpětným chladičem v toluenu v přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny, za vzniku žádaného 1-brom-2-(1-propenyl)benzenu. Další dosfud neznámý substituovaný styren, jmenovitě 1,2-dichlor-4-(1-propenyl)-benzen, se připraví analogickým obecným postupem z 3,4-dichlorbenzaldehydu a ethylmagnesiumbromidu, a následující dehydratací intermediárního substituovaného propanolu.

Třetím dosud neznámým styrenovým derivátem je 1-ethy1-4-(1-propenyl)benzen, který lze rovněž získat postupy známými z literatury. Tak kondenzací ethylbenzenu s propionylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého se ve smyslu Friedel-Craftsovy reakce získá známý 4-ethylpropiofenon. Tento keton se snadno redukuje borohydridem sodným za vzniku 1-(4-ethylfenyl)propanolu, který pak dehydrací záhřevem s hydrogensíraném draselným poskytne žádaný 1-ethyl-4-(1-propenyl)benzen.

V následující části je popsána příprava tří nových substituovaných styrenů a dále pak jsou zde popsány syntézy několika intermediárních alfa-chloroximů, používaných při práci novým způsobem podle vynálezu.

Příprava?

1- brom-2-(1-propenyl)benzen

Shora uvedená sloučenina se připravuje několikastupňovou reakcí·

Stupeň 1

К směsi 75)6 ml 2,71 M roztoku ethylmagnesiumbromidu ve 186 ml bezvodého etheru se za udržování teploty na cca 15 °C přidá během 15 minut roztok 34,46 g (0,186 mol)

2- brombenzaldehydu v 93 ml bezvodého ethyletheru· Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a pak se к ní za chlazení přidá 32 ml 25% vodného roztoku chloridu amonného. Ether se od pevného zbytku oddekantuje, zbytek se promyje etherem a kapaliny z promývání se přidají к původní etherové vrstvě* Spojené etherické fáze se vysuší bezvodým sírbnem hořečnatým,sušicí činidlo se odfiltruje a etherický roztok se zahustí na nažloutlý olej o hmotnosti 32,21 g. Podle identifikace NMR spektroskopií je tento olejovitý produkt tvořen 1-(2-bromfenyl)propanolem.

Stupeň 2

Směs 25 g (0)116 mol) 1-(2-bromfenyl)propanolu připraveného výše ve stupni 1,80 ml toluenu a 1,0 g p-toluensulfonové kyseliny se cca 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou. Reakční směs se ochladí, zhruba 15 minut se míchá s 20 ml 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného, vodná vrstva se oddělí a odloží se. Organická vrstva se třikrát promyje vodou, vysuší ' se bezvodým símeem sodným, sušicí činidlo se odfiltruje a filtrát se zahustí, čímž se získá surový produkt o hmoonosti 20,65 g. část tohoto produktu o hmotnost 19,5 g poskytne destilací sloučeninu o teplotě varu až 85 °C/400 až 533 Pa, identifkoovanou podle NMR spektroskopie jako 1-brom-22(1-propenyDbenzen.

Analogidýfc obecným postupem se ze použití příslušných výchozích látek připraví a identifikují následující sloučeniny·

Příprava 2

1,22fichlor-4-11-poopsnyl)benzen

Stupeň 1

Z 36,0 g (0,20 mol) 3,4-^0111 orbenzaldelyrdu a 77,6 ml 2,71 M roztoku ethylmagnesiímbromidu se připraví 40,02 g 1-O^-dichlorferyDpropanolu ve formě tmavooiuté kapaliny·

Stupeň 2

Z 40,02 g (0,195 . mol) 1-(3,4fichlorfanyl)propanolu, 100 ml toluenu a 1,0 g p-tol^uensulfonové kyseliny se připraví 29,61 ' g 1,2-dichlor242( 1-prope]nyl)benzeou ve formě tmavé, jantarově zbarvené kapaliny. Produkt byl identi^fk^t^ván NMR spektroskopií.

Příprava 3

1-ethyl-é-í1-propenyl)benzen

Shora uvedený produkt se připraví v několika reakčních stupních.

Stupeň 1 ₌

K roztoku 19 g (0,117 mol) 4-ethylpropiofenonu [připraven postupem, který popsali Kindler a Li v Ber. 14» 321 (1941)] ve 30 ml ethanolu se přikape roztok 1,76 g hydroxidu sodného a 1,4 natrh^шborohydrifu v 17,6 ml vody# Na začátku přidávání dojde k exothermní reakci a teplota vystoupí zhruba na 35 °C, během dalšího přidávání pak teplota vy stoupí na 75 °C, načež poklesne khruba ai na teplotu míítnoosi,. Reakční směs se cca 1 hodinu míchá při teplotě míítnoosi, pak se zhruba 2 hodiny . zahřívá za míchání na cca 70 až 75 °C, načež se za zahřívání na tuto teplotu míchá přes noc. Reakční směs se nechá zchladnout, přidá se k ní roztok 0,6 g hydroxidu sodného a 0,47 g natruimborohydridu v 6 ml vody, a výsledná směs se znovu míchá přes noc, za zahřívání ne teplotu cca 70 až 75 °C. .

Reakční směs se oclh.adí, zředí se vodou a organická vrstva se odáděl. Vodná vrstva se třikrát extrahuje etherem a pak se odloží. Etherické extrakty se spooí' s původní organickou vrstvou, postupně se promni vodou, vodným roztokem hydrogennhhlčitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým.

Sušicí činidlo se oddiltruje, rozpouštědlo se odphří ve vakuu a olejovitý zbytek se podrobí destilaci. Získá se produkt o teplotě varu 173 až 176 °C/1.3,332 kPa, tvořený podle identifikace NMR spektroskopií 1-(42ethyldenylLPpoopanolem·

Stupeň 2

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml, opatřené přikapávací nálevkou s vyrovnáváním tlaku, opláštovanou destilační hlavou 8 regulovatelným refluxním poměrem a magnetickým míchadlem, se předloží 15 g (0,11 moll· krystalického hydrogensíranu draselného. Tlak v baňce se sníží zhruba na 12 kPa, banka s obsahem se za míchání magnetickým míchadlem zahřeje na olejové lázni na teplotu cca 220 až 230 °C а к hydrogensíranu draselnému v baňce se přikape 60 g (0,365 mol) 1-(4-ethylfenyl)propanolu. Během přidávání vydestiluje z reakční směsi určité množství materiálu vroucího při 125 až 135 °C/12 kPa.

Po skončeném přidávání se v destilaci za tlaku 12 kPa pokračuje až do skončení přecházení destilátu, tlak se pak sníží na 6,67 kPa, a v destilaci ze tohoto tlaku se pokračuje tak dlouho, až již nepřechází Žádný destilát· К destilátu se přidá ether, vodná vrstva se oddělí a odloží,, etherická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, sušicí činidlo se odfiltruje a ether se odpaří ve vakuu· Získá se 48,3 g čirého oleje tvořeného podle identifikace NMR spektroskopií 1-ethyl-4-(1-propenyl)benzenem.

Příprava 4

1-chlor-1-fenyl-propanonoxim

Roztok 34,65 g (0,294 mol) beta-methylstyrenu ve 300 ml chloroformu se sa míchání ochladí zhruba na 0 až -3 °C a za udržóvání této teploty se nasytí bezvodým chlorovodíkem. К roztoku se pak přidá 20,2 g (0,307 mol) niťrosylchloridu za současného uvádění bezvodého chlorovodíku v takovém množství, aby reakce plynů v odvzdušňovacím otvoru reakční baňky byla kyselá. Přidávání nitrosylchloridu trvá asi 50 minut. Reakční směs se nechá během zhruba 30 minut za míchání ohřát ne teplotu místnosti, přičemž se do ní neustále uvádí proud bezvodého chlorovodíku v množství cca 60 ml/min. Nadbytek plynů se z reakčního systému vypudí asi třicetiainutoVým uváděním suchého dusíku, reakční směs se promýje dvakrát vždy 150 ml vody, рек vodným roztokem chloridu sodného, zhruba 10 minut.se suší bezvodým síranem sodným, načež se sušicí činidlo odfiltruje·

Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se promíchá s 50 ml hexanu. Směs se cca 30 minut míchá při teplotě místnosti, přičemž se z ní xychle vyloučí krystaly. Výsledná směs se přes sobotu a neděli nechá stát v chladničce, pak se . 2hovu zhruba 15 minut míchá, zfiltruje se a pevný zbytek na filtru se promyje 50 ml studeného, hexanu. Získá se 38,12 g (výtěžek 70,7 %) produktu o teplotě tání 90 až 92 ^C, i<ientifikováného jako 1 -chlor-1 -f enyl-2-propanonoxi®.

p*q.o₉h_|0cino vypočteno: $8,87 % C, 5,49%¾ 7,6| % #, 19,31 % Cl; nelezeno: 59,03 % C, 5,20 % tí, 7,69 % N, 1% Cl.

Za použití obecného postupu popraného v přípravě 4 se připraví a identifikují další alfa-chloroximy.

Příprava 5

Z 8,2 g (0,042 mol) 1-brom-2-(1-propěnýl)benzenu a 3,0 g (0,046 mol) nitrosylchloridu se získá 8,97 g olejovitého 1-(2-brokifehýl)-l4chlor-2-propanonoximji. Analytický vzorek produktu taje po překrystolování ze směsi benzenu a hexanu při 121 až 122,5 °C.

Pro CgHgBrClNO vypočteno: 41,18 nalezeno: 40,97 % C, % C,

3,46 « H,

3,23 % ' ' H,

30,44 tfr, % Cl,

3O,€3,*3fo-_t 13,26 % Cl,

5,34 % N;

5,37 % N.

Příprava

Z 12,5 (0,063 mol)

-brom-3-(1 -propaihyDbenzenu a 4,36 g (0,066 mol) nitrosylchloridu se získá 16,47 g olejovitého 1-(3-boomiéιnУ^.)l1(^hlO0l2lp0>Oiaenonoxiru. ProdUkt byl identi^kován NMR spek trosko ρϋ. *

Příprava 7

Z 232,6 g (1,01 mol - Čistota 86 %) 1-brom-4-( 1-propelnyl)bpnzenu ·a 66,5 g (1,01' mol) nitrosylchloridu se získá 157,7 g 99 až 100 °C.

((4-brom’θln'l)-1(-chlor-2-pooaθoonoximu o teplotě tání

Pro CgH₉BrClNO vypočteno: 41,18 % C, nalezeno: 41,01 % C,

3,46 % H,

3,43 % H,

30,44 % Br, 13,50 % Cl,

30,56 % Br, 13,65 % Cl,

5,34 % N;

5,20 % N.

Příprava 8 (0,059 mol) nitrosylchloZ 12,5 g X0,059 mol) 1-brom·---1-butenyl)beezpnu a 3,88 g ridu se získá 5,27 g 1-(4lboom’ernrl)l1-chlor22bbu0noonoxiru. Ane0ytický vzorek produktu taje při 98 až 99 °C.

Pro C₁₀H_HBrClNO vypočteno: 43,43 % C, nalezeno: 43,63 % C,

4,01 % H,

3,97 « H,

28,89 % Br,

28,77 % Br, „12,82 % Cl,

12,76 í Cl,

Příprava 9

2,4-dimeth/l-1-propeinflben22nU'-a 2,96 g

Z 6,0 g (0,04 mol) (0,045 mol) · nitrosylcdoridu se získá 4,79 g 1-(2,4-direthyffenyl(-(-c1l1r(2·2-p_Γppeoeooxiru o teplotě tání 104 až 106 °C. Produkt byl ideetifikován NMR spi^l^troS^č^ppií.

v a 10 (0,0806 mol) 1-trifUoormethyl-3-((ppoppnnyl)eenzenu a 9,24 g (0,14 mol) nitrose získá 18,87 g 1-chfoo-1-(3^,ttilUouoiPietyylferiyl)-poopopaonooximu vp formě

Z 15 g sylchloridu zeleně zbarveného oleje. ProdUct byl identifikován NMR spektroskopií.

Příprava 11

Z 15,25 g (0,10 mol) 1«lc;hloo-4-(1lpropeeyl)benzeeu o 6,88 g (0,10- mol) nitrcSylchloridu se ve výtěžku 9,09 g získá 1-chlo:0-1-(4-cdoгPeIyrl(2(>ppoponoonooir o teplotě tání 80 až 81 °C. PoodiUct byl identifikován IČ o NMR spektroskopií.

Příprava 12

Z 18,7 g (0,10 mol) l,2ldichfor-4-11ppoopeeyl)benzenu a 6,88 g (0,10 mol) něltiro sylchloridu se ve výtěžku 21,1 g získá 1-(3,4ldichlOiPenyl(-(-chOor-i-oropeoeooxir ve formě oleje, Prbdukt byl identi^fd^c^v^án NMR spektroskoopí.

Z 22 g (0,15 mol) 1-eUyl-4-(1-property!)benzehu a 9,9 g (0,15 ftbi) nitrosylchloridu se zláká 21 g 1-(4-ethyieenyrl)-1-clO.or-ProPopnonooximu o teplotě táni 39 až 49 °C. ProdUkt byl identifiOován 'NMR speetroskoOPÍ·

NásSeeuUlcí. příprava ilustruje syntézu jednoho z CydroJxyiiinosubstiUuovanýcC aminoaceeooittllů, při níž se vychází ze šubstiUuovaného styrenu a pokračuje se pře? inteimediární alfa-ehloroxii bez izolace a čištění tohoto mezzproUUctu· Tento alfa-chloroxii se ponechá v roztoku a přidá se ' ke smiss o^íí^íoc(^1^zi^oííoí:Lu (nebo adiční sooi aminoaceto· nitrilu s kyselinou), činidla vázajícího kyselinu a vhodného rozpouštědla, jak bylo popsáno výše.

Příprava 14 ‘ {[1-(4brooifeiyl)-2-CУudroэyrimino)propyl] aniniOacaCenOiril ·

Roztok 27,7 kg l-broi-^-C 1-propenyl)benzenu (čistota 90 %l ve 110 ltreecC iethy — leiehloriUu se ochladí zhruba na 0 °C a nasstí se chlorovodíkem Do srnisi sé takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 10 °C, . uvede 8,74 kg ii0.roty1eCloriUu. Spolu s iitrotylcClorUeei se do srnisi. uvádí i chlorovodík takovou ryclC-ossí, aby byla srněs neustále nasycena chlor(vodíksi. Po skunče.ném přidávání nitro syl chloridu se srněs ještě dalších 15 iinut iíchá za neustálého . sycení chlorovodíkei, pak se nadbytek iitroty1eCloridu a ' chlorovodíku vytěsní uváděni . dusíku, reakční srněs sé promyje třikrát vždy 60 litry vody a vrstvy se oddděí. MetOcrlencdoridová vrstva obsaacUící vzniklý alfa-cdoioxii se pornilu přikape do druhé reakční nádoby- obsaacUjcí srněs 11,6 kg aninioceeznOirrl)’Cydrochloridu, 25,2 kg - a 120 litrů ieeOhУ·®nihCoridu, ochlazenou ne cca 10 °C.

Toto přikapávání se provádí. takovou rychlostí, aby ' se reakční teplota udržela pod 20 °C. Výsledná srněs se ¹ bě^e^rn asi 2 . hodin nechá ohřát na cca - 25 °C, načež se - promyje třikrát vždy 60 litry vody. MeZOhrlznchloridová vrstva se opatrně zahuusí ve vakuu na objei cca 100 lirů, teplota zahuštěného roztoku se upraví na cca 40 °C a k roztoku se za iíchání přidá 100 litrů Czxωiu.o}cřá0ého na teplotu cca 40 °C. Za porne^ého ochlazování a iíchi^i^íí přes noc při teplotě .iístnooti . produkt vykrystaluje. Srněs se na krátkou dobu ochladí zhruba na 0 až 5 °C, pak se zfiltruje a krystalický iaaoeiál se promyje hexanei. Získá se 18,7 kg ([1-44 bbooπlferyrl)-2-CautUoxyimiop)poopyljшino}jcztoni trilu o teplotě tání 108 až 110 °C. Podlé výpočtu činí výtěžek prodUktu cca 52,5 % teorie, vztaženo na Crnoonost použitého 1-)bгom-4-(14própznyl) benzenu. Podle plynové ehromijoogtďiz činí čistota prodUktu cca 98 %. .

Nový způsob podle vynálezu ilustrují následnicí příklady provedení, jiiž se však rozsah vynálezu v žádnérn ei^ru neomzez^Ue.

Pík 1Л l

2-imino-6-zeU11XeeýýPpyraiin

Syntéza tohoto sub stiUuo váného S-arninopyrazinu se provádí vícesUupnovou reakcí.

Stupeň A

K suspenzi 11,56 g (0,125 rnol) мainiojetonitoil·- hydro cdoridu v 90 nl chlorofoiu se za iíchání v dusíkové atiosféře a za chlazení.v ledu na cca 0 °C přidá 22,73 g (0,225 ioH Ο^βΟ^ϋ^ Za udržování teploty zhruba na 0°C se k výsledné siísí běhern asi 2 hodin přidá roztok 18,35- g (0,10 ioH. 14cClэr-1-Ziny4-4ppuppiuonoxiiU v 85 i.

chloroform. Reakční srněs se pak běhen cca 1 hodiny nechá oihřát na teplotu iístnoosi.

Stupeň Β

Reakční směs se promyje dvakrát vždy 100 m vody a jednou 100 m nasyceného roztoku chloridu sodného, a vysuéí se filtrací - přes vrstvu bezvodého síranu sodného· Filtrát se za sníženého Heku zahuesí zhruba na polovinu původního objemu a konceetrát se hexanem doplní - na původní objem· K vykrystalování - produktu se výsledná směs míchá pjři teplotě míesnnssi, načež se nechá přes noc stát v chladničce· Směs se zf Utru je a krystaly na filtru se pro^jí 75 m studeného hexanu· Tímto způsobem se získá 13,22 g (výtěžek 65 - %)produktu i-de^íiovanného jako( [2<hУ^lгωcУУ^,lint)-1-(ffeyl)-proppl]a^int}aretenisti, o teplotě tání 94,5 až 96,5 °C· Vzorek produktu taje po překrystalování z ethanolu při 96 až 97,5 °Q· ProdUkt byl identifioován elemennární analýzou, NMR a hmoonnotní spektroskopií· , ft*oC_nHi₃N₃0 vypočteno: 65,01 % C, <5,55 % И , - 20,68 % N;

nalezeno.: 65,18 % C, 6,55 % H- 20,99 % N.

Stupeň C

K 100 g polyfosforečné kyseeiny, předehřáté na teplotu cca 80 až 85 °C, se za míchání během cca 0,5 hodiny pommlu přidá 10 g tydroxyiiitotubstiroováného acetontrilu připaaveného výše ve stupni B· Rychhost přidávání se upraví tak, aby se teplota soOsí udržela v rozmezí - zhruba - 80 až 90 °č· Po skončeném přidávání se reakční směs cca 1 hodinu zalhřívá na 90 až 110 °C,- načež se vyleje do - směsi 320 ml vody a 13 ml koncentrovaného hydroxidu amonného· Výsledná suspenze se ochladí zhruba na 30 °C a přidáním 110 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se její pH upraví na hodnotu 8 až 9· Směs se cca 4 hodiny míchá, pak se zfilmuje, pevný zbytek na filmu se promyje vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě cca 40 °C·- Ve výtěžku 8,3 g (91 %) se získá slabě červenooiutě zbarvený pevný produkt idettifiOvvatý jako 2-шointo6-mo 11^1-55^^^7^2^, Vzorek produktu taje po překrystalování z ethanolu při - 136,5 až 138 °C· Strukturu produktu potvrzuje п]^по^пП(^1гп^( analýza, NMR, UV a hmoOnnotní spektroskopie· ^P°Ci^HiN³ vypočteno: 71,33 % C, 5,99 % H, 22,69 % N; .

nalezeno: 71,63 % C, 6,01 % H, - 22,75 « N·

Za pooužtí obecných postupů popsaných ve -stupních A, B a C příkladu 1 se připraví diU.Sí tub8tiruovatš 2-amiinopyrdžiny· H^onno^ jednoolivých reakčních složek a produktů jsou uváděny v následnících příkaadech·

Příklad 2 a-amino^-C

Stupně A a Θ

Z 5,0 g (0,019 moo) 1-(25broifnInfl)-1-1hOrr-2-oroátotooXiiu_J 2,2 g (0,024 moo) amitQaretonOtгil-^vdroclhLoгidu a 4,33 g (0,043 mol) treetyfaminu se ve výtěžku 1,25 g získá {(1*(2-ro(nfentyl5-2-(yddroxyi^litno)propyl] amino} a^ceto^nitri· Annlytický..vzorek produktu t$je při 139 až 142 °C· ·

Ptq ^CH.^Hi2^BrN3° vyppČteno:'46,83 « C, 4,29 % H , 14,89 « N, 28,32 % Br; ‘ nalezeno:- 46,67 % C, 4JUH - 14,74 « N, 28^6 % Br.

Stupeň С ^{Z 1,2 g} {[j-^-bromfenyD^-ChydroxyimincOjjrojjyl] aminoj асе^п1Лг11и, ^při^praveného ve stupních A a B, a z 12 g polyfosforečné kyseliny se ve výtěžku 0,5 g získá 2-amino-5-⁽2-^brom^fenyl⁾-⁶-meth^yl^pyrázin o te^plotě tán^í H7 až 179 °^C.

Pro C^H^Br vypočteno: 50,02 % C, 3,82 % H, 155,9 1 % N; · nalezeno: 49,79 % C, 3,67 % H, 15,72 % N.

Příklad 3

2-amino-5-(3-bromfenyl)-6-methylpyrazin

Stupně A a B

Z 5,0 g (0,019 mol) 1-(3-bromfenyl)-1-chlor-2-propanonoximu, 2,2 g (0,024 mol) aminoacetonitril-hydrochloridu a 4,33 g · (0,043 mol) triethylaminu se ve výtěžku 5,4 g získá ^ol^ejovitý · {^[1-(3-bromfei^nyl)-2-(^hydrox^yimⁱno⁾pro^pyl3 andnojacetonitril. Anatytic^ v^zore^{k p}roduktu taje ^při 9⁶ a^ž 9⁸ °^C.

Pro CjjgjBrNjO vypočteno: 46,83 % C, 4,29 % Η, 14,B9 % N;

nalezeno: 46,72 % C, 4,10 % H, 14,67 % N.

Stupeň C , ^{Z 1,1 g}{[¹-⁽³-^brom^fen^yl⁾~2-^(hydrox^yimⁱno^)prop^yl]cmⁱno)cceton^itr^ilu ze stupňů A a B, a z 11 g polyfosforeSné kyseliny se ve výtěžku 0,25 g získá 2-amino-5-(3-bromfenyl)-6-meth^yl^pyrazin o te^plot^ě tán^{í 1}4¹ a^{ž 145} °^C. ^pro^dukt b^{yl id}ent^ifikov^án tonotnostnto spektrem s vysokou rozlišovací schopností.

Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

^pro °ιι^η,ο^79βγΝ3 vypočteno: 263,00586;

nalezeno: 263,00494. *

Příklad 4

2-amino-5-(4-bromfenyl)-6-methylpyrazin

Stupně A a B

Z 45 g (0,17 mol) 1-(4-bromfenyl)-1-chlor-2-propanonoximu, 19,82 g (0,21 mol) aminpacetonitril-hydrochloridu c 38,96 g (0,385 mol) triethylaminu se ve výtěžku , 44,8 g získá ^{{ 1 [}1-( -2-⁽hy^drox^yimino^)propyl]aMnino) acetonitril. Anatytický vzore^{k p}ro^duktu t^{aje p}ři 111 ^až 112 °C.

Pro C_HH1₂BrN30 vypočteno: 46,83 % C, 4,29 % H, 14,89 % N;

nalezeno: 46,66 % C, 4,10 %H , 14,65 % N..

Stupeň C

Z ^28,2 g{[l-(4-bromfenyl)-²-(hydroxyimino)propyl] amino}acetonitrilu, ^při^praveného ve stupních A a B, a z 282 g polyfosforečné kyseliny se ve výtěžku 25,4 g získá 2-amino-5-(4-bromfenyl)-6-methylpyrazin. Analytický vzorek produktu má teplotu tání 191,5 až 193 °C.

Pro C_HH₎₀BrN₃ vypočteno: 50,02 % C, 3,82 % H, 15,91 % N; nalezeno: 50,06 % C, 4,03 % H, 15,81 % N.

Příklad 5

2-amino-5-(4-bromfenyl)-6-ethylpyrazin

Stupně A a B

Z 4,0 g (0,0145 mol) 1-(4-bromfenyl)-1-chlor-2-butanonoximu, 1,67 g (0,018 mol) aminoacetonitril-hydrochloridu a 3,29 g (0,033 mol) triethylaminu se ve výtěžku 3,12 g z^ís^{ká {} [l-(4-broin^fenyl)-²-(^hy^drox^yimⁱno)^buty^ljaniⁱno}acetonltrⁱl. Analytici vzore^k produktu taje ^{při 1}1^8,5 až 120 °C.

Pro CjgH^BrN^O vypočteno: 48,67 % C, 4,76 % H_t 14,19 % N, 26,98 % Br; nalezeno: 48,58 % C, 4,51 % H, 13,93 % N, 27,17 % Br.

^Stu^peň C ^{Z 2,5 g} {[^l-(⁴-^brom^fen^yl⁾-2-(^hydrox^yin^in^o⁾-^t^u^^^y^^l] amino}acetonitri^lu^, p^praven^o ve stupních A a B, a z 25 g kyseliny polyfosforečné se ve výtěžku 1,78 g - získá 2-amino-5-(4-brom^fen^yl⁾-6-eth^yl^pyra^zin^. ^Anal^yti^pký vzore^{k p}ro^du^ktu m^á te^plotu t^án^{í 204} a^{ž 206} °C.

Pro C|₂H,₂BrN3 vypočteno: 51,82 % C, 4,35 % H, 15,11 % N, 28,73 % Br; nalezeno: 51,60 % C, 4,25 % H, 14,84 % N, 28,68 % Br.

Příklad 6

2-amino-5-(2,4-diemethylfen^yl)-6-meth^ylpyrazin

Stupně A a - B

Z 4,0 g (0,019 mol) 1-chlor-1-(2,4-dimethylfenyl)-2-propanonoximu, 2,18 g (0,024 mol) aminoacetonitril-hydrochloridu a 4,29 g (0,042 mol) triethylaminu se ve výtěžku 2,51 g ^zí8ká {[l-(2,4-^dimetl^hyl^fen^yl)-²-⁽h^ydrox^yimⁱno^)pro^pyl] aminojaceton^^l o te^plotě t^ání 133 až 134 °C.

Pro C^Hj^O vypočteno: 67,51 % C, 7,41 % H, 18,17 % N; nalezeno: 67,58 % C, 7,18 % ti, 18,01 % N.

Stupen С

Z 2,⁰ g {^[1 -(²,4-dimethylfenyl)-²-(hy^droxyimino)^pro^pyl]aaino}acetonitrilu, ^praveného ve stupních A a B, a z 20 g kyseliny polyfosforečné se ve výtěžku 1,84 g získá ²-amⁱno-5-⁽²,4-dⁱmethy^lfeny^l)-6-meth^ylpyrazⁱn o te^plotě tán^í 159,5 až ¹61^,5 °^C. Tento substituovaný 2-Bminopyrazin byl charakterizován převedením na derivát 2,4-dichlorbenzoyl^moč°^vin^y t^ající ^při 236 ^až 237 °C.

Pro C₂₁Hi⁸C1₂N₄°₂ vypočteno: 58,74 % C, 4,19 % H, 13,05 % N; nalezeno: 58,49 % C, 4,08 % H, 12,75 % N.

Příklad 7

2-Bmino-6-meth^yl-5-[3-(trifluormethyl)fen^yl]^pyrBzin

Stupně A a B

Z 15 g (0,0596 mol) 1-chlor-1-(3-trifluormeth^ylfenyl)-2-propBnonoximu, 5,52 g (0,0596 mol) Bminoacetonitril-hydrochloridu a 12,05 g (0,1192 mol) triethylaminu se ve výtěžku 1,5 ^g z^íaká {[2-(hy^drox^yimino)-¹-(3-/tri^fluormethyl/^fen^yl)pro^pyl]Bmino}Bcetonⁱtrⁱl o te^plotě tání 101 až 103 °C.

Pro C^j 2°3°3O vypoěteno: 53,14 % C, 4,46 % H , 15,49 % N , 21,0 1 % F;

nalezeno: 53,11 % C, 4,37 % H , 15,2, % N , 1 1,:23 % F.

Stupen C ^Z 1^,0 ^{g {} [2-(h^ydrox^yimino)-¹-(3-/tr^ifluorme^th^yl/^fen^yl)pro^pyl]Bmino}^acetonitrilu, připraveného ve stupních A a B, a z 10 g polyfosforeěné kyseliny se ve výtěžku 0,66 g z^ís^ká 2-Bmⁱno-6-mQ^th^yl-5-[3-(^tri^fluormeth^yl)fen^yl^{] py}razin. Vzore^k pro^du^k'tu taje po pře^kr^ys^talov^án^í z e^thanolu ^{při 1}54^,5 a^{ž 156,}5 °^C. · ^pro^du^{kt by}l penttfltavta NME, U^V b hmotnostní spektroskopií. ,

PřílciaBe

2-Bmino-5-(4-chlorfenyl)-6-methylpyrBzin

Stupně A a B

Z 7,5 g (0,034 mol) 1-chloř-1-(4-chlorfenyl)-2-propanonoximu, 3,98 g (0,043 mol) Bminoacetonitril-hydrochloridu a 7,82 g (0,077 mol) triethylaminu se ve výtěžku 7,38 g z^ís^{ká {} [l-⁽4-ch^lor^fen^yl)-²-(^hydrox^yimⁱno^)prop^yl]gmiⁱno} Bcetanitril o te^plotě táni 119^,5 ^až 121 °C.

Pro C_nH1₂ClN₃O vypočteno: 55,59 % C, 5,09 ' % H, 14,92 % Cl, 17,68 % N; nalezeno: 55,35 % C, 5,24 % H, 14,70 % Cl, 17,69 % N.

Stupeň C

Z 7,38 g { [l-(4-chloreeyfl)-á-(ýd^droyyimino)propyl] ami.no}acetonitrilu, připraveného ve stupních A a B, a ze 73,8 g polyfosforečné kyseliny se ve výtěžku 6,8 g získá 6-amino-5-(4-chlorferyl)-6-methylpyreziiu. Annaytický vzorek produktu taje při 191 až 193,5 °C.

Pro C_nH₁₀ClM₃ , vypočteho: 60,14 % C, 4,59 % H, 16,14 «Clj nalezeno: 59,89 % C, 4,62 % H, 16,17 « Cl.

Příklad 9

6-amino-5-(3,4-dichlorfenyl)-6-methylpyrazin

Stupně A a B .

Z 10 g (0,04 moll surového 1-chlnг-1-(3,4-dCchnoffinyl)-2-oropiniooximu, 4,58 g (0,049 moll aminioactooiitil)-hydrnchLnridu a 9,0 g (0,089 mol) trietHyrlminu se ve výtěžku 1,86 g získá { [ 1 -(3,4-dichlorf enyl)62-(hydr ooyimino )prooy iIhíhí) ac a tono Пг11. Anna-ytický vzorek produktu taje při 106,5 až 107,5 °C. Produkt byl identifikován IČ, NMR a hmoonootní spektroskopie ^mon^tni ppekt^i^im s vysokým stupněm rozlišení:

Pro CjjH, /CciNj)⁰ vypočteno: 671,06791, nalezeno: 671,06807.

Stupeň C

Z 1,0 g {[1((3,4ddCthnofOiУyl)62-(Уddooxyimiin)yrnyyl]lmininacetonitrilu, připraveného ve stupních A a B, a z 10 g polyfosforečné kyseliny se ve výtěžku 0,86 g získá 6-^10^55)3_t4«(diclltlnrfoiyl)-6)·mettylyyrazii. Po překrystalování z ethanolu taje produkt při 178 až 180 °C. Produkt byl ideitifikovái hrnoonnotní tpektгntkopУí s vysokou rozlišovací schopn^sí.

Hmonnosní spektru s vysokým stupněm rozlišení:

Pro C_nH₉ ³5aL₂N₃ vypočteno: 653,01734, nalezeno: 653,01647.

Příklad 10

2-lminio55)44eUtУ.folnУ.) -6-me t^^yi^z^

Stupně A a B

Z 6'1,6 g (0,10 mol) 1-cihLor-1-(4-at(yllOinyl)-2-prya:)nninoximu, 11,6 g (0,165 moll aminioacOtoitril)hydroctloridu a 65,6 g (0,65 mol) rrietyflamiiu se ve výtěžku 13,6 g získá {[1-(4-etlyfOiyfl)62-(Уddnoyriminn)prnyyl] trii o teplotě tání 83 až °C Produkt byl idoitifikovái NMR spektroskopie

Stupeň С

Ze 7,5 g { [l-(4-ethylfenyl)-2-(hydroxyimino)propyl] amino}acetonitrilu, připraveného ve stupních А а В, a ze 103 g polyfosforečné kyseliny se získá ve výtěžku 4,05 g 2-amino-5-(4-ethylfenyl)-6-methylpyrazin o teplotě tání 148 až 154 °C. Produkt byl identifikován NMR spektroskopií·

Následující příklad ilustruje použití vyššího poměrného množství polyfosforečné kyseliny, vzhledem к hydroxyiminosubstituovanému aminoacetonitrilu, při cykllzační reakci. Příklad 11

2-amino-6-methyl-5-fenylpyrazin

К 15 ml (30,9 g) polyfosforečné kyseliny se za účinného míchání při teplotě místnosti přidá zhruba během 5 minut po částech 1,0 g {[2-(hydroxyimino)-1-fenylpropyl]amino}acetonitrilu. Nezdá se, že by proběhla nějaká reakce a zdá se, Že pevný hydroxyiminosubstituovaný асеtonitrii vytvoří v polyfosforečné kyselině suspenzi. Reakční směs se za neustálého míchání postupně zahřeje zhruba na 85 °C a cca 1,5 hodiny se na teplotě 85 °C udržuje. Z chromátografie na tenké vrstvě vyplývá nepřítomnost výchozího materiálu a přítomnost žádaného derivátu pyrazinu. Reakční směs se vylije zhruba do 150 ml vody, vodná směs se ochladí ledem a neutralizuje se přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,55 g (výtěžek 59 %) produktu o teplotě tání 134 až 135 °C, tvořeného podle identifikace 2-amino-6-methyl-5-fenylpyrazinem. ‘ ·

Shora Uvedené příklady ilustrovaly přípravu substituovaných 2-aminopyrazinů reakcí alfa-chloroximů s aminoacetonitrily v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, izolací intermediárních hydroxyiminosubstituovaných aminoacetonitrilů a jejich cyklizací záhřevem v kyselině.

Claims (4)

1. Způsob výroby substituovaných 2-aminopyrazinů obecného vzorce I ve kterém

R představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo . trifluormethylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 s tím, že má-li n hodnotu 2, může být Substituovaná pouze jedna ortho-poloha a _ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, Že se hydroxyiminosubstituovaný aminoacetonitril obecného vzorce XI

H ve kterém

2« Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pracuje při teplotě od 80 do 120 °C.

2 3

R , R a n mají shora uvedený význam, (II) cyklizuje působením kyseliny polyfosforečné při teplotě 50 až 140 °C, po dobu od 0,5 hodiny do 4 hodin.

3« Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pracuje při teplotě od 80 do 95 °C.

4· Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se používá polyfosforečná kyselina v poměru od 5:1 do 15:1, vztaženo na hydroxyiminosubstituovaný amino acetoni^tril.