CS214583B1 - 5-Substituční deriváty kyseliny 2-imino-5-/4-karboxybutyI/barbiturové - Google Patents
5-Substituční deriváty kyseliny 2-imino-5-/4-karboxybutyI/barbiturové Download PDFInfo
- Publication number
- CS214583B1 CS214583B1 CS171581A CS171581A CS214583B1 CS 214583 B1 CS214583 B1 CS 214583B1 CS 171581 A CS171581 A CS 171581A CS 171581 A CS171581 A CS 171581A CS 214583 B1 CS214583 B1 CS 214583B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imino
- carboxybutyl
- barbituric acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález zahrnuje látkovou ochranu 5-substituč- ních derivátů kyseliny 2-imino-5-(4-karboxybutyl)- barbiturové, tj. derivátů cytostatika Damvar. Látky vykazují antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory. Vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto látek, který spočívá v halogenaci nebo hydroxylaci polohy 5 působením vhodných oxidačních, chloračních a bromačních činidel. Zavedení atomu jódu spočívá ve výměnné reakci za atom brómu, působením jodidu drasel ného, v analogii s Finkelsteinovou reakcí.
Description
Vynález se týká 5-substitučních derivátů kyseliny 2-imino-5-(4-karboxybutyl)barbiturové obecného vzorce I, /NH—< /(CH2)4GOOH hn=< X (I) XNH—< XR
X) ·' ve kterém R značí atom chlóru, brómu, jódu nebo skupinu hydroxylovou, jakož i způsobu výroby těchto látek.
Látky obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam, jsou deriváty 5-(4-karboxybutyl)-2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidinu, tj. látky vzorce II,
která vykázala antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory a potenciační účinek na látky s oytostatickým účinkem, a která se klinicky zkoušejí pod pracovním označením Dam var v terapii nádorových onemocnění. Bližší podrobnosti o účinnosti látky vzorce II vyplývají z čs. autorského osvědčení č. 176 667. Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R byly hodnoceny na antineoplastickou aktivitu u zvířat s experimentálními nádory a ve screeningovém hodnocení vykázaly.protinádorový účinek, projevující se prodloužením doby přežití a snížením velikosti nádoru u pokusných zvířat s nádorem S 180 a S 37. Tyto látky vykázaly prakticky stejnou účinnost jako Damvar, při zachování příznivých toxikologických vlastností. Uvádíme příklady účinnosti vybraných látek:
2-Imino-5-hydroxy-5-(4-karbo-xybutyl)barbiturová kyselina, potenciální metabolit Damvaru, v dávce 100 mg/kg s. c. prodloužila přežití u nádoru S 180 o 54 %, snížila velikost nádoru S 37 o 31 %, při současném prodloužení přežití o 17 % a v dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 22 %. 2-Imino-5-brom-5-(4-karboxybutyl) barbiturová kyselina v dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 12%.
2-Imino-5-j od-5- (4-karboxybutyl)barbiturová kyselina v dávce 50 mg/kg s. c. prodloužila přežití zvířat s nádorem 8 37 o 33 % při neovlivnění velikosti nádoru.
2-Imino-5-chlor-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina snížila velikost nádoru S 37 o 15 % v dávce 50 mg/kg s. e.
Při p. o. aplikaci byly výše uvedené látky, podobně jako Damvar, méně účinné.
Látka obecného vzorce I, ve kterém R značí atom chlóru, se podle vynálezu připravuje z látky vzorce II, která se suspenduje ve zředěné kyselině chlorovodíkové (5 až 20 %), reakcí s chlórem, uvolňovaným v reakčním prostředí rozkladem kyseliny chlorovodíkové peroxidem vodíku v rozmezí teplot od 0°C do 40 °C.
Jiné způsoby chlorace, využívající např. plynného chlóru, nebo uvolňování chlóru z kyseliny chlorovodíkové pomocí výšemocných sloučenin těžkých kovů lze principiálně rovněž využít, ale z hlediska čistoty konečného produktu se jeví jako méně výhodné. 7
Látka obecného vzorce I, ve kterém R značí atom brómu, se podle vynálezu připravuje z látky vzorce II působením brómu na suspenzi látky II ve vodě, nebo působením brómů uvolňovaného v reakčním prostředí z roztoku bromidu draselného a bromičnanu draselného v prostředí kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od 0°C až do 50,°C.
Látka obecného vzorce I, ve kterém R značí atom jódu, se podle vynálezu připraví z látky, obecného vzorce I, ve kterém R značí atom brómu suspendované ve vodě, působením jodidu draselného při teplotě od 0°C až do teploty 50°C.
Látka obecného vzorce I, ve kterém' R značí hydroxyskupinu, s'e podle vynálezu připraví z látky vzorce II, suspendované ve vodě, působením oxidačního prostředí, výhodně kyseliny chromové, při teplotě 0°C až 50 °C.
Jiné způsoby hydroxylace, využívající např. kyseliny dusičné, poskytují stéjný produkt, avšak obtížně čistitelný.
Reakční směsi po výše uvedených reakcích se zpracují obvyklými postupy pro tento typ reakcí: nerozpuštěná látka se obvykle odsaje, promyje dokonale vodou a vysuší, resp. překrystaluje z vhodného rozpouštědla.
Látka vzorce II, používaná jako výchozí produkt k většině výše uvedených reakcí, je látkou známou a snadno připravitelnou podle · čs. autorského osvědčení č. .176 667.
Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R, vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují. V příkladech provedení uvedené teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.
Přikladl
2-Imino-5-chlor-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina
K suspenzi 4,54 g (20 mmol) 2-amino-4-oxo-6hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydropýřimidinu ve 150 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1 : 2) se při teplotě 20 až 25 °C přikape za stálého míchání 30 ml 30% peroxidu vodíku a reakční směs se ponechá stát při teplotě 20 až 25 °C po dobu 1 týdne, načež se suspenze odsaje, promyje horkou vodou a vysuší. Získá se látka o t. t. 214 až 216°C (rozklad).
Příklad2
2-Imino-5-brom-5- (4-karboxybutyl)barbiturová kyselina
K suspenzi 5 g (22 mmol) 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydropyrimidinu ve směsi 100 ml kyseliny octové, 20 ml 20% bromidu draselného a 20 ml 20% kyseliny chlorovodíkové se za míchání přikape 40 ml 1N bromičnanu draselného a reakční směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se reakční směs zahustí na poloviční objem a ponechá se krystalizovat v chladničce. Krystalický produkt se odsaje, promyje vodou a ethanolem a vysuší se. Získá se látka o t.t. 193 až 197 °C.
Příklad 3
2-Imino-5-brom-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina
K suspenzi 6,8 g (0,03 mol) 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydropyrimidinu ve 300 ml vody se přikape při teplotě 20 až 25 °C, 4,8 g (0,06 mol) brómu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Suspenze látky se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se látka o t.t. 193 až 195°C.
P ř í k 1 a d 4
2-Imino-5-jod-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina
K suspenzi 3,0 g (0,01 mol) 2-imino-5-brom-5-(4-karboxybutyl)barbiturové kyseliny, připravené podle příkladu 2 nebo 3, ve 30 ml vody se přidá '3,32 g (0,02 mol) jodidu draselného a reakční směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 4 hodin. Suspenze se odsaje, promyje důkladně vodou a vysuší. Získá se látka o t.t. 303 až 305°C.
P ř í k 1 a d 5
2-Imino-5-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina
Suspenze 10 g (44 mmol) 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydroxpyrimidinu ve 100 ml vody se smísí s 10 g dvojchromanu draselného a -20 ml 5M kyseliny sírové a reakční směs se míchá při teplotě 20 až 25°C po dobu 1 hodiny. Krystahcká suspenze se odsaje, promyje vodou a ethanolem, suspenduje se ve 30 ml vody a míchá při laboratorní teplotě po dobu 15 minut, načež se produkt znovu odfiltruje, promyje se vodou, ethanolem a vysuší. Získá se látka o 1.1. 243 až 249OC.
Claims (10)
1. 5-Sub.stituční deriváty kyseliny 2-imino-5-(4-karboxybutyl)-barbiturové obecného vzorce
Z ZNH—% /(CH2)4COOH HN=< V (I) XNH—< XR ve kterém R značí atom chlóru, brómu, jódu nebo hydroxyskupinu.
2. 2-Imino-5-chlor-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina.
3. 2-Imino-5-brom-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina.
4. 2-Imino-5-jod-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina.
5. 2-Imino-5-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina.
6. Způsob výroby látky obecného vzorce I, ve kterém R značí atom chlóru, vyznačující se tím, že se látka vzorce II x° /NH-ť
H2N-/ >- (CH2)4COOH (II) X'NH—< .
XOH
VYNÁLEZU nechá reagovat s chlórem, uvolňovaným v reakčním prostředí rozkladem kyseliny chlorovodíkové působením peroxidu vodíku,· v rozmezí teplot od 0°C až 40°C.
7. Způsob výroby látky obecného vzorce I, ve kterém R značí atom brómu, vyznačující se tím, že se látka vzorce II nechá reagovat s brómem ve vodném prostředí, při teplotě od 0°C až do 50°C.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že se na látku vzorce II působí brómem uvolňovaným v reakčním prostředí z roztoku bromidu a bromičnanu draselného působením kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od 0°C až do 50 °C.
9. Způsob výroby látky obecného vzorce I, ve kterém R značí atom jódu, vyznačený tím, že se na suspenzi látky vzorce I, ve kterém R značí atom brómu, působí jodidem draselným při teplotách od 0°C až do 50 °C.
10. Způsob výroby látky obecného vzorce I, ve kterém R značí hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že se na látku vzorce II působí oxidačním prostředím, výhodně kyselinou chromovou, při teplotách od 0°C až do 50 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS171581A CS214583B1 (cs) | 1981-03-09 | 1981-03-09 | 5-Substituční deriváty kyseliny 2-imino-5-/4-karboxybutyI/barbiturové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS171581A CS214583B1 (cs) | 1981-03-09 | 1981-03-09 | 5-Substituční deriváty kyseliny 2-imino-5-/4-karboxybutyI/barbiturové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214583B1 true CS214583B1 (cs) | 1982-05-28 |
Family
ID=5352222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS171581A CS214583B1 (cs) | 1981-03-09 | 1981-03-09 | 5-Substituční deriváty kyseliny 2-imino-5-/4-karboxybutyI/barbiturové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS214583B1 (cs) |
-
1981
- 1981-03-09 CS CS171581A patent/CS214583B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0329791B2 (cs) | ||
| CS214583B1 (cs) | 5-Substituční deriváty kyseliny 2-imino-5-/4-karboxybutyI/barbiturové | |
| JPH07267931A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH0559092A (ja) | ヨードビニルエストラジオールの中間体 | |
| JPH04264063A (ja) | アリールスルフィド− 、アリールスルホキシド− 及びアリールスルホン化合物並びにその製造方法 | |
| US3988347A (en) | Process for the preparation of substituted indazoles | |
| US2521544A (en) | Iodinating amino pyrimidines and amino pyridines | |
| JPH056541B2 (cs) | ||
| JP2565372B2 (ja) | チオール化合物の製造方法 | |
| JPH0324477B2 (cs) | ||
| JPS6126981B2 (cs) | ||
| US3090785A (en) | New process for preparing acylated | |
| JPH08176150A (ja) | ５−クロロ−４−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール又はその塩の製造方法 | |
| JPH0399065A (ja) | イミダゾール系化合物の製造方法 | |
| JPH0662539B2 (ja) | ２，３−ジシアノ−１，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体の製造方法 | |
| HUT59687A (en) | Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid | |
| JPH04139170A (ja) | 置換ピリジンスルホニルカーバメート系化合物及びその製造方法並びに置換ピリジンスルホンアミド系化合物の製造方法 | |
| CZ170797A3 (en) | Process for preparing 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridinedicarboximide compounds | |
| JPS6289689A (ja) | セフアロ系抗生物質の新規製造方法 | |
| CS197235B2 (en) | Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine | |
| JPS58121257A (ja) | Ｎ、ｎ′−ジトロポニル−オキサ又はチア−ジアミノアルカン | |
| RU2284996C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(n-(1-АДАМАНТИЛ)БЕНЗИЛ)ТИО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА | |
| HU187355B (en) | Process for preparing 2-amino-4-hydroxy-5-halo-substituted pyrimidine derivatives | |
| JPH0256352B2 (cs) | ||
| JPS59186961A (ja) | ピリドキシンの製法 |