CS212755B2 - Method of preparing 1-(l-(-)-gama-amino-alfa-hydroxybutyryl)-canamycine a - Google Patents
Method of preparing 1-(l-(-)-gama-amino-alfa-hydroxybutyryl)-canamycine a Download PDFInfo
- Publication number
- CS212755B2 CS212755B2 CS752681A CS268175A CS212755B2 CS 212755 B2 CS212755 B2 CS 212755B2 CS 752681 A CS752681 A CS 752681A CS 268175 A CS268175 A CS 268175A CS 212755 B2 CS212755 B2 CS 212755B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- carbobenzoxy
- norbornene
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- -1 N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide ester Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 34
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 25
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 8
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxypropane Chemical compound COCC(C)OC LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXYBWKXLAGQSJE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CCC(O)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IXYBWKXLAGQSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 claims 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 abstract description 44
- ULKOBRDRCYROKY-JTQLQIEISA-N (2s)-2-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ULKOBRDRCYROKY-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract description 18
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 40
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound NCC[C@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N (2s)-4-amino-n-[(1s,2r,3r,4s,5r)-5-amino-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(aminomethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N 0.000 description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHWKGJOTGCSFNF-UHFFFAOYSA-N norbornene anhydride Chemical compound C1CC2C3C(=O)OC(=O)C3=C1C2 CHWKGJOTGCSFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULKOBRDRCYROKY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ULKOBRDRCYROKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- NIDNOXCRFUCAKQ-UMRXKNAASA-N (1s,2r,3s,4r)-bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H](C(=O)O)[C@@H]2C(O)=O NIDNOXCRFUCAKQ-UMRXKNAASA-N 0.000 description 1
- YWDXODQRCDEZLN-VIFPVBQESA-N (2s)-4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-hydroxybutanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(CC[C@H](O)C(O)=O)C(=O)C2=C1 YWDXODQRCDEZLN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GPIUUMROPXDNRH-UHFFFAOYSA-N 3647-74-3 Chemical compound C1C2C3C(=O)NC(=O)C3C1C=C2 GPIUUMROPXDNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001474033 Acar Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- SSSQFDCDPOLCNG-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.O1C(CCC1)CO Chemical compound CCCCCCC.O1C(CCC1)CO SSSQFDCDPOLCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000617158 Edwardsiella sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ZMBWDDDYLYNBHS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O.CC(O)=O ZMBWDDDYLYNBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- BCCVNXUXNINSSO-UMZWVIILSA-N amycin a Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.O1C(=O)CC(=O)OC(C2)CC(O)CC(O)C(C)C(O)C=CC=CC(C)C(C(C)CC(C)CCC/C=C/CCCNC(N)=NC)OC(=O)C(C)C(O)C=CC(C)C(O)CC(O)C(C)C(O)CCC(C)C(O)CC3(O)C1C(O)CC2O3 BCCVNXUXNINSSO-UMZWVIILSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMGRWNPCPICJN-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) carbonate Chemical compound C1C(=O)NC(=O)C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OOMGRWNPCPICJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKFLNWRTBPECK-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;propane-1,2-diol Chemical compound COC.CC(O)CO JQKFLNWRTBPECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011268 mixed slurry Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SSVLHTOYYHGIND-UHFFFAOYSA-N n-benzyloxycarbonyloxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound O=C1C2C(C=C3)CC3C2C(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SSVLHTOYYHGIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby l-[L-( — j-y-amifio-a-hydroxybutyryl]-kaňamyclnu A vzorce IV:
i-'
Í/V)
V kanamycinu A jsou obsaženy 4 primární aminoskupiny v .polohách 1, 3, 6‘ a 3“. Bylo zjištěno, že nejvíce reaktivní je 6*-amino6kupina, následuje 1-aminoskupina, to se zřetelem na reakce s elektrifilním činidlem. Obě aminoskupiny v polohách 3 a 3“ jsou méně reaktivní než kterákoli z aminoskupin v polohách 1 nebo 6‘, ale reagují rovněž za vzniku nežádoucích acylovaných látek, vznikajících v malých výtěžcích.
Podle toho je cílem tohoto vynálezu nalézt výhodnější postup, než jak se dosud používá v tomto směru podle amerických patentových spisů 3 781268 a 3 974137, přičemž je třeba, aby při tomto postupu docházelo >k selektivnějšímu acylování 1-amino21275S sku,piny ve srovnání s dalšími aminoškupinami v molekule.
Předmětu tohoto vynálezu se dosáhlo náležením způsobu přípravy sloučeniny uve deného zde vzorce IV, přičemž se tento postup vyznačuje tím, že zahrnujé postupně reakční stupně tak, že se v prvém stupni působí na sloučeninu vzorce II
Cíle tohoto vynálezu bylo dosaženo tím, -y-amino-w-hydroxybutyryl]-kanamycinu A že vynález vytváří způsob výroby L-[L-( —)- ' vzorce IV .
jehož podstata spočívá v tom, že v prvém stupni postupu se působí na 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin A vzorce II
C HzNH-C оо-сн^с6н£
aldehydem že skupiny, kterou tvoří benzaldehyd, salicylaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, p-methoxybenzaldehyd a pivaldehyd v molárním poměru 1 mol 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce II na 3 moly aldehydu v prostředí absolutního ethanolu, methanolú, n-propanolu, methylenchloridu, 2-propanolu, n-butanolu, sek.butanolu, terc.butylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu nebo acetonu či jejich směsí nebo směsí uvedených rozpouštědel s vodou za teploty v rozmezí od 5°C až do teploty varu pod zpětným chladičem po dobu od 30 minut do 5 hodin za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-,trialdehydokanamycinu A obecného vzorce III
kde Z znamená zbytek vzorce
-N=CW-0 aebo -N~CH-0 (CH^ &
Oři načež se ve druhém stupni působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A obecného vzorce III bezprostředně bez isolování N-hydroxy-6-nonbornen-2,3-dikarboxyimidesterem kyseliny L-/-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX
v poměru 1 mol 6'-karbobenzoxy-l,3,3“-tri
-aldeihydo-kanamycinu A vzorce III na 0,5 mol N-h'ydroxy-6-nonbornen-2,3-dikarboxyimidesťeru kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX za teploty v rozmezí od —10 °C do -|-35 °C po dobu jedné hodiny v těchže rozpouštědlech, která byla uvedena v prvém stupni, načež se organické rozpouštědlo odstraní a zbytek se bezprostředně hydrogenuje vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru ze skupiny, kam patří palladium, platina, Raney-ův nikl, rhodium, ruthenium a nikl v prostředí vody nebo rozpouštědla mísitelného s vodou ze skupiny, kterou tvoří voda a dioxan, tetrahydrofuran, dimethylether ethylenglykolu a dimethylether propylenglykolu za hodnoty pH 3 až 5 za vzniku l-[L-( — )-y-amino-a-hydroxybutyrylj-kanamycmu A vzorce IV.
Je výhodné, když šé v prvém stupni postupu působí na 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin A vzorce II aldehydem ze skupiny, kterou tvoří benzaldehyd, salycylaldehyd, p-nitrobenzaldehyd a p-methoxybenzaldehyd v poměru 1 mol 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce II na 3 moly aldehydu v prostředí absolutního ethylalkoholu, methylalkoholu, p-propylalkoholu, isopropylalkoholu, methylenchloridu, n-butylalkoholu, sek.butylalkoholu, terc.butylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu nebo acetonu za teploty v rozmezí od 5 °C do 40 °C po dobu 30 minut až 5 hodin za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A obecného· vzorce III, kde Z znamená zbytek vzorce
-N=CH
a ve druhém stupni se působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trialdehydokan-amycin A obecného vzorce III bezprostředně v reakční směsi nebo po isolování N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A vzorce III na 0,5 až 1 mol N-hydroxykarbonylaimino-a-hydroxymáselné vzorce XX v teplotním rozmezí od +5 °C do +35 °C po dobu jedné hodiny až 3 hodin v soustavě rozpouštědel, jak jsou uvedena v prvém stupni, načež se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se hydrogenuje bezprostředně vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru ze skupiny, kterou tvoří palladium, platina, Raněy-ův nikl, rhodium, ruthenium a nikl ve vodě nebo v prostředí rozpouštědel mísitelných s vodou, jako je voda a dioxan, tetrahydrofuran, dimethylester ethylenglyko lu a dimethylether propylenglykolu za hodnoty pH 3 až 5 za vzniku l-[L-( — )-/-amino-«-hydroxybutyrylj-kanamycinu A vzorce IV.
Dále je výhodné, když se v prvém stupni působí na 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin A vzorce II aldehydem ze skupiny, kterou tvoří benzaldehyd, salicylaldehyd, a p-nitrobenzaldehyd, v poměru 1 mol 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce II na asi 3 moly aldehydu v prostředí absolutního ethylalkoholu, methylalkoholu, n-propylalkoholu, isopropylalkoholu, n-butylalkoholu, sek.butylalkoholu, terc.butylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu, methylenchloridu, dimethylformamidu nebo acetonu nebo jejich směsí, či Jejich směsí s vodou za teploty v rozmezí 5 °C až 40 °C po dobu 30 minut až 5 hodin za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A obecného vzorce III, kde Z znamená zbytek vzorce
NOZ nebo -N=CH-ť ^
OH načež se ve druhém stupni působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A vzorce III bezprostředně v reakční směsi nebo po isolací N-hydroxy-6-nonbornen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-y-benzyloxykarbonylaimino-a-hydroxymáselné vzorce XX v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A vzorce III na 0,5 mol až 1 mol N-hydroxy-6-nonbornen-2,3-dikarboximidesteru kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX v teplotním rozmezí od +5 °C do +35 stupňů Celsia po dobu jedné hodiny až 3 hodin v soustavě rozpouštědel, jak jsou uvedena v prvém stupni, načež se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se hydrogenuje bezprostředně vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru ze skupiny, kterou tvoří palladium, platina, Raney-ův nikl, rhodium, ruthenium a nikl, ve vodě nebo v prostředí rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je voda a dioxan, tetrahydřofuran, dimethylether ethylenglykolu a dimethylether propylenglykolu za hodnoty pH od asi 4 za vzniku 1- [ L- (—] -χ-amino-a-hydroxybutyrylj-kanamycinu A vzorce IV.
Dále Je výhodné, když se v prvém stupni působí na 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin A vzorce II benzaldehydem v poměru 1 mol 6‘-N-benzylOxykarbonylkanamycinu A vzorce II na 3 moly benzaldehydu ve směsi vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 za teploty od 20°C do 3O'°C po dobu 2 až 4 hodiny za pH 10 za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-salicylkanamycinu A vzorce lila
a na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisali'Cylkanamycin A vz-orce lila -se působí ihned po - přípravě nebo po isolování N-hydroxy-6-nonbornen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-y-benzyloxykarobnylamino-ia-hydroxymáiselné vzorce XX v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalicylkanamycinu A vzorce lila na 0,6 až 0,75 mol N-hydroxy-6-nonbornen-2,3-dikarboximidesteru kyseliny L-y-benzyloxykarbonylaimino-a-hydroxymáselné vzorce XX za teploty v rozmezí 20° Celsia až 30 °C po- dobu 1 hodiny až 3 hodin v rozpouštědlech, jak byla uvedena v před-chozím stupni, ve směsi methylenchloridu, methylalkoholu a vody nebo ve směsi dimethylformamidu, acetonu a vody, načež se rozpouštědlo oddesti-luje ve vakuu, přidáním vodného roztoku amoniaku se hodnota pH upraví na 4 a zbytek se bezprostředně in šitu hydrogenuje vodíkem za normálního tlaku a za přítomnosti palladia na uhlí za vzniku 1 - [ L - ( — ) -y-amino-a-hy droxybuty ry 1 ] -kanamycinu A vzorce IV.
Dále je výhodné, když se v prvém stupni působí na -6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin - A vzorce - II salicylaldehydem v poměru 1 mol x‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce II na 3 moly -solicylaldehydu ve směsi vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 za teploty 20 “C až 30 °C po dobu 2 až 4 hodin za pH 8 za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydroxybenzalkana)mycinu vzorce Hlb
O ((lib} a na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydrc)xybenzalkanamycin A vzorce Illb se působí ihned po přípravě nebo po isolování N-hydrcxy-6-norbcrnen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-α-hydroxymáselné vzorce XXX v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydrcxybenzalkanamycinu A vzorce Illb na 0,6 až 0,75 mol N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboxiímidesteru kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-'hydroxy(máselné vzorce XX za teploty v rozmezí 20 °C až 30 °C po dobu 1 hodiny až 3 hodin v prostředí rozpouštědel popsaných v prvém stupni nebo ve směsi dimethylformamidu, acetonu a vody, načež se organické rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, přidáním vodného roztoku amoniaku se hodnota pH upraví na 4 a zbytek se- hydrogenuje bezprostředně vodíkem za normálního tlaku a za přítomnosti palladia na uhlí za vzniku l-[L-(—j-y-amino-cr-hydroxybutyryl]-<kana.mycinu A vzorce IV.
Dále je výhodné, když se ve druhém stupni působí na 6t-karboben'zoxy-l,3,3“-tri-aldeihydokanamycin A obecného vzorce III in šitu nebo po isolaci kyselinou L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymájselnou vzorce VI a N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximideim vzorce XIX
H—O—CO—CH—CH2—CHž—
OH —NH—ООО—CH2—CeH5 (VI)
(X(X) s následujícím přidáním dicyklohexylkarbodlimidu v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinů A vzorce III na 0,5 až 1,0 mol kyseliny L-y-benzyloxykarboňylamino-ar-hydroxymáselné vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu, a 0,005 až 0,25 mol N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidu vzorce XIX v teplotním rozmezí od —10 °C do +'35 °C po dobu 10 hodin v rozpouštědlech, jak byla popsána v prVéni stupni, načež se oddestiluje organické rozpouštědlo a zbytek se hydrogenuje bezprostředně, jak je popsáno v bodech 1 až 3, za vzniku 1- [ L- (—) -y-amino-a-hy dr oxybutyry 1 ] -kanaimycinu A vzorce IV.
Dále je výhodné, když na 6*-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A vzorce III se působí bezprostředně nebo po isolaci kyselinou L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxyímáselnou vzorce VI a N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidem ” ' vzorce XIX a následujícím přidáním dicyklohexylkarbodiimidu v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A vzorce III na 0,5 až 0,85 mol kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-á-hydroxymáselné vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu a 0,05 až 0,425 mol N-hydroxý-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidu vzorce XIX v teplotním rozmezí od +5 °C do 25 °C po dobu 1 hodiny až 3 hodin v rozpouštědlech, jak byla popsána v přivém stupni.
Dále je výhodné, když se ve druhém stupni působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A vzorce III bezprostředně po reakci kyselinou L-y-benzyloxykarbonylamino-oí-hydroxymálselnou vzorce XIX s následujícím přidáním dicyklohexylkarbodiimidu v poměru 1 mol 6*-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A vzorce III ná 0,5 až 0,8 mol kyseliny L-y-benzyloxykar bonylamino-<a-hydroxymáselné vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu a 0,05 až 0,425 mol N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidu vzorce XIX v teplotním rozmezí od +15 °C do +30 °C po dobu 15 až 25 hodin.
Dále je výhodné, když se ve druhém stupni působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisyllcylkanamycin A vzorce lila in šitu nebo po isolaci kyselinou L-y-benzyloxykarbonylamino-ia-hydroxyimáselnou vzorce VI a N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidem vzorce XIX za míchání a s následujícím přidáním dicyklohexylkarbodiimidu v poměru 1 mol 6*-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalicylkanamycinu A vzorce lila na 0,6 až 0,75 mol kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu a 0,06 až 0,375 mol N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidu vzorce XIX v teplotním rozmezí +25 °C až +35 °C po dobu 15 až 25 hodin ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1.
Dále je výhodné, když se ve druhém stupni působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydroxybenzalkanamycin A vzorce Illb in šitu nebo po isolaci kyselinou L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselnou vzorce VI a N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidem vzorce XIX za míchání a s následujícím přidáním dicyklohexylkarbodiimidu v poměru 1 mol 6-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydroxybenzalkanamycinu A vzorce Illb na 0,6 až 0,75 mol kyseliny L-χ-benžyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu a 0,06 až 0,375 mol N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboxamidu vzorce XIX v teplotním rozmezí +20 °C až 30 °C po dobu 15 až 25 hodin ve směsi tetrahydrofurahu a vody v poměru 9 :1.
Sloučenina 1-N- [ L- (—) -y-amino-a-hydroxybutyryl kanamycin A vzorce IV se vyznačuje vynikající antibakteriální účinností, která se jeví být vyšší, než je účinnost samotného kanamycinu А. V následujících dvou tabulkách poměru 1 mol sloučeniny vzorce III na asi 0,5 až 1,0 molů každé ze sloučenin vzorce VI a karbodiimidu, a asi 0,005 až 0,25 mol sloučeniny vzorce XIX v teplotním rozmezí od asi —10 až asi. do +35 stupňů Celsia, ale s výhodou od asi +5°C do asi 25 °C po nejméně 10 hodin v soustavě rozpouštědel, jak jsou popsána ve stupni A, načež se organická rozpouštědla odstraní, a zbytek se hydrogenuje in šitu, jak to zde bylo popsáno výše, za vzniku sloučeniny vzorce IV.
Výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu s přihlédnutím к výše uvedené modifikaci zahrnuje použití poměru 1 molu sloučeniny vzorce III na asi 0,5 až 0,85 mol každé ze sloučenin vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu, a asi 0,05 až 0,425 mol sloučeniny vzorce XIX v rozmezí od +5°C do asi 25 °C po 1 až 3 hodiny v soustavě rozpouštědel, jak je popsána ve stupni A, nebo jinak alternativně použití poměru 1 molu sloučeniny vzorce III na asi 0,5 až 0,8 molů každé ze sloučenin vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu, a asi 0,05 až 0,425 mol sloučeniny vzorce XIX v rozmezí od +15 °C do +30 °C po 15 až 25 hodin. Nejvýhodnější podmínky představuje poměr 1 molu sloučeniny vzorce III к asi 0,6 až 0,75 mol každé ze sloučenin vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu a asi 0,06 až 0,375 mol sloučeniny vzorce XIX v rozmezí 20 až 3'0 °C po 15 až 25 hodin.
Rovněž tvoří část podle tohoto vynálezu nový a zlepšený způsob přípravy výchozí látky, tedy sloučeniny vzorce II
Postup se vyznačuje tím, že se působí na volnou bázi kanamycinu A N-benzyloxykarbonyloxy-5-norbornen-2,3-dikarboximidem v molárním poměru od asi 0,5 do asi 1,5 molů této právě uvedené látky na mol kanamycinu A, nebo zvláště v poměru asi 1:1. Následuje čištění produktu, například extrakcí organickým rozpouštědlem za použití takového rozpouštědla, jako· je n-butylalkohol s následujícím chromatografováním vodné fáze.
Výše uvedená reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako je například směs tetrahydrofuranu a vody, s výhodou o koncentraci tetrahydrofuranu 40 až 60 % v teplotním rozmezí od asi O° do asi 25 °C, nebo s výhodou od asi 5 do asi 10 °C po nejvýše 6 hodin, ale s výhodou po dobu asi 4 hodin.
Sloučenina vzorce IV, tj. l-N-[L-( — )-y-amino-a-hydroxybutyryl ] kanamycin A (BB-K8] se vyznačuje vynikající antibakteriální účinností, jež se zdá být vyšší, než je účinnost samotného kanamycinu А. V dalších 2 tabulkách jsou uvedeny hodnoty minimální inhibiční koncentrace kanamycinu A a sloučeniny vzorce IV (BB-K8) proti četným gram-positivníím a gram-negativním mikroorganismům, jak byly získány postupem ředění na agaru podle Steers-e (tabulka lj a postupem dvojnásobného ředění (tabulka 2]. Jako prostředí byl použit agar podle Muellera a Hintona při zjišťování ve spojitosti s tabulkou 1, a infusní zápara ze srdce při studiích ve spojitosti s tabulkou 2.
Tabulka 1 (minimální inhibiční koncentrace mg/ml)
| Mikroorganismus | kanamycin A (6-8198] | Sloučenina IV (BB-K8, šarže č. 4) |
| Alk. faecalis A-9423 | 16 | 8 |
| A-20648 | nad 125 | nad 125 |
| . Ent. cloacae A-0656 | 4 | 4 |
| Ent. species A-20364 | nad 125 | 2 |
| Eent. hafniae 1 A-20674 | 1 | 1 |
| E. coli A-2636 | 2 | 1 |
| A-2066 | 16 | 4 |
| A-20665 | nad 125 | 1 |
| A-20507 | 32 | 2 |
| A-20520 | nad 125 | 4 |
| A-20365 | nad 125 | 1 |
| A-20684 | 2 | 2 |
| A-20682 | nad 125 | 2 |
| A-20683 | nad 125 | 8 |
| A-20681 | nad 125 | 2 |
| A-15119 | 4 | 4 |
| K. pneumoniae Α-Ό967 | 4 | 4 |
| K. species A-20328 | nad 125 | 2 |
| A-20330 | 32 | 32 |
| A-20634 | nad 125 | 4 |
| K. pneumoniae A-20680 | nad 125 | 4 |
| A-0077 | 1 | 1 |
| Pr. mirabilis A-9900 | 2 | 2 |
| Pr. morganii A-15-153 | 2 | 2 |
| vulgaris A-9555 | 2 | 1 |
| rettgeri A-9636 | 0,25 | 0,25 |
| mirabilis A-20645 | 4 | 4 |
| Mikroorganismus | kanamycin A (6-8198) | Sloučenina IV (BB-K8, šarže č. 4) |
| Alk. faecalis A-9423 | 16 | 8 |
| A-20648 | nad 125 | nad 125 |
| Ent. cloacae A-0656 | 4 | 4 |
| species A-20364 | nad 125 | 2 |
| hafniae 1 A-20674 | 1 | 1 |
| E. coli A-0636 | 2 | 1 |
| A-20664 | 16 | 4 |
| A-20665 | nad 125 | 1 |
| A-20507 | 32 | 2 |
| A-20520 | nad 125 | 4 |
| A-20365 | nad 125 | 1 |
| A-20684 | 2 | 2 |
| A-20682 | nad 125 | 2 |
| A-20683 | nad 125 | 8 |
| A-20681 | nad 125 | 2 |
| A-15119 | 4 | 4 |
| K. pneumoniae A-0967 | 4 | 4 |
| species A-20328 | nad 125 | 2 |
| A-20330 | 32 | 32 |
| A-20634 | nad 125 | 4 |
| K. pneumoniae A-20680 | nad 125 | 4 |
| A-0077 | 1 | 1 |
| Pr. mirabilis A-9900 | 2 | 2 |
| morganii A-15153 | 2 | 2 |
| vulgarls A-9555 | 2 | 1 |
| rettgeri A-9636 | 0,25 | 0,25 |
| mirabilis A-20645 | 4 | 4 |
| Pr. mirabilis A-20454 | 2 | 2 |
| Providencia stuartii A-20615 | 2 | 1 |
| alkalifaciens A-20676 | 1 | 1 |
| Ps. aeruginosa A-20229 | 32 | 2 |
| A-0943A | 125 | 16 |
| A-20653 | nad 125 | 32 |
| species A-20601 | 125, 63 | 16 |
| A-20621 | nad 125 | nad 125 |
| maltophilia A-20620 | 32 | nad 125 |
| Sal. enteritidis A-0531 | 1 | 0,5 |
| derby A-20087 | nad 125 | 1 |
| Ser. marcescens A-20019 | 2 | 4 |
| A-9933 | 4 | 8 |
| A-20460 | nad 125 | 4,2 |
| A-20459 | 4 | 16 |
| Shig. flexneri A-9684 | 4 | 4 |
| Aeromonas A-20670 | 2 | 2 |
| Arizona s|p. A-20671 | 2 | 1 |
| Cltrobacter sp. A-20673 | 4 | 4 |
| Edwardsiella sp. A-20678 | 4 | 4 |
| Staph. aureus A-9606 | 1 | 1 |
| A-4749 | 0,5 | 1 |
| A-9537 | 2 | 1 |
| A-20'610 | nad 125 | 2 |
| A-20240 | nad 125 | 8 |
| A-15197 | 1 | 2 |
Prostředí Mueller-Hinton + 4% ovčí krve
| Str. faecalis A-9854 | 63 | 63 | |
| A-9575 | 125 | nad | 125 |
| Str. pyogenes A-20200 | 32, 16 | 32 | |
| A-9604 | 125 | 125 | |
| A-15040 | 125 | 125 | |
| A-20Q65 | 125 | 125 | |
| D. pneumoniae A-9585 | 63, 32 | 63 | |
| A-20159 | 125 | nad | 125 |
Tabulka 2 minimální inhibiční koncentrace (mg/ml)
| Organismus | kanamycin A (6-8196) | sloučenina IV (BB-K8 šarže č. 4] |
| D. pneumoniae +5% séra | ||
| A-0585 | 63 | 63 |
| Str. pyrogenes - r5°% séra | ||
| A-9604 | 125 | 125 |
| Staph. aureus Smith A-9537 | 0,5 | 0,5 |
| A-9497 | 0,5 | 0,5 |
| A-20239 | 125 | 4 |
| A-20240 | 125 | 4 |
| Enter. cloa-cae A-0656 | 2 | 2 |
| species A-20364 | 125 | 2 |
| K. pneumoniae A-9867 | 2 | 4 |
| E. coli K-12 ML1410 A-20361 | 2 | 4 |
| K-12 ML1630 A-20363 | 125 | 2 |
| K-12 A-9632 | 2 | 1 |
| A-20664 | 32 | 8 |
| A-20665 | 125 | 8 |
| Pr. mirabilis A-9900 | 2 | 16 |
| morganii A-15153 | 4 | 16 |
| vulgaris A-9436 | 1 | 2 |
| Ps. aeruginosa A-20227 | 4 | 1 |
| species A-20499 | 63 | • 4 |
| aeruginisa A-20653 | 125 | 4 |
| aeruginosa A-20653 - . | 125 | 125 |
| Ser. marcescens A-20019 | 2 | 4 |
| A-20141 | 16 | 16 |
Z výše uvedených údajů o hodnotách minimální inhibiční koncentrace je patrné, že sloučenina vzorce IV (PB-K8) se vyznačuje výhodnějšími vlastnostmi se - zřetelém na účinnost, pež kahamyčip A, zvláště v případě organismů, řesistentních na kanamycin a: ?-'.·· - : ·..· Z
Hodnoty minimálních íňhibičních ' koncentrací lže rovněž dobře - porovnat s výsledky in vivo pro všechny 3 organismy, pa něž - byl testován kanamycin a sloučenina vzorče iV.
Sloučenina IV a kanamycin A jsou rův^ něž stejně účinné při infekcích - - myší, způsobených kmeny E ' coli A-15119 a Staph. aureus A-9537, senšitivními na kanamycin
A. - Ačkoliv z hodnot CDso (léčivá dávka pro 50% smrtelně infikovaných myší) se dá odvodit, že sloučenina vzorce IV je poněkud méně účinná- ve- - srovnání - s - kanamycineim A, nemá -tento malý rozdíl - zřejmě - vůbec důležitost, - - protože· - hladiny - dávek - - byly značně zředěné - - (pětinásobné ředění). .
. Proti kmenům ,E. coli A-20520, resistentním na kanamycin, není příliš - při testech in - vivo kanamycin A účinný — jak se dalo předpokládat — zatím co u sloučeniny vzorce IV se jeví zřetelný ochranný účinek. Sloučenina vzorce IV je asi desetkrát účinnější proti kmenům E. coli při podávám čtyřdenním režimem, než dvoudenním.
Srovnání účinností sloučeniny vzorce IV a kanamycinu A in vitro a in vivo
| Látka | Počet | Staphylococcus | Escherichia coli | Escherichia coli | |
| testů | aureus A-9537 | A-15119 | A-20520 | ||
| MIC - CDsob | MIC | CDso | MIC CDso | ||
| Sloučenina | |||||
| vzorce IV | 1 | 1 2,0 . 2 | 2 | 2.2 | 2 66 . 2 |
| 2 | ___c ___ | — | — . | — 5 . 4 | |
| Kanamycin A | 1 | 2 0,5 . 2 | 4 | 4 . 2 | 125 200 , 2 |
| 2 | — — | — | — | — 200 . 4 | |
| MIC = minimální | inhibiční koncentrace (ug/ml). | Testy byly provedeny, jak to popisuje |
Chísholm a spol., Antimicrob. Agents and Ghemotherapy, - 1929, str. 244 (1970). Použité prostředí: -agar Mueller-Hinten bCDso — léčivá dávka (dosis curativa), 50 % (mg/kg při použití násobeno počtem použití). Myším se podává za 1 a 4 hodiny po infikování subkutánně při dvou podáních, a za 0, 2, 4 a 6 hodin po infikování při čtyřech podáních. Jinak byly testy provedeny, jak to popisují Price a spol., J. of Antiblotics, 22, 1 (1969).
c = netestováno
Sloučenina vzorce IV je cennou látkou jako antibakteriální činidlo, výživná přísada do krmivá pro zvířata, therapeuticky použitelná látka pro - drůbež, zvířata i lidi, a zvláště se hodí k léčbě infekčních onemocnění, způsobených gram-negatlvními i grampositivními mikroorganismy.
Při orálním podávání se hodí sloučenina vzorce IV Jako pomocný prostředek při předoperativním sterilisování střevního· traktu. V tlustém střevě tím dojde k omezení růstu . jak aerobní, tak anaerobní flory, · pokud je citlivá na tuto látku. Ve spojení s ·' dostačujícím mechanickým třením je tato látka vhodná k přípravě a úpravě lékařského náčiní.
Při podávání lidem je sloučenina vzorce IV účinná při bakteriálních infekcích za parenterálního podávání v dávkovacím rozsahu od asi 250 mg až asi 3000 mg denně za rozdělení této dávky na 3 až 4 denně. Obvykle se sloučenina vyznačuje účinností při ' podávání každých 12 hodin v dávce asi 5,0 až 7,5 mg na kg hmotnosti těla.
Popis vhodných provedení
Příklad 1 '
Anhydrid kyseliny 5-norbornen-endo-2,3-dikarboxylové (XVIII)
Postupuje se podle . údajů O. Díelse a K. Aldera, Ann, Chem. 460, 98 (1928). . Do . míchané suspénse 98,1 . g . (1 . mol) . anhydriďu kyseliny maleinové. v ' 500. ml. suchého' . .benzenu se ' . přidává . po' kapkách za ' chlazení' '66,1 gramu '.'('1· ..mol j:' cyklopentadienu; za: míofiá.· ríí se z .' reakční směsi.vyloučí,krystalická sraženina, ' jež ' sé odsaje 'a krysťalisací..'zě směsi. ligroinu . (což . je. v .podštatě.· .. n-hekán) aibénzenu.. 1:1. . .se Získá .116 g ' (.71%). 'áioučeniny, jejíž složení.' Je uvedeno 'Vházvu, b. t, 164 áž: ’166.°C .. (literatura ' uvádí; 194 až; 1..6.5.1° celsia);''. z;;; 0'·
PMÍkaď2' '0
N-hydroxy;5-norbornen-endo-2.3- ' '
-dikarboximid . ·. .·. .. .. ·.··.·:
Příprava . se provádí podle postupu L. Bauera a S. . V. . Miarky, J. Org. Chem. .24, 1293 . (1959). 115 g (0,7 molu) . výše uvedeného norbornenového anhydridu (XVIII) se přidá do roztoku hydroxylaminu, připraveného přidáním 47,5 g (0,45 mol) uhličitanu sodného do roztoku 60,5 ' g (0,87 mol) hydrochloridu hydroxylaminu . v 140 ml . vody, a reakční směs se zahřívá hodinu na 60 až 70° Celsia, načež se ponechá stát v ledničce přes noc. Krystaly, které . se tím vyloučí, se odsají, promyjí se za použití 120 ml vychlazeného 5 N roztoku kyseliny . chlorovodíko- . vé, a sušením se získá 84,9 g .(70%) ' sloučeniny vzorce XIX, b. t. 172 °C. Matečný louh· . se okyselí na pH 2 a extrahuje se chlorof.or- .
mem (deset podílů po 70 ml). Zahuštěním chloroformového extraktu se získá druhý podíl sloučeniny vzorce XIX (7,2 g, 6%), b. t. 170 až 172 °C. .
P ř í k I a d . '3 ..... .........
N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximidový . ester kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné (XX)
Za teploty 10 °C se přidá 2,06 5 (0,01 mol) diιcykl·ohexylkarbodnmidu do míchaného roztoku 2,53 g (0,01 mol) kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxyináselné . a 1,79 g (0,01 mol sloučeniny-vzorce 'XIX v 50 ml suchého 'tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za teiploty místnosti přes noc, vysrážená dicyklohexylmočovina se odsaje, promyje se tetrahydrofuranem, filtrát . .a ' podíly z promývání se spojí, . a zahuštěním ' ve vakuu se získá 4,5 g olejovitého zbytku,· a z toho na koloně se silikageleh za použití ' ethylesteru kyseliny octové k' eluování se dále získá 4,0 g (96%) aktivního esteru XX ýe formě bezbarvého oleije. infračervené ' spektrum: 3300, 1820, 1780, 1735, '1720, ' 1695 . om1. NMR-spektrum v CDCI3 + ''1 . kapka DaO: S (v ppm) 1,63 (2 H, q, J = 9 ' Hz), 2,15 (2H, m), 3,40 (6H, m), 4,60 (1H, d-d, J ' = 7 a 5 Hz), 5,13 (2Ή, s), 6,20 (2H, široký pás), 7,40 (5H, s).
Př ík1 a'd ' 4 .·. . - .·' ..·. · j.;
N-bpnzylpχykarbonylóxy-5snorboгnen· ·. ' · . .•+Í3-dikarboximid'' (XVII) .+ -:·;·-ί
K ' míchanému roztoku 2,64 g (0,066 mol) hydr oxidu .sodného v .50 mú. .vody. se - přidá za chlazení na 10 . °C .3,58 . g (0,02 'mol) N-hydroxy-5.morb0rnen-ž.2-dlkarbdximiidu.· XIX, . a ' k získanému . roztoku· . se.· přikapává -.během.'. .4.0 minut za .teploty- ..Ó-.-až'.5'°C 6,82 .g .'(0,04 .mol) begz:^Í^.Ójxý^k^a*lbmýic^^<oH.. načež ' se . .·. reakč· mícháá+ďiny za teploty místnosti. Přidáním 20 .ml n-hexanu .se z 'reakční . směsi vysráží pevný podíl, který se odfiltruje .a suší ' na ' vzduchu. . Krystaliza.cí . surového. ' produktu ze směsi benzenu a n-hexanu se získá., 5,1 g. (81 %) bezbarvých prismat látky XVII, b:· t. ' 121' až 122 °C. Infračervené spektrum. (V KBrj: 1810, 1780, 1740, 1630 cm’1. NMRspektrum (v acetonu-de): 8 (v ppm): 1,66 (2H, široký s), 2,45 (4H, m), 5,37 (2H, s), 6,12 (2H, t, J = 1,5 Hz), 7,48 (5H, s).
Analysa:
pro C17H15NO5 vypočteno:
·. ' '65,17 <% ' C, ' 4,83' % . H, 4,47 % N ! nalezeno:' ' .··' .
,, .6'5,50 ' % ' .C, 4,73%o H, 4,44% 'N
Příklad 5
6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin A (II)
K míchanému roztoku 4,84 g (0,01 mol] volné báze kanamycinu A v 50 ml 50% - vodného tetrahydrofuranu se přidává v několika dávkách během hodiny za teploty 7 'C 3,14 g ' (0,01 mol] sloučeniny vzorce XVII. Reakční směs se dále míchá - 4 hodiny, načež se zahuštěním ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo, zbylý vodný roztok se zředí přidáním 150 ml vody a vše se extrahuje dvěma dávkami po 10.0 ml butanolu, nasyceného vodou. Vrstva butanolu se promyje za použití 100 ml vody, a zahuštěním ve vakuu se získá 1,78 g poly-6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A. Vodný podíl, jakož i podíly z promývání se spojí, a zahuštěním ve vakuu asi na 50 ml se získá vodný roztok, který se pustí kolonou iontoměničové pryskyřice CG-50- (amoniový cyklus, 140 ' ml), a kolona se postupně vyvíjí za použití 200 ml vody, 1,9 litru 0,05 N vodného roztoku amoniaku, 1,9 litru 0,1 N vodného roztoku amoniaku, a posléze litru 0,3 N vodného roztoku amoniaku. Podíly z eluování se jímají ve formě frakcí po- 20 ml, a rozdělí se na 2 části se zřetelem na hodnoty Rf při chromatografování na tenké vrstvě (S-114, 6‘-N-benzylo·xyУka'bonylkanamycin A, Rf 0,23 a kanamycin, Rf 0,07). Každý z těchto dvou sloučených podílů se zahustí ve vakuu, a zbytek se suší rovněž ve vakuu nad kysličníkem fosforečným.
| Frakce celková | Dílčí frakce ve zkumavce č. | eluováno | množství g | Totožnost |
| 1 | 106-144 | 0,1 N vodný NHs | 3,44 (56 %) | 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin A |
| 2 | 203-212 | 0,3 N vodný NHó | 0,54 (11 %) | regenerovaný kanamycin . |
Takto připravený 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin A (II) je velmi čistý a homogenní, jak bylo zjištěno chromatografováním na tenké vrstvě sillkagelu. - B. t. 217 až 219 °C. Fysikálně-chemické vlastnosti jsou totožné s- vlastnostmi autentického vzorku.
Příklad 6
1-N- [ L- (—) -ý-amino-ca-hydr oxybutyryl ] kanamycin A (BB-K8, IV); příprava přes Schiffovu bázi s benzaldehydem
K - míchanému roztoku 6,19 g (0,01 mol] 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu . A (II) ' v 50 ml ' 50% vodného- tetrahydrofuranu . se přidají 3 ml (0,03 mol) benzaldehydu, reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, ochladí se na 5°C, - a přidá se k ní roztok 4 g (0,01 m-ol) sloučeniny vzorce XX v 50 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá hodinu při 5 °C, její pH se upraví přidáním 6 N roztoku kyseliny Chlorovodíkové na hodnotu 2, reakční směs se -míchá další hodinu za teploty místnosti, načež se organické rozpouštědlo oddestilu je za sníženého tlaku. Získaný vodný roztok se protřepá dvěma podíly po 20 ml methylenchloridu, pH se upraví přidáním 10% vodného roztoku amoniaku na - hodnotu 4, a po přidání 1,25 g 10% palladia na uhlí se roztok hydrogenuje přes noc za atmosférického - tlaku a -za teploty místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se za použití 20 ml vody, filtrát se spojí s podíly z promývání,' - hodnota pH se upraví na 8 přidáním 10% vodného roztoku amoniaku, a roztok se prolije kolonou pryskyřice CG-50 (amoniový cyklus, 200 ml) načež se kolona - eluuje za použití 400 ml vody, 1,2 litrů 0,1 N roztoku amoniaku, 2,06 litrů 0,3 N roztoku amoniaku, 0,92 litru 0,5 - N roztoku amoniaku a posléze 1,2 litru 1,0 N roztoku amoniaku. Podíly z eluování se jímají po 20 ml, a spojí se podle hodnot Rf při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu (S-110, vyvolávání ninhydrinem), a testy na - Petriho miskách za použití B. s-ubtilis PCI 219 a P. aeruginosa A 9343. Každá ze sloučených frakcí se zahustí ve vakuu a suší se dále lyofilizováním.
| Frakce | Zkumavka č. | Koncentrace NH3 při eluování | váha/výtěžek | bio-výtěžek | identifikace |
| 1 | 90-99 | 0,3 N | 1603 mg (33 · %') | 1490 mg (30.0/0)1 | regenerovaný kanamycin |
| 2 | 152-161 | 0,3 N | 483 mg (8%) | BB-K29 | |
| 3 | 162-169 | 0,3 N | 376 mg (6 %) | 196 mg (3 %')2 | BB-K29 + BB-K8 |
| 4 | 170-197 | 0,3-6,5 N | 1877 mg (30 ·%) | 1350 mg (23 %)2 | BB-K8 2 BB-K11 |
| 5 | 198-203 | 0,5 N | 100 mg (2 %) | BB-K11 | |
| 6 | 238-257 | 1,0 N | 146 mg (2 %) | diacylovaná sloučenina |
pozn.:
1 testováno na B. subtilis PCI 219 testováno na K. pneumoniae A 20680, sensitivní na BB-K8 s vysokou resistencí na kana- mycin, BB-K11 a BB-K29. ·
Frakce 4 (1,877 g) se rozpustí v 10 ml iontů zbavené vody, pH tohoto roztoku se upraví na hodnotu 6 přidáním 10% roztoku chlorovodíku, roztok se adsorbuje na koloně iontoměniče CG-50 (amoniový cyklus, 15 ml), jež se eluuje za použití 100 ml X X 0,3 N roztoku amoniaku a 200 ml 0,5 N roztoku amoniaku. Eluát se jímá ve formě frakcí po 20 ml,, přičemž zkumavky 6, a dále 8 až 17 dávají positivní reakci s ninhydrinem. Obsah zkumavek 8 až 17 se spojí, a celek se zahustí ve Vakuu na objem asi 1 mililitr, ke koncentrátu se přidají 3 ml me thylalkoholu, a po filtraci se filtr promyje za použití 0,5 , ml 75% vodného msthanolu. Filtrát a podíly ' z promývání se spojí a po zředění přidáním 10 ml methylalkoholu se· reakční směs ponechá stát přes noc za teploty místnosti. Amorfní sraženina, jež se vyloučí, · se odfiltruje, filtrát se očkuje, a získají se tím bezbarvé krystaly látky IV, jež je totožná s autentickým vzorkem. Zahuštěním filtrátu ve vakuu se · získá zbytek, který se lyofilizuje, přičemž výtěžky a testy, provedené u každého podílu, jsou uvedeny v následující tabulce.
Množství
Test .
IV
| B. subtilis | K. pneumoniae | B. , subtilis | K. pneumoniae | ||
| amorfní prášek | 70 mg | 737 μ/mg | 927 μ/mg. | 0,9 % | 1,1 % |
| krystaly | 1093 mg | 1163 μ/mg | 1087 μ/mg | 19 % | 19 % |
| lyofilizovaný prášek | 180 mg | 6018 μ/mg | 504 μ/mg | 1,9 % | 1,6% |
Příklad 7
Příprava L-(—)-y-benzyloxykarbonylamino-α-hydroxymáselné kyseliny (VI)
Do roztoku 5,2 g (0,13 mol) hydroxidu sodného v 50 mí vody se přidá 7,4 g (0,062 mol) kyseliny L-( — j-y-amino-a-hydroxymáselné, a do tako připraveného roztoku se za míchání přikapává během 30 minut za chlazení na 0 až 5 °C 11,7 g (0,068 mol) karbobenzoxychloridu, načež se reakční směs za téže teploty míchá ještě hodinu. Dále se reakční směs protřepe s etherem (50 ml), její pH se upraví na hodnotu 2 přidáním zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové, a vše se extrahuje čtyřmi dávkami po 80 ml etheru. Roztoky v etheru se spojí, promyjí se malým množstvím nasyceného roztoku chloridu sodného, a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se krystaluje z benzenu; získá se tím 11,6 g (74%) bezbarvých destiček o b. t. 78,5 až 79,5 ‘C, []d — 4,5° (c = 2, methanol). Infračervené sipekkrum (v KBr): u/C—O 1740, 1690 cm’1. NMR-spektrum (aceton-de) 5 (v ppm na tetramethylsilan): 2,0 (2H, m), 3,29 (2H, d-d, J = 6,7, a 12 Hz), 4,16 (1H, d-d, J = 4,5 a 8 Hz), 4,99 (2H, s), 6,2 (2H, široký pás), 7,21 (5H, s)
Analysa:
pro C12H15NO5 vypočteno:
56,91 % C, 5,97 % H, 5,53 % N nalezeno:
56,66 ·%' C 5,97 % H 5,47 % N
Příklad 8
N-hydroxysukcinimidoester kyseliny L- (—) -y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné (VII)
Roztok 10,6 g (0,042 mol) látky VI a 4,8 g (0,042 mol) N-hydroxysukcinimidu, jehož přípravu popisuje G. W. Anderson a spol., J. Am. cheim. Soc. 86, 1839 (1964), v 200 ml ethylesteru kyseliny octové se ochladí na 0°C, přidá se 8,6 g (0,042 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, a reakční směs se nechá v ledničce přes noc. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se zahustí asi na 50 ml za sníženého tlaku, čímž se získají bezbarvé krystalky látky VII, které se odfiltrují. Ve výtěžku 6,4 g se získá sloučenina o b. t. 121 až 122,5 °C. Zahuštěním filtrátu ve vakuu do sucha, a promytím zbytku za použití 20 ml směsi benzenu a n-hexanu se získá další podíl látky VII. Celkový výtěžek činí 13,4 g (9'2%), [<r]D 1,5° (c = 2, СНС1з). Infračervené spektrum (v KBr) v/C=O 1810, 1755, 1740, 1680 cm“1, NMRspektrum (aceton-de) δ (v ppm, přepočteno na tetramethylsilan): 2,0 (2H, m), 2,83 (4H, s), 3,37 (2H, d-d, J = 6,4 a 12,5 Hz), 4,56 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,3 (2Ή, široký signál), 7,23 (5H, s).
Analysa:
pro C16H18N2O7 vypočteno:
54,85 0/0 C, 5,18 % H, 8,00 % N
54,79 % C, 5,21% H, 8,14 %| N 54,70% C, 5,20% H, 8,12% N
Příklad 9
Příprava N- (benzyloxykarbonyloxy) sukcinimidu
V roztoku 9 g (0,22 mol) hydroxidu sodného v 200 ml vody se rozpustí 23 g (0,2 mol) N-hydroxysukcinimldu, a do získaného roztoku se za míchání přikapává 34 g (0,2 mol) karbobenzoxychloridu za neustálého chlazení vodou, načež se reakční směs míchá přes noc za teploty místnosti, čímž se vyloučí karbobenzoxyderivát, který se odfiltruje, promyje se vodou a suší se na vzduchu, výtěžek 41,1 g (82%). Překrystalováním z benzenu a n-hexanu (10 :1) se získají bezbarvá prismata o b. t. 78 až 79 °C.
Příklad 10
Příprava 6‘-karbobenz€xykan:amycinu А ‘(II)
Roztok 42,5 g (90 mmol) volné báze kanamycinu A v 450 ml vody a 500 ml dimethylformamidu se ochladí pod 9 °C, a za energického míchání se přikapává během doby asi 2 hodin roztok 22,4 g (90 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy) sukcinimidu v 500 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za chlazení na —10° až 0 °C přes noc, načež se míchá za teploty místnosti 1 den, dále se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a za teploty pod 50 °C, olejovitý zbytek se rozpustí ve směsi 50Ό ml vody a 500 ml butylalkoholu, filtrací reakční směsi se odstraní nerozpustné podíly, filtrát se rozdělí na 2 vrstvy, načež se butanolová vrstva i vodná vrstva zpracují za použití v tom kterém případě 500 ml butanolu, nasyceného vodou (dvakrát 500 ml) a vody, nasycené butanolem (dvakrát 500 ml), to za použití postupu, který je obdobný protiproudnému vytřepávání. Tři vodné vrstvy se spojí a po zahuštění do sucha za sníženého tlaku se získá olejovitý zbytek, jehož část krystaluje stáním za teploty místnosti. Ke zbytku, obsahujícímu krystaly, se přidá přibližně 100 ml methylalkoholu, jímž se rozpustí olei, který se dá takto oddělit od krystalů, a po přidání 300 ml ethanolu se reakční směs uchovává za teploty místnosti pres noc; získá se tím krystalická hmota, ze které se krystaly odfiltrují, a tento produkt o váze 44 g obsahuje malé množství kanamycinu A, jak je to patrné z chromatografie na tenké vrstvě za použití soustavy n-propylalkohol-pyridin-kyselina octová-voda (15:10: : 3:12) к vyvíjení a ninhydrinu jako testovacího činidla při postřiku.
Surový produkt se rozpustí v 300 ml vody, a roztok se chromatografuje na koloně iontoměničOvé pryskyřice CG-50 (průměr 30 milimetrů, amoniový cyklus, 500 ml). Kolona se vymývá 0,1 N roztokem amoniaku za jímání frakcí po 10 ml. Očekávaný produkt je obsažen ve zkumavkách číslo 10 až 100, zatím co kanamycin A byl regenerován z pomaleji se pohybujících frakcí, a polohový isomer, případně polohové isomery produktu jsou, jak se zdá, obsaženy v rychleji se pohybujících frakcích. Frakce 10 až 110 se spojí, a zahuštěním do sucha za sníženého tlaku se získá 24,6 g (45 %i) bezbarvého produktu, tj. 6-karbobenzoxykanamycinu A (II), který počíná tát a zbarvovat se při 204° Celsia s rozkladem za teploty 212 !C, kdy se též z tajícího vzorku vyvíjí plyn. [«]D +106° (c = 2, H2O).
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu F 254 za detekování ninhydrinem:
Použitá soustava rozpouštědel n-propylalkohol-pyridin-kyselina octová-voda (15 : 10 : 3 : 12] aceton-kyselina octová-voda [20:6:74) chlorofoťm-meťhylalkohol-koncentrovaný vodný roztok amon'iaku-voda (1:4 : 2 : 1) methylester kyseliny octové-n-pr-oipyl'alko!hol-koncentrovaný vodný ' amoniak (45:105:60)
| Hodnoty Rf | |
| 6‘-karbobenzoxykanamycin A | kanamycin A |
| 0,42 0,33 (hlavní) ' ' [menší) | 0,15 0,04 |
| 0,24 | 0,14 |
| 0,76 | 0,50 |
| 0,22+ | 0,04+ |
+ Detekce anthořonem a kyselinou sírovou.
Bylo . zjištěno, že konečný produkt je doprovázen dvěma složkami, obsaženým! latnže v podstatně menším množství, to za použití . chromatografie na tenké vrstvě á Jedné ze soustav pro vyvíjení. Avšak konečný produkt byl . . použit bez jakéhokoli čištění .pro přípravu BB-K8 (IV).
P ř í k 1 a d 11
Příprava kyseliny
L- (—) -y-amino-a-hy droxymáselné z ambutyrosinu A nebo B, či jejich směsí
Reakční směs 5,0 g ambutyrosinu A, viz americký patentový spis 3 541078, 17. XI. 1970, a 160 ml 0,5 N roztoku hydroxidu' sodného se zahřívá hodinu k varu pod zpětným chladičem. Hydrolysát se neutralisuje . přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se provede chromatografie na koloně CG-50 (amoniový cyklus). Potřebná kyselina L-( — J-y-amino-a-hydroxymáselná ' se isoluje vyvoláním kolony vodou s následujícím .odstraněním vody lyofilisováním. Kyselina L-( — j-y-amino-a-hydroxymáselná je charakterisována jako krystalická látka o b. t. 212,5 až 214,5 °C (viz sloupec 2, ř. 31 až 38 amerického patentového ' spisu 3 541 078).
Příklad 12
Příprava kyseliny
L- ( — ) -y-amino-a-hydr oxymáselné z kyseliny DL-«-hydroxy-y-ftalimidomáselné .....
A) Sůl kyseliny L-a-hydroxy-y-ftalimldomáselné s dehydroabietylaminem:
K roztoku 25 g (0,1 mol) kyseliny 2-hydroxy-y-Halimidomáselné, viz Y. Saito a spol., Tetrahedron Letters 1970, 4863, v 200 ml ethylalkoiholu se přidá roztok 29 g (0,1 . mol) dehydrodbietylaminu. v 130 ml ethylalkoholu. Roztok se energicky ' protřepává minutu, nechá se stát . 5 hodin za teploty místnosti, a během té doby se vyloučí jemné krystalky. Ty se' odfiltrují, promyjí se za použití 50 mililitrů ethylalkoholu, a sušením na vzduchu se získá 30,1 g (56 %) diastereoisomeru soli s' dehydroabietylaminem, b. t. 93 až 94° Celsia, [a]D24 = +15° (c = 2,5, methylalkohol). Krystalisací z 300 ml ethylalkoholu se získá 23,2 g (43 %) . čistého produktu o b. t. 94 až 95 °C, [a)D« +10,8° (c = 2,5, methylalkohol). Další krystalisací se již hodnota bodu tání ani specifické rotace nemění.
Analysa:
pro C32H42N2O5 . H2O vypočteno:
69,54 % C, 8,02 % H, 5,07 % N nal ezeno :
69,58 % C, 7,08 H, 5,07% N
B) Kyselina L-( — )-y-amino-a-hydroxymáselná
K roztoku 1,5 g (0,014 mol) uhličitanu sodného v 40 ml vody ' se přidá 5,3 g (0,01 mol) soli kyseliny L-ia-hydroxy-y-ftalimidojnáselné .s dehydroabietylaminem a. 60' . ml . etheru, ' reakčrií' směs ' se energicky ' míchá, až zmizí veškeré ' pevné podíly, vrstva . etheru se oddělí, vodný podíl se promyje za použití dvou dávek etheru po' 20 ml, načež se vodný podíl zahustí ve vakuu na 15 ml. Ké koncentrátu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a reakční směs se' zahřívá 10 hodin.do., varu,.pod.zpětným chladičem; po 'očhlažéhí 'se ' odfiltruje kyselina' fialová, filtrát se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 10 ml vody, a získaný roztok se zahustí do sucha. Tento postup se opakuje dvakrát, čímž se odstraní nadbytek . kyseliny chlorovodíkové, zbylý sirup se rozpustí v 10 ml vody, a filtrováním se odstraní malé podíly nerozpustné kyseliny ftalové. Filtrát · se absorbuje na koloně IR-120 (ve vodíkovém cyklu, rozměry 1 cm na 35 cm], kolona .se promyje za použití 300 mililitrů vody, a eluuje se 1 N roztokem amoniaku. Eluát se jímá formou frakcí po 15 mililitrech. Frakce, positivní na ninhydrin, tj. 10 až 16, se spojí, a zahuštěním za sníženého tlaku se získá sirup, který postupně krystaluje. Krystaly se triturují s ethanolem, potom se odsají a sušením ve vakuu v eksikátoru se· získá 0,78 g (66 °/oj kyseliny L-( —)-y-amino-a-hydroxymáselní, b. t. 206 až 207 T, kb24 —29° (c = 2,5, HO). Infračervené spektrum připravené látky je totožné s autentickým vzorkem, připraveným z ambutyroslnu.
Příklad 13
Příprava 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-p-nitrobenzalkanamycinu A (III-c)
Za teploty 24 °C se suspenduje v 500 ml absolutního· ethanolu 9,0 g (14,5 mmol) 6‘-karbobenzoxykanamycinu A, a k suspensi se přidá 8,7945 g (58,2 mmol) p-nitrobenzaidehydu. Reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným. chladičem, a během té doby se mění vzezření směsi za vzniku čirého, žlutého roztoku, ale dalším varem pod zpětným- chladičem se začne rychle vylučovat bílá pevná hmota. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným .chladičem celkem 3 hodiny, potom se ochladí, vyloučený produkt se .odsaje, promyje se malým množstvím absolutního ethanolu, a ve výtěžku 14,0 g (94,5%) se získá bílá, krystalická látka o b. t. 233 — 234° (nekor.), což je produkt IIIc, jehož složení je uvedeno v názvu.
Analysa:
pro C47H51N7O19 vypočteno:
55,46 % C, 5,05 % H, 9,63 % N nalezeno:
55,39 %! C, 5,08 % H, 9,60 % N
Příklad 14
Příprava 1-N- [ L- ( — ) -y-amino-a-hydroxybutyrylj-kanamycinu A (IV)
5,0 g (4,91 mmolu) 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-t-i-p-nitrobenzal.kanamycinu A se rozpustí v 50 ml dimethylfcrmamidu za teploty 24 °C. Odděleně se za stejné teploty rozpustí v 20 ml ďimethylformamidu 2,064 g (5,895 mmolu) N-hydroxysukcinimidoesteru kyseliny L- (—) -y-benzyloxykarbonylamino-α-hydroxymáselné, a tento roztok se přidává za energického míchání během 75 minut do roztoku Schiffovy báze IIIc. Vzniklá reakční směs se míchá přes noc za teploty 24 °C, načež se za použití parního ejektoru odpaří roztok prudce do sucha za . teploiv asi 40 QC. Dále pak opakovaným prudkým odpařením s 100 ml methylalkoholu se takto získá vazký olej, který se rozpustí v 100 mililitrech směsi dioxanu a vody 1: 1, přidá se 10 ml ledové kyseliny octové, roztok se přelije do Parrovy baňky objemu 500 ml, přidá se palladium na uhlí (2,5 g, koncentrace Pd 5%), a redukce se provádí 4 hodiny za teploty 24 °C a za tlaku 3,1 atm. Celkový pokles tlaku v této době (uzavřená nádobka) činí 6 atm, počítaje v to občasné znovunatlačení vodíku. Reakční směs se potom filtruje vrstvou infusoriové hlinky, ta se promyje třemi podíly po 50 ml 50·% vodného dioxanu, spojené filtráty .se prudce odpaří do sucha, zbytek se azeotropně oddestiluje s 100 ml n-butylalkoholu, a posléze se ještě dvojím prudkým oddestilováním s methylalkoholem získá vazký olej, který se rozpustí v 30 ml methylalkoholu, a získaný roztok se pomalu vlije do 1000 m.l studeného (5 až 10°C) .diethyletheru za . energického míchání. Reakční směs se dále míchá jako suspense 30 minut v ledové lázni, vyloučená sraženina se odsaje a bezprostředně vysuší ve vakuovém exslkátoru nad kysličníkem fosforečným. Produkt se získá ve výtěžku 4,9620 g. Podle chromatografie na tenké vrstvě je patrné, že v produktu je hlavně obsažena sloučenina vzorce IV, tj. kanamycin A, nějaké stopy disubstituovaného a trisubstituovaného kanamycinu A, počítaje v to určitý podíl kyseliny 4-aminO'-2-hyd-oxymáselné.
Za použití skleněné kolony 40 na 100 mm s náplní Amberlite ARC-50 (amoniový cyklus, typ I, 100/200 mesh) s ložem objemu asi 980 mm se produkt dělí na různé frakce, přičemž se na koloně dělí 4,600 g surového produktu jako směsi za rozpuštění této v 1 ml vody. Kolona se eluuje gradientem vody proti 2 N roztoku amoniaku, přičemž eluát se odebírá ve frakcích objemu 15 ml. Jímá se celkem 295 frakcí, kolona se potom promyje 1,5 litrem 3 N roztoku amoniaku. Odpovídající frakce · se spojí na základě hodnot optických rotací, a lyofilisováním se odtud získá pevný produkt.
| Frakce č. | Složení | Váha, g | Korekce na váhu celku, v sur. g | Bio-test | % výtěžek |
| 120-150 | kanamycin A | 1,1654 | 1,257 | 809 | 42,6 |
| 201-224 | BB-K29 | 0,40 | 0,43 | — | |
| 228-241 | BB-K8 | 0,6523 | 0,7036 | 786 +101+ | ' 19,2+ + |
ροζη.:
+ průměr čtyř testů na Petriho misce, + standardní -odchylka ++ vezme-li se zřetel na regenerovaný kanamycin A, pak konverse na BB-K8 (látku IV) odpovídá 33,5 %.
Při tomto pokuse činil poměr BB-K8/kanamycin A 0,45.
Sloučenina vzorce IV, jak se získá při tomto postupu, je totožná s autentickým vzorkem, jak se týž získá postupem podle související přihlášky č. 221 378. Látka má b. t. 194 °C (za rozkl)., [·α+21 = +85° (c ==2, H2O). Relativní účinnosti proti B. subtilis (akarová destička) = 960 mog/mg (standard: kanamycin A jako volná báze). Analysa:
pro C22H43N5O13. 2H2CO3 vypočteno:
40,62 % C, 6,68 % H, 9,87 %( N n q 1 O Tiř* n f! *
40,21 % C, 6,96 % H, 9,37 % N 39,79 % C, 6,87 -%' H, 9,4 % N
Příklad 15
Příprava soli l-N-[L-( — )-y-a.mino-a-hy-droxybutyryljkanamycinu A s ekvivalentem kyseliny sírové mol l-N-[L-( — )-y^<amino-a-hydroxybutyryljkanamycinu A se rozpustí v 1 až 3 litrech vody, a z roztoku se filtrací oddělí různé nerozpustné pevné podíly, načež se po ochlazení za míchání přidá roztok 1 molu kyseliny sírové- v 500 ml vody, a reakční směs se míchá 30 minut. Po přidání vychlazeného ethanolu se reakční směs míchá, až dojde k vysrážení, načež se pevné podíly odsají. Podle provedených zjištění je to odpovídající monosulfát, tedy sůl s ekvivalentem kyseliny sírové.
Příklad 16
Příprava soli l-N-[-(—)-y-amino-a-hydr-oxybutyryljkanamycinu A se dvěma ekvivalenty kyseliny sírové (tedy disulfát, BB-K8.2H2SO4)
Ve 125 ml vody, zbavené iontů, se rozpustí 35 g l-N-[L-(—)-y-amino-a-hydroxybutyryljkanamycinu A; hodnota pH činí podle zjištění přibližně 9,0, a sníží se na 7 až 7.5 přidáním 50% (objemově) kyseliny sírové.
Přidá se dále 8,5 g aktivního uhlí Darco G-60, a reakční směs se míchá za teplory místnosti po 30- minut. Vhodnou filtrací se odstraní aktivní uhlí, jež se promyje za použití 40 ml vody; vodný podíl z promývání se přidá k filtrátu.
Spojené podíly z filtrace a promývání se okyselí -přidáním 50% kyseliny sírové (objemově) na pH 2 až 2,6, což je doprovázeno vývojem velkého množství kysličníku uhličitého. Roztok se evakuuje za míchání po 20 minut, -aby se tím- odstranily poslední podíly kysličníku uhličitého.
K odplyněnému roztoku se přidá 8,5 g aktivního uhlí Darco G-60, a reakční - směs - se míchá 30 minut za teploty místnosti; potom se aktivní uhlí odfiltruje vhodnou filtrací, promyje se za použití 35 ml vody, zbavené iontů, načež se vodný podíl z promývání přidá k filtrátu.
U spojeného podílu z filtrátu a promývání se přidáním 50'% roztoku kyseliny sírové (objemově) upraví hodnota pH na 1 až 1,3, a získaný roztok se vlije za prudkého míchání během 10 minut do 600 -až 800 ml methanolu (3 až 4 . -objemy methanolu), reakční směs se míchá 5 minut za hodnoty pH 1 až 1,3, prolije se sítem s oky 100- mesh, míchá se po 2 minuty, a nechá se usadit 5 minut. Největší podíl kapaliny nad sedlinou se oddekantuje, zbývající suspense vhodným zařízením filtruje, pevný podíl se- promyje za použití 200 -ml methanolu, a suší se ve vakuu 24 hodin při 50 °C. Výtěžek amorfního NN-K8 ve formě soli se dvěma ekvivalenty kyseliny sírové činí 32 až 34%, [«Jd28 — =- -(-74,75° (H2O), látka se rozkládá za teploty 220 až 223 °C.
Elementární analysa (přepočteno na sušinu) +
| %C | 32,7 | 33,5 | 32,3 | 33,5 | |
| %:n | 8,78 | 8,7 | 8,2 | 8,8 | 8,97 |
| %s | 8,75 | 8,9 | 7,8 | 8,85 | 82, |
+ obsah vody dle K. Fischera: 2,33, 1,79, 2,87 % (teorie pro monohydrát: 2,25 % НЮ). Tato sůl je hygroskopická, ale nerozplývá se. Po skladování alikvotní části na vzduchu za teploty místnosti po 18 hodin se zvýší obsah vody na 9,55, 9,89 % (teorie pro pentahydrát 10,33 % HžO).
Příklad 17
1-N- [ L-(—) -χ-amino-a-hydr oxybuty ry 1 ] kanamycin A (tj. látka vzorce IV) postupem bez Schiffovy báze jako meziproduktu
К míchanému roztoku 1,36 g (2,2 mrnol; 6‘-N-karbobenzoxykánamycinu (II) : v 60 ml 50% vodného roztoku tetrahydrofuranu se přikapává 930 mg (2 mrnol) aktivního esteru vzorce XX v 10 ml tetrahydrofuranu během 30 minut na teploty místnosti. Reakční směs se míchá přes noc, načež se hydrogenuje za přítomnosti 1,0 g 10°/o‘< palladia na uhlí za atmosférického tlaku a za teploiv místnosti. Po skončené hydrogenaci se katalyzátor odfiltruje a promyje vodou, filtrát a podíly z promývání se spojí, načež se oddestiluje ve vakuu organické rozpouštědlu. Získaný vodný roztok še prolije kolonou 70 mililitrů iontoměniče CG-50 (amoniový cyklus), a sloupec kolony se postupně promývá za použití 400 ml vody, 500 ml 0,1 N roztoku amoniaku, 500 ml 0,3 N roztoku amoniaku, litru 0,5 N roztoku amoniaku a posléze 500 ml 1 N roztoku amoniaku, Eluát sé jímá formou frakcí po 20 ml,'a rozdělí se ha odpovídající podíly na podkladě hodnot Rf na destičkách sé siíikagéleťň (S-110,. détekce ninhydrinem), a těstováním na destičkách s agarem proti B. subtilis PCI a K. pneuthoniae typ 22 3030 A 20680. Každý podíl sloučených frakcí se zahustí ve vakuu a lyofllisuje.
Příklad 18
6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalicylalkanamycin A
V 500 ml absolutního ethanolu se suspenduje při 24 °G 9,0 g (14,5 mmol) 6‘-karbobenzoxykanamycinu A, a přidá se 58,2 mmol salicylaldehydu. Reakční směs se zahřívá к varu pód zpětným chladičem, a během té doby se suspense mění na čirý, žlutý roztok, ale během varu se rychle začne vylučovat bílá, pevná hmota. Reakční směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po 3 hodiny, potom se ochladí, produkt se odfiltruje a promytje malým množstvím absolutního ethanolu. Bod tání · po překrystalování ze směsi tetrahydrofuranu-methylalkoholu a heptanu 4:1:5 činí po vysušení 196 až 198° Celsia.
Analysa:
pro C47H54N4O16 vypočteno:
60,62 % C, 4,86% H, 6,02% N nalezeno:
58,67 %’ C, 5,73 % H, 5,98 % N
Obsah vody dle K. Fischera: 2,45
Analysa s korekcí na vodu:
nalezeno:
60,14 % C, 5,60 % H, 6,13 % N
Příklad 19
Příprava l-N-[L-( —)-y-amino-a-hydroxybutyrylj-kanamycinu A postupem in sítu
Ve vhodném zařízení se rozmíchá 1000 g (1,074 molu] 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalicylal-kanamycinu A v 11 400 ml tetrahydrofuranu za teploty 22 až 25 °C, přidá se za míchání 600- ml vody, během 10 minut se suspense rozpustí, načež se do roztoku přidá v pevné formě 181,5 g (0,716 molu) kyseliny ' 4-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxymáselné á 0,12 molu N-hýdroxý-5-norbornen-2,3-dikarboximidu; hodnota pH je v rozmezí 5,5 až 6,0. Za udržování teploty v rozmezí 22 až 25 °C se přidá 162,3 g (0,787 molů) dicyklohexylkarbodiimidu, rozpuštěného v 3000 ml suchého tetrahydrofuranu, suspense se míchá 24 hodin při 22 až 25 °C, načež se ochlazením na 0 až 5 °C získá ve dvou hodinách krystalická dlcyklohexylmočovina.
Pevný vyloučený podíl se odfiltruje, podíl na filtru se promyje za použití 800 m;l směsi tetrahydrofuranu a vody 95/5, podíly z filtrátu a promývání se spojí, celkový objem se zahuštěním ve vakuu sníží na 3000 ml, přidá se 4Ό00 ml methanolu, a opět se zahuštěním ve vakuu sníží objem na 3000 ml.
К takto získanému roztoku se přidá 2000 mililitrů absolutního methanolu teploty 40° Celsia, načež se roztok očkuje přidáním 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri3alicylal-kanamycinu A, a po ochlazení se nechá krystalovat 0,5 až 1 hodinu. Přidá se 2000 ml vody během 30 minut za dobrého míchání, což trvá za teploty 22 až 25 °C 2 hodiny. Teplota se dále sníží na hodinu na 0 až 5 °C.
Pevné podíly se odfiltrují, promyjí se za použití 900 ml vychlazené směsi methanolu a vody 2 :1, dále za použití 800 ml methanolu, a uchovají se filtráty i podíly z promývání. Jako pevný podíl se získá v podstatě regenerovaný 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisallcylalkanamycln A.
Výše uvedené podíly z filtrace se zředí přidáním 1000 ml vody, ke zředěnému roztoku se přidá 2000 ml methylenchloridu, a za teploty 25 °C se sníží pH na 1,8 až 2,0 přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a na této hodnotě pH se udržuje reakční směs 30 minut.
Vrstva methylenchloridu se oddělí, vodný podíl se promyje další dávkou 2000 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se uchovají pro případné regenerování salicylaldehydu.
Hodnota pH vodného podílu se zvýší ла
3,5 až 4,0 přidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, a získaný roztok se hydrogenuje za teploty místnosti za tlaku vodíku 0,35 MPa za přítomnosti 5% palladia na uhlí. Βίο-výtěžek očekávaného produktu v roztoku činí 30 až 45% teorie.
Příklad 20
Příprava sloučeniny vzorce IV za použití různých mol-% N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dlkarboximidu za udržování dalších mol-i%i obsahů stejných
Při postupu podle příkladu 20 se nahradí 0,12 mol N-hydroxy-5-norbornen;2,3-dikarboximidu, tamže použitého, dále uvedenými různými mol-'%, to za vzniku dále uvedených výtěžků (v %) sloučeniny vzorce IV
Pokus mol% N-hydroxy-5-norbornen- Výtěžek (%) sloučeniny IV
-2,3-dikarboxlmidu
09,33
220,07
1031,72
5036,52
10036,01
Z výše uvedených výsledků je patrné, že pří reakci vzniká sloučenina vzorce IV i tehdy, provádí-li se reakce vůbec bez N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximidui Avšak rovněž je zřejmé, že nejlepších výtěžků sloučeniny vzorce IV se dosahuje za použití mol-% N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxlmldu od 10 až do 50 % z použitého molárního množství kyseliny 4-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxymáselné, jak se tato použije při acylační reakci, Přesný mechanismus, jak probíhá асуlování blokovaného, kanamyclnu A, není znám. Avšak bylo pozorováno, že za přítomnosti N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dlkarboximidu se dosahují· lepší výtěžky, než jak byly dosahovány dříve. Příklad 21
Příprava l-N-JL-J — )-y-amino-a-hydroxybutyryljkanamycinu A [látka vzc-rce IV)
Za teploty 45 °C se rozpustí v 55 ml dimethylformamidu 18,6 g (20,0 mmol) 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalicylalkanamycinu А, а к získanému roztoku se přidá 7,3 ml vody a 10i2 ml acetonu. Roztok se ochladí na 25 VC, načež se najednou přidá 50 ml roztoku 9,9 mmol esteru N-hydroxysukcinlmidu a kyseliny L- (—) -/-benzyloxykarbonylamlno-«-hydroxymáselné acetonu. Reakční směs se míchá 40 hodin přibližně za teploty 25 °C, dále se přidá 150 ml vody a několik málo krystalků 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trlsallcylalkanamycinu A, a reakční směs se míchá hodinu při 25 °C a dále ještě 3 hodiny při 0 až 5°C. Nadbytek, jakož i nezreagovaná Schíffova báze salicylaldehydu vykrystalují a zachytí se filtrací na filtru. Podíl na filtru se promyje za použití 60 ml 50\%! vodného acetonu, načež se tento podíl vysuší a získá se tím 9,4 g regenerované Schiffovy báze o b. t. [surová látka) 170 až 185 °C,
Filtrát z výše uvedené reakce se smíchá s 40 ml methylenchloridu, hodnota pH se upraví z 6:2 na 2,0, a tím se odstraní další výchozí materiál. Vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje dvěma podíly po 40 ml methylenchloridu, potom, se pH vodné vrstvy upraví na 3,7, a malý podíl acetonu i methylenchloridu se odstraní destilací ve vakuu. Vodný roztok se hydrogenuje za přítomnosti 3,0 g 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru 24 hodin za teploty 15 °C a za tlaku 0,35 MPa vodíku, načež se reakční směs filtruje vrstvou infusoriové hlinky, čímž se odstraní katalyzátor, objem filtrátu se upraví na 100 ml, a odebere se z tohoto podílu vzorek 1 ml к testování na Petriho misce a papírovém kotoučku. Podle prvého testu činí obsah látky vzorce IV 1936 mcg/ml, podle druhého testu 2325 mcg/ml, což odpovídá výtěžku 33,4% konečného produktu.
Zbývajících 99 ml roztoku se zahustí na objem asi 30 ml, a provede se chromatografie na koloně, jak to zde bylo dříve již popsáno, například v příkladu 14. Spojené frakce, obsahující látku vzorce IV, o celkovém objemu 500 ml se zahustí na objem asi 20 ml, к tomuto koncentrátu se přidá 45 ml methylalkoholu a potom po kapkách asi 25 mililitrů isopropylalkoholu k vyvolání krystalisace produktu. Krystalický materiál se zachytí na filtru, promyje se směsí methylalkoholu a isopropylalkoholu 50 : 50, a sušením se dále získá 2,31 g BB-K8, tedy látky vzorce IV. Podle testu na Petriho misce lze zjistit obsah 836 mcg/mg, což -odpovídá čistotě 83,6 % a skutečnému výtěžku čisté látky vzorce IV 33,3 %, přepočteno na 9,9 mmolu výchozí látky.
Tabulka I
Srovnání akutních toxicit aminoglykosidů
Zvíře Způsob LDso (mg/báze/kg)
| podávání | BB-K8 | Kanamycin citace | Gentamycin cit. 2 | Tobramycin cit. 3 | Neomyclii cit. 2 | |||
| bis-hydrogensíran | síran | 1 | 2 | |||||
| myš | i.v. | 232 | 225 | 262 | 225 | 75 | 56 | 40 |
| i.p. | 1470 | 1750 | 1394 | 1125 | 430 | — | 225 | |
| subk. | 1838 | 1850 | 1368 | 1350 | 485 | 367 | 275 | |
| per os | — | >8000 | >8300 | >8000 | >9050 | >8000 | >8000 | |
| krysa | i.v. | — | 175 | — | — | — | 133 | — |
| subk. | >2205 | 2700 | — | — | — | 973 | — | |
| per os | — | >8000 | — | — | — | >7000 | — | |
| pes | i.v. | — | 287 | — | — | — | — | — |
| i.m. | — | >500 | — | — | — | — | — | |
| králík | i.v. | — | 186 | — | — | — | — | — |
| i.m. | >735 | — | — | — | — | — | — | |
| opice | i.m. | >735 | >1000 | — | — | — | — |
Biologická účinnost sloučeniny vzorce IV, jež je označována jako amikacin, byla sledována celou řadou, autorů v četných sděleních. Z nejzávažnějších lze citovat: G. D. Overturf, J. Wilkinsová a R. Ressler, J. ' Infect. Diseases 129, 353 (1974) testovali 9 antibiotik na 114 kmenů Providencia (alcalifaciens, stuartii atd); zjistili, že uvedené mikroorganismy jsou často resistentní, zvláště na tetracyklin a chloramfenikol, přičemž streptomycin a ampicilin se vyznačují také nižší a nedostačující účinností. Karbenicilin a kanamycin má v některých případech 100 procentní účinnost, jindy nulovou a jedinou látkou z testovaných antibiotik, jež je suverénně 100% účinná, je amikacin. Dále J. Clarke, R. Libke, C. Regamey a W. Kirby popisují v Clin. Pharmacology and Therapeutics 15, 610 (1974), že se amikacin vyznačuje ve srovnání s kanamycinem podstatně větší účinností proti kmenům Pseudomonas, produkujícím enzymy, desaktivující gentamycin, tobramycin a kanamycin. Farmakokineticky parametry amikacinu a kanamycinu jsou jinak prakticky totožné. Japonští autoři S. Mitsuhashi, H. Kawabe, S. Iyobe, T. Tanaka a M. Inoue, Japan. J. Antibiotics 27, 189 (1974) sledovali antibakterielní učinnost amikacinu ve srovnání s dalšími , an tibiotiky; zjistili vysokou účinnost sledované látky na Staphylokoky a gram-negativní bacily s tím, že amikacin je účinnější než kanamycin A, zvláště proti Pseudomonas aeruginosa; vyznačuje se v tomto případě účinností i proti kmenům, resistentním na gentamycin. Jinak jsou účinnosti amikacinu a gentamicinu přibližně shodné. K podobným výsledkům došli další japonští autoři ve sděleních z téhož časopisu, 27, -str. 193, 202, 212, 218, 223, 226, 234, 238, 337, 343, 377, 343, 366, 382, 389, 392, 401, 354, 370, 328.
J. P. Buyniski a Μ. E. .Bierwagen, Res. Comm. in Chem. Pathology and Pharmacology zjistili, že při intravenosní infusi kanamycinu nebo amikacinu v dávkách 30 mg/kg není ovlivněn krevní tlak v aortě, srdeční rychlost ani charakter kardiogramu.
Výsledky klinických zkoušek jsou patrné ze sdělení, které publikovali G. j R. Manotas, H. S. Trujillo a R. G. Londono, P. A. Uribe, E. L. de Vidal a N. J. Agudelo v J. Intern. Med. Res. 3, 223, (1975); 15 kojenců ve· stá. ří 2 až 21 dnů bylo léčeno při projevu infence (E. coli) amikacinem v denních dávkách od 126 do 350 mg podle hmotnosti dítěte. 14 dětí bylo vyléčeno; nebyly pozorovány ani systemické, ani lokální projevy léčby.
Claims (10)
1. Zppů-ob výroby 1-[L--—J-y-ajnino-a-hydroxybutyrylj-kanamycinu A vzorce IV (IV) vyznačený tím, že v prvém stupni postupu se působí na 6‘-N-benzy-oxykarbonylkanamycin A vzorce· II aldehydem ze skupiny, kterou tvoří benzaldehyd, salicylaldehyd, p-nltrobenzaldehyd, p-methoxybenzaldehyd a pivaldehyd v molárním poměru 1 mol 6‘-N-benzyloxykárbonylkanamycinu A vzorce II na 3 moly aldehydu v prostředí absolutního ethanolu, methanolu, n-propanolu, methylenchloridu, 2-propanolu, n-butanolu, sek.butanolu, terc.butylalkoholu, tetrahydrofuranu, - - dloxanu, dimethylformamidu nebo acetonu či jejich směsí nebo směsí uvedených rozpouštědel s vodou za teploty v rozmezí od 5 °C až do teploty varu pod zpětným chladičem po dobu -od 30 minut do 5 hodin · za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-'trialdehydokanamycinu A obecného vzorce III načež se ve druhém stupni působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A obecného vzorce III bezprostředně bez iso lování N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-ybenzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX v poměru 1 mol 6‘-k.arbobenzoxy-l,3,3“-trialdehydokanamyclnu A vzorce III na 0,5 mol N-hydrcxy-6-norbornen-2,3-dlkarboxlmidesteru kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX za teploty v rozmezí od —10 °C do +35 po dobu jedné hodiny v těchže rozpouštědlech, která byla uvedena v prvém stupni, načež se organické rozpouštědlo odstraní a zbytek se bezprostředně hydrogenuje vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru ze skupiny, kam patří palladium, platina, Raneyův nikl, rhodium, ruthenium a nikl v prostředí vody nebo rozpouštědla mísitelného s vodou ze skupiny, kterou tvoří voda a dioxan, tetrahydrofuran, dimethylether ethylenglykolu a dimethylether propylenglykolu za hodnoty pH 3 až 5 za vzniku l-[L-( — )-y-amino-α-hydroxybutyrylj-kanamycinu A vzorce IV.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se v prvém stupni postupu působí na 6*-N-benzyloxykarbonylkanamycin A vzorce II aldehydem ze skupiny, kterou tvoří benzaldehyd, salicylaldehyd, p-nitrobenzaldehyd a p-methoxybenzaldehyd v poměru 1 mol 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce II na 3 moly aldehydu v prostředí absolutního ethylalkoholu, methylalkoholu, n-propylalkoholu, isopropylalkoholu, methylenchloridu, n-butylalkoholu, sek.-butylalkoholu, terc.-butylalkoholu, tetrahydroíuranu, dioxanu, dimethylformamidu nebo acetonu za teploty v rozmezí od 5 °C do 40 °C po dobu 30 minut až 5 hodin za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A obecného vzorce III, kde Z znamená zbytek vzorce ~N=CH 1 j nebo
OCHj a ve druhém stupni se působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A obecného vzorce III bezprostředně v reakční směsi nebo po isolování N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A vzorce III na 0,5 až 1 mol N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesteru kyseliny L-χ-benzyloxykarbonylamino-e-hydroxymáselné vzorce XX v teplotním rozmezí od +5’ Celsia do +35 C po dobu jedné hodiny až 3 hodin v soustavě rozpouštědel, jak jsou uvedena v prvém stupni, načež se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se hydrogenuje bezprostředně vodíkem za přítomnosti kovového katalysátoru ze skupiny, kterou tvoří palladium, platina, Raneyův nikl, rhodium, ruthenium a nikl ve vodě nebo v prostředí rozpouštědel mísitelných s vodou, jako je voda a dioxan, tetrahydrofuran, dimethylether ethylenglykolu a dimethylether propylenglykolu za hodnoty pH 3 až 5 za vzniku l-[L-( —)-/-amino-a-hydroxybutyrylj-kanamycinu A vzorce IV.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se v prvém stupni působí na 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycin A vzorce II aldehydem ze skupiny, kterou tvoří benzaldehyd, salicylaldehyd a p-nitrobenzaldehyd, v poměru 1 mol 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce II na asi 3 moly aldehydu v prostředí absolutního ethylalkoholu, methylalkoholu, n-propylalkoholu, isopropylalkoholu, n-butylalkoholu, sek.-butylalkoholu, terc.-butylalkoholu, tetrahydroíuranu, dioxanu, methylenchloridu, dimethylformamidu nebo· acetonu nebo jejich směsí, či ]ejich směsí s vodou za teploty v rozmezí 5 °C až 40 °C po dobu 30 minut až '5 hodin za vzniku 6*-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A obecného vzorce III, kde Z znamená zbytek vzorce načež se ve druhém stupni působí na 6‘-karbabenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A vzorce III bezprostředně v reakční směsí nebo po isolaci N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trialdehydokanamycinu A vzorce III na 0,5 mol až 1 mol N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesteru kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné ' vzorce XX v teplotním rozmezí od +5 °C do +35 °C po dobu jedné hodiny až 3 hodin v soustavě rozpouštědel, jak jsou uvedena v prvém' stupni, načež se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se hydrogenuje bezprostředně vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru ze skupiny, kterou tvoří palladium, platina,
Raneyův nikl, rhodium, ruthenium a nikl, ve vodě nebo v prostředí rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je voda a dioxan, tetrahydrofuran, dimethylether ethylenglykolu a dimethylether propylenglykolu za hodnoty pH ' od asi 4 za vzniku l-[L-( — )-y-amino-a-hydroxybutyrylj-kanamycinu A vzorce IV.
4. Způsob podle bodů 1 až 3' vyznačený tím, že se v prvém stupni působí na 6‘-N-benzylox^^^l^í^irbonylkanamycin A vzorce II benzaldehydem v poměru 1 mol 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce II na 3 moly benzaldehydu ve směsi vody a tetrahydrofuranu v poměru 1 :1 za teploty od 20° Celsia do 30 °C po dobu 2' až 4 hodiny za pH 10 za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisaiycilalkanamycinu A vzorce lila a na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalycilalkanamycin A vzorce lila se působí ihned po· přípravě nebo po isolování N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalicylalkanamycinu ' A vzorce lila na 0,6 až 0,75 mol N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesteru kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydToxymáselné vzorce XX za teploty v rozmezí ' 20° Celsia až 30 C po dobu 1 hodiny až 3 hodin v rozpouštědlech, jak byla uvedena v předchozím stupni, ve směsi methylenchloridu, methylalkoholu a vody nebo ve směsi dimeιthylformamidu, acetonu a vody, načež se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, přidáním vodného roztoku amoniaku se hodnota pH upraví na 4 a zbytek se bezprostředně· in sítu hydrogenuje vodíkem za normálního tlaku a za přítomnosti palladia na uhlí za vzniku 1- [ L- ( — ) -y-amíno-a-hy dr oxybutyryl ] -kanamycinu A vzorce IV.
5. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se v prvém stupni působí na 6‘-N-benzyloxykarbonyikanamycin A vzorce II salicylaldehydem v poměru 1 mol 6‘-N-benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce II na 3 moly salicylaldehydu ve směsi vody· a tetrahydrofuranu v poměru 1 :1 za teploty 20 °C až 30 °C po dobu 2 až 4 hodin za pH 8 za vzniku 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydroxybenzalkanamycinu A vzorce Illb
21275 5
CH,OH
O (III b) a na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydroxybenzalkanamycin A vzorce Illb se působí ihned po přípravě nebo po isolování N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesterem kyseliny L-y-benzylozykarbonylamino--hydroxymáselné vzorce XXX v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydroxybenzalkanamycinu A vzorce Illb na 0,6 až 0,75 mol N-hydroxy-6-norbornen-2,3-dikarboximidesteru kyseliny L-ybenzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce XX za teploty v rozmezí 20 °C až 30 °C po dobu 1 hodiny až 3 hodin v prostředí rozpouštědel popsaných v prvém stupni nebo ve směsi dimethylfonmamidu, acetonu a vody, načež se organické rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, přidáním vodného roztoku amoniaku se hodnota pH upraví na 4 a zbytek se hydrogenuje bezprostředně vodíkem za normálního tlaku a za přítomnosti palladia na uhlí za vzniku l-[L-( — j-y-amino-a-hydroxybutyryl]-kanamycinu A vzorce IV.
6. Způsob podle bodů . 1 až 3, vyznačený tím, že se ve druhém stupni postupu působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A obecného vzorce III in šitu nebo pe isolaci kyselinou L-)'-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselnou vzorce VI a N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidem vzorce XIX
H—O—CO—CH—CH2—CH2- OH —NH—COO—CHž—OeH5 (VI) (XX) s následujícím přidáním dicyklohexylkarbodiimidu v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A vzorce III na 0,5 až 1,0 mol kyseliny L®-benzyIcxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu, a 0,005 až 0,25 mol N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidu vzorce XIX v teplotním rozmezí od. —10 °C do +35 °C po dobu 10 hodin v rozpouštědlech, jak byla popsána v prvém stupni, načež se oddestiluje organické rozpouštědlo a zbytek se hydrogenuje bezprostředně, jak je popsáno v bodech 1 až 3, za vzniku 1- [ L- ( —) -y-amiiyo-a-hydrGxybutyryl ] -kanamycinu A vzorce IV.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycin A vzorce III se působí bezprostředně nebo po isolaci kyselinou L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselnou vzorce VI a N-hydroxy-S-norbornen-endo^+dikai:·boximidem vzorce XIX s následujícím přidáním dicyklohexylkarbodiimidu v poměru 1 mol 6‘-karιbobenzoxv-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A vzorce III na 0,5 až 0,85 mol kyseliny L----benzyloxykarbonylamino-a-hvdroxvmáselné vzorce· VI a dicyklohexylkarbodiimidu a 0,05 až 0,425 mol N-hvdroxv-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidu vzorce XIX v teplotním rozmezí od +5 °C do 25 €C po dobu 1 hodiny až 3 hodin v . rozpouštědlech, jak byla popsána v prvém stupni.
8. Způsob podle bodů 6 a 7, vyznačený tím, že se ve druhém stupni působí na 6‘-karboben,zoxy-l,3,3“-lri-aldehydokanamycin A vzorce III bezprostředně po reakci kyselinou L-y-benzyloxyk·ar'bonvla.minOie-hydroxyináselnou vzorce VI a N-hvdroxv-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidem vzorce XIX s následujícím přidáním dicyklohexylkarbodiimidu v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-aldehydokanamycinu A vzorce . III na 0,5 až 0,8 mol kyseliny L-y-benzyloxykarbonvlamino-α-hydroxymáselné vzorce VI a dicvklohexylkarbodiimidu a 0,05 až 0,425 mol Nτ-hydroxy-5-norbornen-enclo-2,3-dikarboximidu vzorce XIX v teplotním roz212755 mezí od +15 °C do +30 °C po· dobu 15 až 25 hodin.
9. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se ve druhém stupni působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalicylalkana^mycin A vzorce lila in šitu nebo· po isolaci kyselinou 1,-/-benzyloxykarbonylammo-a-hydroxymáselnou vzorce VI a N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidem vzorce XIX za míchání a s následujícím přidáním dicyklohexylkarbodiimidu v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-trisalicylalka:namycinu A vzorce lila na 0,6 až 0,75 mol kyseliny L-y-benzyloxykarbonylamino-a-hydroxymáselné vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu a 0,06 až 0,375 mol N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dlkarboximidu vzorce XIX v teplotním rozmezí -j-25 °C až +35 QC 'po dobu 15 až 25 hodin ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1: 1.
10. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, že se ve druhém stupni působí na 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydroxybenzalkanamycin A vzorce Illb in šitu nebo po tsolact kyselinou L-y-benzyloxykarbonylamino-K-
-hydroxymáselnou vzorce VI a N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidem vzorce XIX za míchání a s následujícím přidáním dicyklohexylkaDbodiimidu v poměru 1 mol 6‘-karbobenzoxy-l,3,3“-tri-o-hydroxyxybenzalkanamycinu A vzorce Illb na 0,6 až 0,75 mol kyseliny L-y-benzyloxykarhonylamino-a-hydroxymáselné vzorce VI a dicyklohexylkarbodiimidu a 0,06 až 0,375 mol N-hydroxy-5-norbornen-endo-2,3-dikarboximidu vzorce XIX v teplotním rozmezí +20° Celsia až 30 °C po dobu 15 až 25 hodin ve směsi tetrat^ydrofuranu a vody v poměru 9 :1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47278074A | 1974-05-23 | 1974-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212755B2 true CS212755B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=23876917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS752681A CS212755B2 (en) | 1974-05-23 | 1975-04-17 | Method of preparing 1-(l-(-)-gama-amino-alfa-hydroxybutyryl)-canamycine a |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR205114A1 (cs) |
| AT (1) | AT339478B (cs) |
| BE (1) | BE828192A (cs) |
| CS (1) | CS212755B2 (cs) |
| DE (1) | DE2514817C2 (cs) |
| FR (1) | FR2273009A1 (cs) |
| IL (1) | IL46995A (cs) |
| PL (1) | PL102734B1 (cs) |
| SU (1) | SU1190988A3 (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5025442B2 (cs) * | 1972-03-14 | 1975-08-23 |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258166A patent/AR205114A1/es active
- 1975-03-28 AT AT243175A patent/AT339478B/de active
- 1975-04-01 IL IL46995A patent/IL46995A/en unknown
- 1975-04-04 DE DE2514817A patent/DE2514817C2/de not_active Expired
- 1975-04-17 CS CS752681A patent/CS212755B2/cs unknown
- 1975-04-21 BE BE155621A patent/BE828192A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-22 FR FR7512552A patent/FR2273009A1/fr active Granted
- 1975-05-22 PL PL1975180591A patent/PL102734B1/pl unknown
- 1975-05-22 SU SU752137425A patent/SU1190988A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL46995A (en) | 1977-12-30 |
| DE2514817A1 (de) | 1975-12-04 |
| IL46995A0 (en) | 1975-06-25 |
| BE828192A (fr) | 1975-10-21 |
| SU1190988A3 (ru) | 1985-11-07 |
| FR2273009A1 (en) | 1975-12-26 |
| AT339478B (de) | 1977-10-25 |
| FR2273009B1 (cs) | 1978-09-22 |
| DE2514817C2 (de) | 1982-06-16 |
| PL102734B1 (pl) | 1979-04-30 |
| ATA243175A (de) | 1977-02-15 |
| AR205114A1 (es) | 1976-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4155902A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US3781268A (en) | Antibiotic derivatives of kanamycin | |
| JP2010527913A (ja) | 抗菌性１，４，５置換アミノグリコシド類似体 | |
| US4055715A (en) | Method of producing 1-N-[L-(-)-α-hydroxy-γ-aminobutyryl]XK-62-2 | |
| US5215980A (en) | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof | |
| US4170642A (en) | Derivatives of kanamycin A | |
| CA1137982A (en) | Process for the preparation of paromomycin derivatives and therapeutical composition containing them | |
| US20180105546A1 (en) | Methods for Chemical Synthesis of Biologically Active Compounds Using Supramolecular Protective Groups and Novel Compounds Obtainable Thereby | |
| US4438107A (en) | Aminoglycosides and use thereof | |
| DK149775B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-n-methylkanamycin a- og b-derivater | |
| CS212755B2 (en) | Method of preparing 1-(l-(-)-gama-amino-alfa-hydroxybutyryl)-canamycine a | |
| EP0040764B1 (en) | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof | |
| US3974137A (en) | Process for the preparation of 1-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin A (RD-1341A) | |
| US4140849A (en) | Kanamycin C derivatives | |
| US4146617A (en) | Desoxystreptamine derivatives, salts, pharmaceutical compositions and method of use | |
| FI56388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening | |
| JPS636556B2 (cs) | ||
| US4231924A (en) | 4-N-Acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US4132846A (en) | 1-N-(α-Hydroxy-β-aminopropionyl) XK-62-2 and method of production thereof | |
| US3652535A (en) | Kasugamycin derivatives | |
| US4008218A (en) | 1-N-((S)-α-substituted-ω-aminoacyl)-neamine or -ribostamycin and the production thereof | |
| US4487924A (en) | 2'-N-β-Lysyl) aminoglycosides | |
| US4174312A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US4173564A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| KR800001590B1 (ko) | 1-[L-(-)-γ-아미노-α-하이드록시-부티릴]-카나마이신A의 제조방법 |