CS214583B1

CS214583B1 - 5-Substituent Derivatives of 2-Imino-5- (4-carboxy-butyl) barbituric acid

Info

Publication number: CS214583B1
Application number: CS171581A
Authority: CS
Inventors: Jiri Krepelka; Rudolf Kotva; Fedor Jancik; Jiri Koerbl
Original assignee: Jiri Krepelka; Rudolf Kotva; Fedor Jancik; Jiri Koerbl
Priority date: 1981-03-09
Filing date: 1981-03-09
Publication date: 1982-05-28

Abstract

Vynález zahrnuje látkovou ochranu 5-substituč- ních derivátů kyseliny 2-imino-5-(4-karboxybutyl)- barbiturové, tj. derivátů cytostatika Damvar. Látky vykazují antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory. Vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto látek, který spočívá v halogenaci nebo hydroxylaci polohy 5 působením vhodných oxidačních, chloračních a bromačních činidel. Zavedení atomu jódu spočívá ve výměnné reakci za atom brómu, působením jodidu drasel ného, v analogii s Finkelsteinovou reakcí.The invention includes the substance protection of 5-substituted derivatives of 2-imino-5-(4-carboxybutyl)-barbituric acid, i.e. derivatives of the cytostatic Damvar. The substances show antineoplastic effect in animals with experimental tumors. The invention also relates to a method of producing these substances, which consists in halogenation or hydroxylation of position 5 by the action of suitable oxidizing, chlorinating and brominating agents. The introduction of an iodine atom consists in an exchange reaction for a bromine atom, by the action of potassium iodide, in analogy to the Finkelstein reaction.

Description

Vynález se týká 5-substitučních derivátů kyseliny 2-imino-5-(4-karboxybutyl)barbiturové obecného vzorce I, /NH—< /(CH₂)₄GOOH hn=< X (I) ^XNH—< ^XRThe present invention relates to 5-substituted 2-imino-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid derivatives of the general formula I, (NH -) / (CH ₂ ) ₄ GOOH n = <X (I) ^X NH - < ^X R

X) ·' ve kterém R značí atom chlóru, brómu, jódu nebo skupinu hydroxylovou, jakož i způsobu výroby těchto látek.X) in which R represents a chlorine, bromine, iodine or hydroxyl group, as well as a process for the preparation thereof.

Látky obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam, jsou deriváty 5-(4-karboxybutyl)-2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidinu, tj. látky vzorce II,Compounds of formula I wherein R is as defined above are derivatives of 5- (4-carboxybutyl) -2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidine, i.e. compounds of formula II,

která vykázala antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory a potenciační účinek na látky s oytostatickým účinkem, a která se klinicky zkoušejí pod pracovním označením Dam var v terapii nádorových onemocnění. Bližší podrobnosti o účinnosti látky vzorce II vyplývají z čs. autorského osvědčení č. 176 667. Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R byly hodnoceny na antineoplastickou aktivitu u zvířat s experimentálními nádory a ve screeningovém hodnocení vykázaly.protinádorový účinek, projevující se prodloužením doby přežití a snížením velikosti nádoru u pokusných zvířat s nádorem S 180 a S 37. Tyto látky vykázaly prakticky stejnou účinnost jako Damvar, při zachování příznivých toxikologických vlastností. Uvádíme příklady účinnosti vybraných látek:which showed an antineoplastic effect in animals with experimental tumors and a potentiating effect on substances with an oytostatic effect, and which have been clinically tested under the designation Dam var in the treatment of cancer. More details on the efficacy of the compound of formula II can be found in MS. The compounds of formula I of the above-mentioned meaning of R have been evaluated for antineoplastic activity in animals with experimental tumors and have shown in the screening evaluation an antitumor effect, manifested by prolongation of survival and tumor size in experimental animals with S tumor. 180 and S 37. These substances showed practically the same efficacy as Damvar, while maintaining favorable toxicological properties. Here are examples of the efficacy of selected substances:

2-Imino-5-hydroxy-5-(4-karbo-xybutyl)barbiturová kyselina, potenciální metabolit Damvaru, v dávce 100 mg/kg s. c. prodloužila přežití u nádoru S 180 o 54 %, snížila velikost nádoru S 37 o 31 %, při současném prodloužení přežití o 17 % a v dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 22 %. 2-Imino-5-brom-5-(4-karboxybutyl) barbiturová kyselina v dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 12%.2-Imino-5-hydroxy-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid, a potential metabolite of Damvar, at a dose of 100 mg / kg sc prolonged survival in tumor S 180 by 54%, reduced tumor size S 37 by 31%, at a concomitant survival of 17% and at a dose of 50 mg / kg sc reduced the tumor size of S 37 by 22%. 2-Imino-5-bromo-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid at a dose of 50 mg / kg s.c. reduced tumor size S 37 by 12%.

2-Imino-5-j od-5- (4-karboxybutyl)barbiturová kyselina v dávce 50 mg/kg s. c. prodloužila přežití zvířat s nádorem 8 37 o 33 % při neovlivnění velikosti nádoru.2-Imino-5-iodo-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid at a dose of 50 mg / kg s. C. Prolonged the survival of tumor animals by 33% by 33% without affecting tumor size.

2-Imino-5-chlor-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina snížila velikost nádoru S 37 o 15 % v dávce 50 mg/kg s. e.2-Imino-5-chloro-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid reduced tumor size S 37 by 15% at a dose of 50 mg / kg s.e.

Při p. o. aplikaci byly výše uvedené látky, podobně jako Damvar, méně účinné.Similarly to Damvar, the above compounds were less effective when applied.

Látka obecného vzorce I, ve kterém R značí atom chlóru, se podle vynálezu připravuje z látky vzorce II, která se suspenduje ve zředěné kyselině chlorovodíkové (5 až 20 %), reakcí s chlórem, uvolňovaným v reakčním prostředí rozkladem kyseliny chlorovodíkové peroxidem vodíku v rozmezí teplot od 0°C do 40 °C.According to the invention, a compound of formula I in which R is a chlorine atom is prepared from a compound of formula II which is suspended in dilute hydrochloric acid (5 to 20%) by reaction with chlorine released in the reaction medium by decomposition of hydrochloric acid in hydrogen peroxide. temperatures from 0 ° C to 40 ° C.

Jiné způsoby chlorace, využívající např. plynného chlóru, nebo uvolňování chlóru z kyseliny chlorovodíkové pomocí výšemocných sloučenin těžkých kovů lze principiálně rovněž využít, ale z hlediska čistoty konečného produktu se jeví jako méně výhodné. 7Other chlorination processes using, for example, chlorine gas or the release of chlorine from hydrochloric acid by means of heavy metal heavy metal compounds can also be used in principle, but it seems less advantageous in terms of the purity of the end product. 7

Látka obecného vzorce I, ve kterém R značí atom brómu, se podle vynálezu připravuje z látky vzorce II působením brómu na suspenzi látky II ve vodě, nebo působením brómů uvolňovaného v reakčním prostředí z roztoku bromidu draselného a bromičnanu draselného v prostředí kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od 0°C až do 50,°C.According to the invention, a compound of formula I in which R is a bromine atom is prepared from a compound of formula II by treating bromine with a suspension of II in water or by bromine released in the reaction medium from potassium bromide and potassium bromate solution in hydrochloric acid. from 0 ° C to 50 ° C.

Látka obecného vzorce I, ve kterém R značí atom jódu, se podle vynálezu připraví z látky, obecného vzorce I, ve kterém R značí atom brómu suspendované ve vodě, působením jodidu draselného při teplotě od 0°C až do teploty 50°C.The compound of formula I wherein R is iodine is prepared according to the invention from a compound of formula I wherein R is bromine suspended in water by treatment with potassium iodide at a temperature from 0 ° C to 50 ° C.

Látka obecného vzorce I, ve kterém' R značí hydroxyskupinu, s'e podle vynálezu připraví z látky vzorce II, suspendované ve vodě, působením oxidačního prostředí, výhodně kyseliny chromové, při teplotě 0°C až 50 °C.The compound of formula I wherein R is hydroxy is prepared according to the invention from a compound of formula II suspended in water by treatment with an oxidizing medium, preferably chromic acid, at a temperature of 0 ° C to 50 ° C.

Jiné způsoby hydroxylace, využívající např. kyseliny dusičné, poskytují stéjný produkt, avšak obtížně čistitelný.Other hydroxylation methods using, for example, nitric acid, provide the same product, but difficult to clean.

Reakční směsi po výše uvedených reakcích se zpracují obvyklými postupy pro tento typ reakcí: nerozpuštěná látka se obvykle odsaje, promyje dokonale vodou a vysuší, resp. překrystaluje z vhodného rozpouštědla.The reaction mixtures after the above reactions are worked up according to the usual procedures for this type of reaction: the insoluble substance is usually suctioned off, washed thoroughly with water and dried or dried. recrystallized from a suitable solvent.

Látka vzorce II, používaná jako výchozí produkt k většině výše uvedených reakcí, je látkou známou a snadno připravitelnou podle · čs. autorského osvědčení č. .176 667.The compound of formula II, used as the starting product for most of the above reactions, is a substance known and readily prepared according to U.S. Pat. Certificate No. 175 667.

Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R, vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují. V příkladech provedení uvedené teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.More detailed information on the preparation of the compounds of formula (I), with the meaning of R given above, will be apparent from the following non-limiting examples. In the exemplary embodiments, said melting points are determined on a Kofler block and are not corrected.

PřikladlHe did

2-Imino-5-chlor-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina2-Imino-5-chloro-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid

K suspenzi 4,54 g (20 mmol) 2-amino-4-oxo-6hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydropýřimidinu ve 150 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1 : 2) se při teplotě 20 až 25 °C přikape za stálého míchání 30 ml 30% peroxidu vodíku a reakční směs se ponechá stát při teplotě 20 až 25 °C po dobu 1 týdne, načež se suspenze odsaje, promyje horkou vodou a vysuší. Získá se látka o t. t. 214 až 216°C (rozklad).To a suspension of 4.54 g (20 mmol) of 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5- (4-carboxybutyl) -3,4-dihydropyrimidine in 150 ml of dilute hydrochloric acid (1: 2) at 20-25 is added. 30 ml of 30% hydrogen peroxide are added dropwise with stirring, and the reaction mixture is allowed to stand at 20-25 ° C for 1 week, then the suspension is filtered off with suction, washed with hot water and dried. 214 DEG-216 DEG C. (decomposition).

Příklad2Example2

2-Imino-5-brom-5- (4-karboxybutyl)barbiturová kyselina2-Imino-5-bromo-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid

K suspenzi 5 g (22 mmol) 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydropyrimidinu ve směsi 100 ml kyseliny octové, 20 ml 20% bromidu draselného a 20 ml 20% kyseliny chlorovodíkové se za míchání přikape 40 ml 1N bromičnanu draselného a reakční směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se reakční směs zahustí na poloviční objem a ponechá se krystalizovat v chladničce. Krystalický produkt se odsaje, promyje vodou a ethanolem a vysuší se. Získá se látka o t.t. 193 až 197 °C.To a suspension of 5 g (22 mmol) of 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5- (4-carboxybutyl) -3,4-dihydropyrimidine in a mixture of 100 ml acetic acid, 20 ml 20% potassium bromide and 20 ml 20 40 ml of 1N potassium bromate are added dropwise with stirring, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then concentrated to half volume and left to crystallize in a refrigerator. The crystalline product is filtered off with suction, washed with water and ethanol and dried. A material of m.p. Mp 193-197 ° C.

Příklad 3Example 3

2-Imino-5-brom-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina2-Imino-5-bromo-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid

K suspenzi 6,8 g (0,03 mol) 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydropyrimidinu ve 300 ml vody se přikape při teplotě 20 až 25 °C, 4,8 g (0,06 mol) brómu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Suspenze látky se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se látka o t.t. 193 až 195°C.To a suspension of 6.8 g (0.03 mol) of 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5- (4-carboxybutyl) -3,4-dihydropyrimidine in 300 ml of water is added dropwise at 20-25 ° C. 4.8 g (0.06 mol) of bromine and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The suspension of the substance is filtered off with suction, washed with water and dried. A material of m.p. Mp 193-195 ° C.

P ř í k 1 a d 4Example 1 a d 4

2-Imino-5-jod-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina2-Imino-5-iodo-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid

K suspenzi 3,0 g (0,01 mol) 2-imino-5-brom-5-(4-karboxybutyl)barbiturové kyseliny, připravené podle příkladu 2 nebo 3, ve 30 ml vody se přidá '3,32 g (0,02 mol) jodidu draselného a reakční směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 4 hodin. Suspenze se odsaje, promyje důkladně vodou a vysuší. Získá se látka o t.t. 303 až 305°C.To a suspension of 3.0 g (0.01 mol) of 2-imino-5-bromo-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid prepared according to Example 2 or 3 in 30 ml of water was added 3.32 g Of potassium iodide and the reaction mixture is stirred at 20-25 ° C for 4 hours. The suspension is filtered off with suction, washed thoroughly with water and dried. A material of m.p. Mp 303-305 ° C.

P ř í k 1 a d 5Example 1 a d 5

2-Imino-5-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)barbiturová kyselina2-Imino-5-hydroxy-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid

Suspenze 10 g (44 mmol) 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydroxpyrimidinu ve 100 ml vody se smísí s 10 g dvojchromanu draselného a -20 ml 5M kyseliny sírové a reakční směs se míchá při teplotě 20 až 25°C po dobu 1 hodiny. Krystahcká suspenze se odsaje, promyje vodou a ethanolem, suspenduje se ve 30 ml vody a míchá při laboratorní teplotě po dobu 15 minut, načež se produkt znovu odfiltruje, promyje se vodou, ethanolem a vysuší. Získá se látka o 1.1. 243 až 249^OC.A suspension of 10 g (44 mmol) of 2-amino-4-oxo-6-hydroxy-5- (4-carboxybutyl) -3,4-dihydroxpyrimidine in 100 ml of water is mixed with 10 g of potassium dichromate and -20 ml of 5M sulfuric acid. and the reaction mixture is stirred at 20-25 ° C for 1 hour. The crystalline suspension is filtered off with suction, washed with water and ethanol, suspended in 30 ml of water and stirred at room temperature for 15 minutes, then the product is filtered off again, washed with water, ethanol and dried. A substance of 1.1 is obtained. 243-249 ^o C.

Claims

1. 5-Substituted 2-imino-5- (4-carboxybutyl) -barbituric acid derivatives of the general formula:

Z _Z NH -% / (CH ₂ ) ₄ COOH HN = V V (I) ^X NH - ^{X X} R in which R represents a chlorine, bromine, iodine or hydroxy group.

2. 2-Imino-5-chloro-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid.

3. 2-Imino-5-bromo-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid.

4. 2-Imino-5-iodo-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid.

5. 2-Imino-5-hydroxy-5- (4-carboxybutyl) barbituric acid.

6. A process for the preparation of a compound of formula (I) in which R is a chlorine atom, characterized in that the compound of formula (II) is xx / NH4.

H ₂ N- /> - _(CH2) ₄ -COOH (II), ^X 'NH- <.

^X OH

OF THE INVENTION is reacted with chlorine released in the reaction medium by decomposition of hydrochloric acid by treatment with hydrogen peroxide, in the temperature range from 0 ° C to 40 ° C.

7. A process for the preparation of a compound of formula (I) wherein R is a bromine atom, characterized in that the compound of formula (II) is reacted with bromine in an aqueous medium at a temperature of from 0 ° C to 50 ° C.

8. The process of claim 7, wherein the compound of formula II is treated with bromine released in the reaction medium from a solution of bromide and potassium bromate by treatment with hydrochloric acid, at a temperature of from 0 ° C to 50 ° C.

9. A process for the preparation of a compound of formula (I) wherein R is an iodine atom by treating a suspension of a compound of formula (I) wherein R is a bromine atom with potassium iodide at temperatures from 0 ° C to 50 ° C.

A process for the preparation of a compound of formula (I) wherein R is a hydroxy group, characterized in that the compound of formula (II) is treated with an oxidizing medium, preferably chromic acid, at temperatures from 0 ° C to 50 ° C.