CS212331B2 - Způsob výroby derivátů 1-fenyl-2-[(acylamino)-alkanoylamino] alkylaminoethanolu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 1-fenyl-2-[(acylamino)-alkanoylamino] alkylaminoethanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS212331B2 CS212331B2 CS882179A CS882179A CS212331B2 CS 212331 B2 CS212331 B2 CS 212331B2 CS 882179 A CS882179 A CS 882179A CS 882179 A CS882179 A CS 882179A CS 212331 B2 CS212331 B2 CS 212331B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- formula
- alkanoyloxy
- divalent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 3,5-dichloro-4-aminophenyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N phenylacetylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VTCZJZGLUHXDLI-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-4-oxaldehydoylphenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1OC(=O)C(C)(C)C VTCZJZGLUHXDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- OTIZTAXUFMCICV-UHFFFAOYSA-N phenacyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 OTIZTAXUFMCICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000988 D-alanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- WLCMPLHGHIZKAR-UHFFFAOYSA-N (5-acetyl-2-pentanoyloxyphenyl)methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC(=O)CCCC WLCMPLHGHIZKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- UAQVHNZEONHPQG-ZETCQYMHSA-N N-benzoyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UAQVHNZEONHPQG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- WEGPVOIZVSYAPG-UHFFFAOYSA-N [5-(2-bromoacetyl)-2-pentanoyloxyphenyl]methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OC(=O)CCCC WEGPVOIZVSYAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKMDNBKDNJJNDZ-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-phenylacetyl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKMDNBKDNJJNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- FMKMEWWKBLDKST-UHFFFAOYSA-N (5-acetyl-2-acetyloxyphenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC(C)=O FMKMEWWKBLDKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXQWQJTWVARFQS-UHFFFAOYSA-N 2-benzamidoacetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 GXQWQJTWVARFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001321 HNCO Methods 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101100220369 Mus musculus Csgalnact1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKKCUWYZKQEBRL-UHFFFAOYSA-N [1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-oxo-2-phenylethyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IKKCUWYZKQEBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISLOCQBRFZQNU-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-4-[1-hydroxy-2-[2-[[2-[(2-phenylacetyl)amino]acetyl]amino]ethylamino]ethyl]phenyl] 2,2-dimethylpropanoate;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CNCCNC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 HISLOCQBRFZQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDXKOQBBUVHKO-UHFFFAOYSA-N [5-(2-bromoacetyl)-2-(2-methylpropanoyloxy)phenyl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OC(=O)C(C)C VUDXKOQBBUVHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- INVSYLHQWAINLB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-2-oxoethyl]benzamide Chemical compound CC(C)(N)CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 INVSYLHQWAINLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMFDJNEKRRHJK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-2-methylpropyl]-2-[(2-phenoxyacetyl)amino]acetamide Chemical compound C=1C(Cl)=C(N)C(Cl)=CC=1C(O)CNC(C)(C)CNC(=O)CNC(=O)COC1=CC=CC=C1 UFMFDJNEKRRHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical group NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 1-fenyl-2-[(acylamino)-alkanoylamino] alkylaminoethanolu i
Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů 1-fenyl-2-[(acylamino)alkanoylaminó]alkylaminoetanolu, které při místní aplikaci na místo zánětu vykazují protizánětlivé vlastnosti.
Z dřívější práce je známo, že 1-fénoxy-3-(£(acylamino)alkanoylamino]alkyl aminoj propan-2-olové deriváty vykazuji blokující účinky na adrenergní beta-receptory (viz DOS číslo 2 745 222). V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že určité deriváty 1-fenyl-2-aminoetanolu nesoucí na aminovém zbytku £( acy lamino )alkanoylamih o] alkylový subetituent překvapivě vykazuji místní protizánětlivou účinnost, tzn., že při místní aplikaci na místo zánětu působí protizánětlivě.
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby nových derivátů 1-fenyl-2-£(acylamino)alkanoylamino] alkylaminoetanolu obecného vzorce I
R1 . CH(OH) . CH2 . NH . CR2R3 . A1 . NH[C0 . Y . NH]n . Q (1) ve kterém
R* představuje zbytek vzorce II
W1. A2 (II)
WJ
212331 kde w' znamená alkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku,
O
A představuje přímou vazbu nebo dvojvaznou metylovou skupinu a jeden ze symbolů V2 a Kp znamená atom vodíku a druhý ze symbolů a znamená alkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, nebo představuje fenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu nebo 3,5-dichlor-4-aminofenylovou skupinu, a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A1 představuje dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4 a
Q představuje benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenoxyacetylovou skupinu, popřípadě nesoucí na jádře substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyakupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormetylovou skupinu, s tím, že má-li n jinou hodnotu než 1, pak symboly Y v jednotlivých dvojvazných seskupeních [co . Y . NH] mohou mít stejné nebo rozdílné významy, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, konkrétně atom uhlíku nesoucí zbytek R1, a v závislosti na charakteru ostatních substituentů mohou obsahovat i dalěí asymetrické atomy uhlíku. Zmíněné látky tedy mohou existovat v racemické formě a ve formách opticky aktivních. Vynález zahrnuje jak racemické formy sloučenin obecného vzorce I, tak i všechny opticky aktivní formy vykazující protizánětlivou účinnost.
V daném oboru je přitom obecně známo, jak je možno připravovat opticky aktivní formy štěpením formy racemické nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek, a jak je možno stanovit místní protizánětlivou účinnost standardními testy popsanými níže.
Vhodnými alkanoyloxyskupinami se 2 až 12 atomy uhlíku ve významu symbolů W1, W2 a 1lP jsou například 2,2-dimetylpropionyloxyskupina (pivaloyloxyskupina), isobutyryloxyskupina, n-pentanoyloxyskupina (valeryloxyskupina) nebo 3,3-dimetylbutyryloxyskupina.
3
Vhodnou alkylovou skupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, ve významu symbolů R nebo RJ je například skupina metylová.
Výhodnými zbytky ve významu symbolů R^ a R^ jsou dva atomy vodíku nebo dvě metylové skupiny, přičemž posledně zmíněná eventualita je zvláší výhodná.
Vhodným zbytkem ve významu symbolů a' je například dvojvazná metylenová nebo etylenová skupina, s výhodou metylenová skupina.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu Y je například dvojvazná metylenová, etylenová nebo trimetylenová skupina a vhodným případným alkylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku je například skupina metylová nebo etylové. ·*' '
Vhodným dvojvazným zbytkem vzorce [CO.Y.NH] je například zbytek glycylový (CO.CHjNH), alanylový [CO.CH(CH3).NH], bata-alanylový (CO.CH2CH2NH2) nebo fenylalanylový [CO.CH(CH2Ph).
.NHj, z nichž je zvláší výhodný dvojvazný zbytek glycylový. Symbol Ph v předchozím i následujícím textu znamená fenylovou skupinu.
Výhodným celým číslem ve významu symbolu n je číslo 1 nebo 2.
Pokud n má hodnotu 2, je výhodným dvojvazným zbytkem vzorce [C0.Y.NH]n, kde n má shora uvedený význam, například zbytek glycylglycylový (CO.CHgNH.CO.CHgNH), glycylalanylový [cO.CH2NH.CO.CH(CH3).NH3 nebo alanylglycylový [CO.CH(CH3).NH.CO.CH2NH], z nichž je zvláší výhodný zbytek glycylglycylový.
Zvláší vhodným substituentem na jádře, který může být přítomen v případě, že Q představuje popřípadě substituovanou benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenoxyaeetylovou skupinu, je například fluoř, chlor, brom, metylová skupina, metoxyskupina nebo trifluormetylová skupina.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu R^ je 3,4-bis(alkanoyloxy)fenylová skupina obsahující v alkanoyloxylové části vždy 2 až 12 atomů uhlíku £jako skupina 3,4-bis(pivaloyloxy)fenylová], 3,5-bis(alkanoyloxy)fenylová skupina obsahující v alkanoyloxylové části vždy 2 až 12 atomů uhlíku Qjako skupina 3,5-bis(pivaloyloxy)fenylová], 3-(alkanoyloxymetyl)-4-(alkanoyloxy)fenylová skupina obsahující v každé alkanoyloxylové části vždy 2 až 12 atomů uhlíku (jako 3-valeryloxymetyl-4-valeryloxyfenylová skupina) nebo 3,5-dichlor-4-aminofeny~ lová skupina. Zvláší vhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém R* má některý z výše uvedených výhodných významů a kde každý ze symbolů R^, R^, a’, Y, n a Q má některý z výše uvedených významů, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Výhodnou skupinu sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří ty látky obecného 1 2 3 vzorce I, ve kterém R má některý z výše uvedených výhodných významů, R a RJ představují metylové skupiny, A* znamená dvojvaznou metylenovou skupinu, dvojvazným zbytkem vzorce [C0.Y.NHjn je dvojvazný glycylový, alanylový, fenylalanylový nebo glycyglycylový zbytek a Q představuje benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenoxyaeetylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Další výhodnou skupinu sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce X, ve kterém’ dvojvazným zbytkem vzorce [C0.Y.NH]n je zbytek glycylový nebo glycylglycylový as’,82, ϋξ A1 a Q mají libovolný z výše uvedených významů, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Zvláší vhodnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce 1 s kyselinami jsou například soli odvozené od kyselin obsahujících farmaceuticky upotřebitelný anion, například · od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné nebo sírové, nebo od organických kyselin, například od kyseliny šíavelové, vinné, mléčné, fumarové, citrónové, octové, 3alicylové, benzoové, beta-naftoové, metansulfonové nebo adipové. Tyto soli mohou obsahovat jeden nebo dva molekvivalenty kyseliny.
Konkrétní sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těch to sloučenin jsou zvláší zajímavé
1-[3,4-bi s(pivaloyloxy) fenyl] -2-^2- [(N-benzoylglycyl)amino] -1,1-dime tyletylamino)etanol,
1-[3j4-bis(pivaloyloxy)fenyl]-2-{2-[(N-fenylacatylglycyl)amino] -1,1-dimetyletylamino)etanol,
-£3,4-bis(pivaloyloxy)fenyl] -2-^2-[ (N-f enylacetylglycyl)glycylamino]-1,1 -dimetyletylamino) etanol,
1-(3,5-dichlor-4-aminofenyl)-2-{2-[(N~fenoxyacetylglycyl)amino] -1,1-dimetyletylamino) etanol a
1-(3,5-dichlor-4-aminofenyl)-2-{2-[(N-fenylacetylglycyl)glyeylamino]-l,1-dimetyletylamino}etanol, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět libovolnými chemickými postupy, o nichž je znémo, že je lze použít k výrobě z chemického hlediska analogických sloučenin, například postupy popsanými v DOS č. 2 745 222.
Způsob výroby podle vynálezu se vyznačuje tím, že se glyoxal obecného vzorce III lÚCO.CHO (III) se nechá za redukčních podmínek reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce IV
H2N.CR2R3.A1.NH|CO.Y.NH]n.Q (IV) ve kterém
R1, R2, R3, A1, Y, n a Q mají shora uvedený význam.
Zvláěí vhodných redukčních podmínek se dosáhne například použitím kyanborohydridu alkalického kovu, jako natriumkyanborohydridu, účelně v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v acetonitrilu, metanolu, etanolu či 2-propanolu, a prací při teplotě v rozmezí například -20 °C až 30 °C. Při použití natriumkyanborohydridu se reakce s výhodou provádí při pH 4 nebo v jeho blízkém okolí, například v přítomnosti kyseliny octové. Účelně je možno použít i jiné standardní redukční podmínky za předpokladu, že při nich nedochází k napadení substituentů přítomných ve výchozím materiálu.
Postupy shora uvedeného obecného typu jsou známé jako reduktivni alkylaee a alespoň zčásti probíhají přes meziprodukty obecného vzorce V
R’.U.CH=N.CR2R3.A'.NH[CQ. Y.NH]n.Q (V) v němž
V znamená dvojvaznou hydroxymetylenovou skupinu, nebo/a přes meziprodukty shora uvedeného obecného vzorce V, v němž U představuje dvojvaznou karbonylovou skupinu. Je-li to žádoucí, lze při práci zp&sobem podle vynálezu tyto meziprodukty obecného vzorce V, ve kterém U znamená dvojvaznou hydroxymetylenovou nebo karbonylovou skupinu (nebo jejich směs), připravit a redukovat ve dvou separátních stupních.
Výchozí látky obecného vzorce III je možno získat například oxidací acetofenonu obecného vzorce VI
R1CO.CHj (VI) kysličníkem seleničitým ve vhodném rozpouětědle, například ve vodném dioxanu, při teplotě například v rozmezí od 50 do 150 °C, následovanou popřípadě tvorbou hydrátu, acetalu nebo hemiacetalu, v kteréžto formě lze tyto látky rovněž používat při práci zp&sobem podle vynálezu.
Alternativně je možno výchozí látky obecného vzorce III účelně získat oxidací příslušného fenacylbromidu, připraveného bromaeí odpovídajícího acetofenonu obecného vzorce VI, dimetylsulfoxidem, jak je například popsáno dále v příkladech provedeni.
Aminosloučeniny obecného vzorce IV je možno získat například reakcí přísluěné kyseliny obecného vzorce VII [HO. CO.Y.míJn.Q (VII) a diaminem obecného vzorce VIII
H2M.CR2r3,á1.nh2 (VIII)
Kyselina obecného vzorce VII se s výhodou nejprve převede na reaktivní derivát, jako na smíšený anhydrid s alkylhydrogenkarbonátem obsahujícím V alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, který lze připravit reakcí kyseliny obecného vzorce VII s alkoxykarbonylchloridem obsahujícím v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti terciární báze, jako N-metylmorfolinu. Tento postup, který ilustrují níže uvedené příklady provedení, umožňuje připravovat aminosloučeniny obecného vzorce IV při teploté místnosti nebo při teplotě ještě nižěí, což má za následek omezení racemizace v případě, že dvojvazný zbytek vzorce £ϋθ.ϊ. .NH]n obsahuje dvojvazný acylový zbytek opticky aktivní alfa-aminokyseliny, na minimum.
Kyseliny obecného vzorce VII se samy připravují acylací příslušné aminokyseliny obecného vzorce IX
HO. {CO.X.KHJjj.H ' (IX) acylačním činidlem strukturně odvozeným od kyseliny obecného vzorce Q.OH, například chloridem nebo bromidem této kyseliny, za použití obvyklých reakčních podmínek, jak je například popsáno v níže uvedených příkladech provedení.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází je možno převádět na farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, a to reakcí s vhodnou kyselinou definovanou výše, za použití vhodných metod, při nichž nedochází k hydrolýze žádné z přítomných esterových skupin. Sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou je možno alternativně získat účelně tak, že se in šitu vyrobí stechiometrické množství halogenovodíku, a to katalytickou hydrogenací přísluěného benzylhalogenidu, s výhodou v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v etanolu, při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno účelně používat ve formě jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinami.
Opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I je možno získat například běžným rozštěpením odpovídající racemické formy sloučeniny obecného vzorce I. Tak je možno racemickou formu sloučeniny obecného vzorce I podrobit reakci s opticky aktivní kyselinou, takto vzniklou diastereomerní směs solí frakčně krystalovat z ředidla nebo rozpouštědla, například z etanolu a pak opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I uvolnit vhodným způsobem za takových podmínek, při nichž nedochází k napadení popřípadě přítomných citlivých skupin, například za použití chromatografie na anexu. Zvláší vhodnou opticky aktivní kyselinou je například (+)- nebo (-)-0,0-di-p-toluoylvinná kyselina nebo (-)-2,3:4,5-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonová kyselina.
Mimoto je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň některý z jejich asymetricky substituovaných uhlíkových atomů má specifickou optickou konfiguraci, získat použitím příslušných opticky aktivních výchozích látek, jako opticky aktivních alfa-aminokyselin, při shora popsaném syntetickém postupu.
Jak bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce I při místní aplikaci na místo zánětu protizánětlivou účinnost a jsou proto zejména užitečné při léčbě zánětlivých onemocnění nebo zánětlivých stavů kůže u teplokrevných živočichů,
Protizénětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno demonstrovat standardním testem spočívajícím v inhibici zánětu na uchu myši, vyvolaného krotonovým olejem. Účinnost jednotlivých sloučenin obecného vzorce 1 při tomto testu závisí na jejich chemické struktuře, obecně však sloučeniny obecného vzorce I vyvolávají výraznou inhibici zánětu při místní aplikaci v dávce 0,30 mg/ucho nebo v ještě mnohem nižší dávce.
Dalěí standardní test, jímž je možno demonstrovat protizénětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I spočívá v inhibici oxazolonem vyvolané kontaktní citlivosti ucha myši. Obecně způsobují sloučeniny obecného vzorce I při tomto testu výraznou inhibici zánětu při
212331 6 místní aplikaci v.dávce 0,6 mg/ucho nebo v ještě nižší dávce. V žádném z výše zmíněných testů nebyly při aplikaci sloučenin obecného vzorce I v účinných dávkách zjištěny žádné zřetelné známky toxicity.
Obecně je možno sloučeniny obecného vzorce 1 používat k léčbě zánětlivých chorob nebo zénětlivých stavů kůže analogickým způsobem, jaký se používá při aplikaci známých místně účinných protizánětlivých činidel, například místně účinných steroidů.
Při použiti k místnímu ošetření zanícené plochy na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, je možno sloučeninu obecného vzorce I aplikovat místně v dávce od 100 pg do 15 mg/cm2 nebo v ekvivalentní dávce v případě aplikace farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, přičemž aplikační dávky ve shora uvedeném rozmezí je možno podle potřeby opakovat například ve Čtyř- až dvanáctihodinových intervalech. Je pochopitelné, že celkové denní aplikované množství sloučeniny obecného vzorce I závisí na rozsahu a závažnosti léčeného zánětu.
Tak například používá-li se 1-(f3,4-bís(pivaloyloxy)fenyl]-2-^2-[(N-benzoylglycyl)amino] -1,1-dlmetyletylamino}etanol k místní léčbě zaníceného místa na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, aplikuje se místně v dávce od 10^/og do 5 mg/cm2 nebo v ekvivalentním množství v případě, že se používá ve formě farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, přičemž tato aplikace se v případě potřeby opakuje ve čtyř- až dvanáctihodinových intervalech.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech:
1. všechny postupy, pokud není uvedeno jinak, se provádějí při teplotě místnosti (18 až 26 °C) a za atmosférického tlaku;
2. uváděné údaje NMR spekter jsou udávány ve formě chemických posunů (hodnoty 5) pro charakteristické protony vzhledem k tetrametylsilanu jako standardu, přičemž spektra se měří v perdeuterodimetylsulfoxidu jako rozpouštědle (pokud není uvedeno jinak) při 100 MHz;
3. všechna odpařování se provádějí na rotační odparce za sníženého tlaku;
4. sloučeniny obecného vzorce I obecně mají uspokojivou mikroanalýzu, v případě pochybností jsou pak pro ně uváděny charakteristické údaje NMR spekter;
5. uváděné teploty tání představují skutečně získané teploty, jsou určeny k tomu, aby sloužily jako vodítko při opakování příkladů a nemusí nezbytně představovat absolutní hodnoty platné pro úplně čisté krystalické látky;
6. výtěžky, pokud jsou uvedeny, jsou čistě ilustrativní a v žádném případě nepředstavuji maximálně dosažitelná výtěžky.
P ř í k 1 a d y 1 až 3
Roztok 0,9 g 3,4-bis(pivaloyloxy)fenylglyoxalu a 0,67 g N1-(2-emino-2-metylpropyl)-N2-benzoylglycinamidu ve 2 ml kyseliny octové a 10 ml acetonitrilu se 30 minut míchá, načež se k němu přidá 0,34 g natriumkyanborohydridu. Reakční směs se přes noc míchá a pak se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek es rozpustí v 50 ml etylacetátu a roztok se promyje 20 ml 10% (objem/objem) vodné kyseliny octová. Vodná vrstvě se extrahuje dvakrát vždy 50 ml etylacetátu, spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Odparek se rozpustí v éteru, roztok se zfiltruje a k filt rátu se přidá mírný nadbytek čerstvě připraveného éterického roztoku bromovodíku. Vyloučený pevný produkt se oddělí a po krystalizaci ze směsi etanolu a éteru poskytne 0,3 g pevného 1 - [3,4-bis (pivaloyloxy)f enyl] -2-{ 2- [(N-benzoylglycyl) amino]-1·,1 -dimetyletylamino}etanol-hydrobromidu (příklad 1) o teplotě tání 127 až 129 °C.
Analogickým způsobem se za použití vždy příslušného glycínamidoderivátu jako výchozího materiálu získají:
ve výtěžku 35 % 1-[3,4-bis(pivaloyloxy)fenyl]-2-^2-Q(N-fenylacetylglycyl)amino]-1,1-dimetyletylamino}etanol-hydrobromid (příklad 2) o teplotě tání 145 až 150 °C;
Pro C32H45N3O7.HBr vypočteno: 57,8 % C, 6,9 % H, 6,3 % N;
nalezeno: 57,9 % C, 6,7 % H, 6,1 % N, ve výtěžku 22 % 1-[3,4-bis(pivaloyloxy)fenyl]-2-{2-C(N-fenoxyacetylglycyl)amino]-l,1-dimetyletylaminojetanol-hydrobromid (příklad 3) o teplotě tání 124 až 126 °C;
Pro C^gH^NjOg.HBr vypočteno: 53,6 % C, 6,8 % H, 5,9 % N;
nalezeno: 53,7 % C, 7,1 % H, 6,1 % N,
Výchozí glycinamidy se připraví následujícím způsobem:
Směs 10,0 g fenylacetylglycinu, 5,78 ml N-metylmorfolinu a 60 ml chloroformu se 5 minut míchá, pak se ochladí na -23 °C a během 1 minuty se k ni rychle přidá 4,7 ml etyl-chlorformiátu, přičemž teplota směsi vystoupí na -15 °C. Po jednominutovém míchání se k reakční* směsi rychle přidá 5,4 ml 1,2-diamino-2-metylpropanu a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Po jednohodinové reakci při teplotě místnosti se výsledná směs vylije do 50 ml vody a organická vrstva se odloží. Vodné vrstva se zalkalizuje nadbytkem uhličitanu draselného a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml chloroformu. Spojené extrakty se po vysušeni síranem hořečnatým odpaří. Triturací pevného zbytku s éterem a filtrací se získá 8,8 g pevného N'-(2-amino-2-metylpropyl)~N2-fenylacetylglycinamidu o teplotě tání 150 až 155 °C.
Analogickým způsobem se za použití N-benzoylglycinu (kyseliny hippurové) a N-(fenoxyacetyUglycinu získají pevný N,-(2-amino-2-metylpropyl)-N2-benzoylglycinamid o teplotě téní 104 až 105 °C, resp. pevný N'-(2-amino-2-metylpropyl)~N2~(fenoxyacetyl)glyeinamid o teplotě táni 80 až 84 °C.
3,4-bis(pivaloyloxy)fenylglyoxal se získá následujícím postupem:
Suspenze 13,1 g (0,08 mol) 3,4-dihydroxyacetofenonu ve 320 ml chloroformu se v ledu ochladí na 0 až 5 °C a za míchání se k ní během 10 minut přikape současně jednak roztok 19,2 ml (0,16 mol) pivaloylchloridu v 80 ml chloroformu a jednak roztok 22,2 ml (0,16 mol) trietylaminu v 80 ml chloroformu. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se vylije do směsi 100 ml 2 N kyseliny Chlorovodíkové a 200 g ledu. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu, extrakty se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 23,1 g surového olejovitého 3,4-bis(pivaloyloxyJacetofenonu, který se používá bez čištění.
K roztoku 19,5 g (0,061 mol) 3,4-bis(pivaloyloxy)acetofenonu a 8,2 ml (0,06 mol) terc.butylacetátu ve 150 ml chloroformu, obsahujícímu katalytické množství (0,2 g) bezvodého chloridu hlinitého, se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 3,15 ml (0,061 mol) bromu v 50 ml chloroformu. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnos1
I ti ještě 1 hodinu, pak se k ní přidá 75 g silikagelu pro chromatografií a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Pevný zbytek se nanese na sloupec suchého silikagelu pro chromatografií [1 kg silikagelu předem deaktivovaného přídavkem 10 % (hmotnost/hmotnost) vody a pak ekvilibrovaného s 10 % (objem/hmotnost) 5% (objem/objem) roztoku etylacetétu v toluenu]. Sloupec se nejprve vyvíjí elucí 1,1 litru 5% (objem/objem) roztoku etylacetétu v toluenu a peflc se vymývá etylacetátem (2x 500 ml), přičemž odebírané frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě Qdesky se silikagelem vyvíjené v 50% (objem/objem) směsi etylacetétu a toluenu]. Poslední frakce se spojí a odpařením se z nich získá 14,2 g olejovitého δ-ντοπι-ΐ’,4’-bis(pivaloyloxy)acetofenonu, který rychle zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 64 až 66 °C.
Roztok 2 g 2-brom-3',4#-bis(pivaloyloxy)acetofenonu v 10 ml dimetylsulfoxidu se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a extrahuje se třikrát vždy 60 ml éteru.
Éterický roztok se promyje nejprve 50 ml vody a pak 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 1,8 g olejovitého 3,4-bistpivaloyloxy)fenylglyoxalu.
I.fi (v ): 1 760 cm-1 (esterový ^0=0), 1 690 cm“' (-CO.CHO);
BlSX x
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 8,2 až 7,1 (komplex, aromatické protony),
1,35 (18H, singlet, -C.C&3).
Příklad 4
2
Roztok 0,9 g 3,4-bis(pivaloyloxy)fenylglyoxalu a 0,86 g N -(2-amino-2-metylpropyl)-N -LN~(fenylacetyl)glycyl]glycinamidu ve 2 ml kyseliny octové a 10 ml aceton!trilu se 30 minut míché a pak se k němu přidá 0,34 g natriumkyanhorohydridu. Reakční směs se přes noc míchá a pak se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí v 60 ml etylacetétu, roztok se postupně promyje 20 ml 10% (objem/objem) roztoku kyseliny octové, 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Odparek se rozpustí v éteru a postupem popsaným v příkladu 1 se zpracuje éterickým bromovodíkem.
Vyloučená surová sůl (0,6 g) se rozpustí v minimálním množství metanolu a vyčistí se preparativní chromatografií na deskách s tenkou vrstvou silikagelu za použití směsi metanolu a chloroformu (1:4 objemově) jako rozpouštědlového systému. Silikagel obsahující hlavní složku se z desek odstraní a extrahuje se metanolem. Extrakty se po filtraci odpaří, zbytek se rozpustí v éteru a k roztoku se přidá éterický bromovodík. Vzniklá sůl se krystaluje ze směsi etanoíu a éteru, čímž se získá 0,1 g pevného 1-Q3,4-bis(pivaloyloxy)fenyl] -2-{2-[(N-benzoylglycyl)glycylamino]-1,1-dimetyletylaminoJetanol-hydrobromidu (příklad 4) o teplotě tání 110 až 115 °C.
Pro C34H48N40g.HBr.1/2 H2O vypočteno: 55,8 % C, 6,8 % H, 7,6 % N;
nalezeno: 55,8 % C, 7,3 % H, 7,6 % N.
Výchozí N1-(2-amino-2-metylpropyl)-N2-[N-(fenylacetyl)glycy3]glycinamid se získá v 65% výtěžku ve formě pevné látky tající po krystalizaci z etanoíu při 209 až 210 °C analogickým postupem, jaký je popsán pro přípravu výchozích látek v příkladech 1 až 3, a to ztN-(fenylacetyl)glycyl]glycinu a 1,2-diamino-2-metylpropanu.
Příprava [ N-(fenylacetyl)glycyl]glycinu je popsána ve francouzském patentním spisu č. ’ 0)0 560 (Chemical Abstracts 51, 13 908 g).
4,
Příklady 5 až 30
Za použití modifikovaného postupu popsaného v příkladu 1 se za použití vždy přísluSného glyoxalu obecného vzorce III a aminosloučeniny obecného vzorce IV (A1 = metylenová skupina, R2 a R3 = metylové skupiny) se ve výtěžcích 20 až 70 % získají následující skupiny sloučenin obecného vzorce I (A1 « metylenová skupina, R2 a R^ = metylové skupiny) ve formě hydrobromidů (pokud není uvedeno jinak). Výše zmíněná modifikace se týká čištění sloučenin obecného vzorce I ve formě volných bází a zahrnuje chromatografii surové volné báze (získané po odpaření etylacetátových extraktů) na silikagelu pro chromatografii (velikost částic 0,04 až 0,063 mm; 80 až 100 hmotnostních dílů silikagelu na každý díl volné béze) za použití chloroformu obsahujícího 1 až 5 % objemových metanolu jako elučního činidla. Takto vyčištěná volná báze se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a roztok se okyselí éterickým bromovodíkem (nebo chlorovodíkem). Výsledná směs se pak odpaří, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I ve formě hydrobromidu nebo hydrochloridu.
Skupina I (příklady 5 až 14): R1 = 3,4-bis(pivaloyloxy)fenyl
| Příklad | [CO.Y.NH]n | Q | Fyzikální charakteristiky |
| 5 | coch2ch2nh (beta-alanyl) | CO.Ph | pěna (poznámka a) |
| 6 | beta-alanyl | CO.CH2Ph | teplota tání 122 až 127 °C pro Ο33Η4?Ν3Ο7.ΗΒγ vypočteno: 58,4 % C, 6,9 % H, 6,1 % N; nalezeno: 58,1 % C, 7,1 % H, 5,8 % N |
| 7 | co.chch3.nh | CO.Ph | teplota tání 110 až 1,2 °C pro C32H45R307.HBr.2H20 vypočteno: 53,5 % C, 7,2 % H. 5,8 % N; nalezeno: 53,2 % C, 6,5 % H 5,7 % N |
| 6 | L-alanyl | CO.CHjjPh | teplota tání 111 až 113 °C pro C33H47N3O7.HBr.6H2O vypočteno: 50,4 % C, 7,6 % H 5,3 % N; nalezeno: 50,1 % C, 7,5 % H 5,7 % N |
| 9 | L-alanyl | CO.CHgOPh | teplota tání 95 až 98 °C |
nalezeno:
pro C33H47N3O8.HBr.3H2O vypočteno: 52,9 % C, 7,2 % H,
5,6 % N;
52,3 % C, 7,2 % H,
5,6 % N -:21233) pokračování tabulky
| Příklad | [CO.Y.NH]n | Q | Fyzikální charakteristiky |
| 10 | D-alanyl | CO.Ph | teplota tání 158 až 162 °C pro C32H45N3O7.HSr.H2O vypočteno: 54,7 % C, 7,1 % H, 6,4 % N; nalezeno: 55,1 % C, 7,0 % H, 6,3 % N |
| ,1 | CO.CH(CH2Ph)NH (L-fenylalanyl) | CO.Ph | teplota tání 145 až 150 °C (poznámka b) pro C38H49N307.HBr vypočteno: 5,7 % N; nalezeno: 5,4 % N |
| 12 | [coch2nh ] 2 (glyeyl.glycyl) | CO.CHgOPh | teplota tání 155 až 158 °C (poznámka c) |
| 13 | coch2nh.co.chch3.nh (glycyl.L-alanyl) | CO.Ph | teplota tání 145 až 155 °C Pr° C34H48N408-HBr vypočteno: 56,6 % C, 6,8 % H, 7,7 % N; nalezeno: 52,0 % C, 6,7 % H, 7,7 % N |
| ,4 | co.chch3.nh.coch2nh (L-alanyl.glycyl) | CO.Ph | teplota téní 152 až 158 °C pro C34H48N40e.1,5HBr.4H2O vypočteno: 48,7 % C, 6,8 % H, 6,6 % N, 14,3 % Br; nalezeno: 48,2 % C, 6,5 % H, 6,4 % N, 14,1 % Br |
Legenda:
poznámka a: NMR (hodnoty ň): 8,8 - 8,2 (2-NHCO + NH2), 8,0 - 7,2 (8H, komplex, aromatické protony), 8,85 (2H, komplex, aromatický proton v ortho-poloze benzoylového zbytku), 5,0 (CJÍ.OH + H20), 3,8 - 2,8 (6H, komplex, CH2NH), 2,5 (2H, komplex, . Cg2CO), 1,28 [24H, singlet, C(CH3)2 + 2 C(CH3)3];
poznámka b: NMR (hodnoty δ): 8,80 [1H, CH(CH2Ph).NHCO], 8,4 (1H, triplet, CH2tfflC0), 7,8 (2H, dva dublety, aromatický proton v ortho-poloze benzoylového zbytku),
7,6 - 7,0 (11H, komplex, aromatické protony), 6,5 (1H, Široký singlet, OH), 5,03 + 4,8 [2H, komplex, CIJOH + CH(CH2Ph)NH3, 3,6 - 2,8 (komplex, CH2Ph + + CH2N), 1,3 [24H, singlet, C(CH3)2 + 2 C(CH3)3j;
·♦» poznámka c: NMR (hodnoty 5): 8,9 - 8,0 (4H, HNCO + NH2), 7,5 - 6,8 (8H, komplex, aromatické protony), coa 5,0 (komplex, CHOH + H2O), 4,6 (2H, singlet, CJJ2OPh), 3,9 (4H, komplex, NHCHgCO), 3,6 - 2,8 (4H, Široký signál, CH2NH), 1,3 [24H, singlet, C(CH3)2 + 2 C(CH3)3].
Skupina II (příklady 15 až 17): R1 = 3,5-bis(pivaloyloxy)fenyl
| Příklad | [CO.Y.NHJn | Q | Fyzikální charakteristiky |
| 15 | glycyl | CO.Ph | sklovitý produkt, teplota tání 190 až 195 °C (poznámka a) |
| 16 | L-alanyl | CO.CHgOPh | teplota tání 105 až 106 °C pro C33H45N3Og.HBr.2,5H2O vypočteno: 53,6 % C, 7,2 % H, 5,7 % N; nalezeno: 53,4 % C, 7,2 % H, 6,0 % N |
| 17 | L~fenylalanyl | CO.Ph | teplota tání 1,0 až ,1, °C pro 038Η4^Ν30γ.ΗΒΓ.2H2O vypočteno: 58,8 % C, 6,9 % H, 5,4 % N; nalezeno: 58 j 8 % C, 6,9 % H, 5,6 % N |
Legenda:
+ poznámka a: NMR (hodnoty δ): 8,76 OH, triplet, NHCO), 8,50 (2H, Široký singlet, NH),
8,21 (1H, triplet, NHCO), 7,9 (2H, komplex, protoh v ortho-poloze benzoylového zbytku), 7,6 - 7,3 (3H, komplex, proton v meta- a para-poloze benzoylového zbytku), 7,1 [2H, dublet, H2 a Hg bis(pivaloyloxy)fenylového zbytku], 6,9 [,H, triplet, H4 bi's(pivaloyloxy)fenylového zbytku], 5,0 OH, dublet, CHOH), 3,95 (2H, dublet, NHCHgCO), 3,7 - 3,0 (komplex, CH2N), 1,29[24H, singlet, C(CH3)2 + 2 C(CH3)3],
Skupina III (Příklady 18 až 24): R1 = zbytek vzorce
R.CO2CH2
r.co2
| Příklad | R | [CO.Y.NH]n | Q | Fyzikální charakteristiky |
| 18 | terč.butyl | glycyl | CO.CH2Ph | teplota tání 75 až 79 °C (volná báze) (poznámka a) |
| 19 | terč.butyl | beta-alanyl | C0.CH2Ph | teplota tání 76 až 80 °C (hydrochlorid) pro C34H49N3O7.HC1.1,5H2O vypočteno: 60,5 % C, 7,9 « H, 6,2 % NJ nalezeno: 60,7 % C, 7,8 % H, |
6,0 % N pokračování tabulky
| Příklad | R | [CO.Y.NHJn | Q | Fyzikální charakteristiky ' |
| 20 | n-butyl | glycyl | CO.Ph | teplota tání 101 až 104 °C pro C32H45N307.HBr.2H20 vypočteno: 54,3 % C, 7,1 % H, 6,0 % N; nalezeno: 54,5 % C, 7,0 % H, 6,0 % N |
| 21 | h-butyl | L-alanyl | CO.CHgPh | teplota táni 68 až 78 °C |
pro C^H^gNjOy.HBr.HgO vypočteno: 57,5 % C, 7,3 % H,
5,9 % N;
nalezeno: 57,1 % C, 7,4 % H,
6,7 % N
| 22 | n-butyl | beta-alanyl | CO.CH2OPh | pšna (poznámka b) |
| 23 | isopropyl | L-alanyl | CO.Ph | teplota tání 72 až 82 °C pro C3,H43N3O7.HBr vypočteno: 57,2 % C, 6,8 % Hj nalezeno: 57,4 % C, 7,1 % H (poznámka c) |
| 24 | isopropyl | glycyl.glycyl | CO.CH2Ph | pšna (poznámka d) |
| Legenda: poznámka a: | NMR (hodnoty δ) | : 7,7 (komplex, | 1H, NHCO), 7,6 | - 6,8 (8H, komplex,aromatické |
protony), cca 5,0 [široký ainglet, CHOH + (CH3)3CCO2CH2 + Η2θ], 3,9 [2H, dublet(J = 7 Hz), NHCHgCO], 3,55 (2H, singlet, COCg2Ph), 3,2 - 2,7 <4H, komplex, CH2N), 1,38 [9H, singlet, (CH3)3CO2.c], 1,16 [l5H, singlet, (CU3)3CO2CH2 + + C(CH3)2]j +
poznámka b: NMR (hodnoty δ): 6,8 - 8,0 (4H, komplex, 2 NHCO * NH2), 7,8 - 6,8 (8H, komplex, aromatické protony), 5,05 * 4,97 [3H, singlet + dublet, CgOH + CH3(CH2)3. .CO2Cg2], 3,7 - 2,8 (6H, komplex, CH2N), 2,4 [6H, multiplet, CH2CO (+ dimetylsulfoxid)], 1,6 - 1,0 + 1,28 [l4H, komplex, CH2 + singlet, C(CH3)2], 0,9 [6H, multiplet, Cg3(CH2)3CO];
poznámka c: NMR (hodnoty δ): 8,25 [3H, dublet (J - 7 Hz), NHCO], 8,05 [1H, triplet (J = = 3 Hz), NHCO], 7,9 (2H, multiplet, proton v ortho-poloze benzoýlového zbytku),
7,5 - 6,8 (6H, komplex, aromatické protony), 5,9 (1H, široký singlet, CHOg),
4,95 + 4,85 [3H, singlet + široký singlet, (CH3)2CHCO2 Cg2 + CgOH], 4,42 (1H, multiplet, CHCH3), 3,6 - 2,5 [6H, komplex, CH2N * (CH3)2CgCO (+ H20)], 1,28 + + 1,1 [21H, dublet (J = 7 Hz), CHCg3, + kvartet, C(CHj)2 + (CH3)2 + (CH3)2CH]j +
poznámka d: NMR (hodnoty 5): 8,8 - 8,0 (5H, komplex, 3 NHCO + NH2), 7,7 - 6,7 (8H, komplex, aromatické protony), 6,1 (1H, široký signál, CHOg), 4,98 + 4,95 C3H: singlet, (CH3)2CHCO2CH2, široký singlet, CHOH], 4,5 <2H, singlet, Cg2OPh), 3,8 <4H, multiplet, NHCg2CO), 3,6 - 2,5 [ komplex, CHgN + (CH3)2CgCO (+ H2O)] , 1,1 [.18H, kvartet, (Cg3)2CH + C(CH3)2].
21233,
Skupina IV (příklady 25 až 30)
| Příklad | r’ | [CO.Y.NH]n | Q | Fyzikální charakteristiky |
| 25 | fenyl | glycyl | COCH2Ph | teplota tání 130 až 140 °C pro C22H29N3O3.2HBr.0,5H2O vypočteno: 47,7 % C, 5,8 % H, 7,6 % N; nalezeno: 47,8 % C, 6,0 % H, 8,1 % N |
| 26 | 2-chlorfenyl | glycyl | COCHjPh | teplota tání 72 až 75 °C (volná báze) (poznámka a) |
| 27 | 3,5-dichlor-4- -aminofenyl | glycyl | COCHgOPh | pěna (poznámka b) (volná báze) |
| 28 | 3,5-dichlor-4- | L-alanyl | COCHgOPh | teplota tání 120 až 125 °C |
-aminofenyl pro C23H30N4°4C12’ 2iffir.3H20 vypočteno: 38,7 % C, 5,0 % H,
7,8 % N;
nalezeno: 36,3 % C, 4,7 % H, 7,4 % N, 27,6 % Br (poznámka c)
| 3,5-dichlor- -4-aminofenyl | beta-alanyl | COCH2OPh | teplota tání 165 až 169 °C (volná báze) pro C23H30N4O4Cl2.0,25H2O vypočteno: 54,5 % C, 6,1 % H, 11,1 % N; nalezeno: 54,2 % C, 6,0 % H, 10,8 % N |
| 30 | 3,5-diehlor-4-aminofenyl | glycyl.glycyl | G0CH2í>h | teplota tání 105 až 108 °C (volné báze) (poznámka d) |
Legenda:
poznámka a: NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 8,8 - 8,5 (komplex, NHCO + NH), 7,4 - 6,8 (9H, komplex, aromatické protony), 5,2 (1H, dublet, CHOH), 3,9 (2H, dublet, NHCH2CO), 3,6 (2H, singlet, C0CH2Ph), 3,36 2H, dublet, G(CH3)2CH2NH , 3,1 + + 2,7 (2H, dublet + multiplet, GHOH.CH2NH), 1,2 6H, dublet, C(CH3)2 ;
poznámka b: NMR (hodnoty δ): 8,25 (1H, komplex, NHCO), 7,4 - 6,8 (7H, komplex, aromatické protony), 5,4 (2H, singlet, NH2 na aromatickém jádru), 4,53 (3H, singlet, C0CH20Ph + CHOH), 3,83 (2H, dublet, NHCHjCO), 3,2 [2H, komplex, C(CH3)CH2Nh3, 3,0 - 2,7 (2H, multiplet, CHOH.CH2NH), 1,1 [6H, singlet, C(CH3)2];
poznámka o: NMR (hodnoty δ): 9,0 - 9,1 (komplex, 2NHCO + NH2), 7,5 - 6,8 (7H, komplex, aromatické protony), 4,86 (1H, multiplet, CHOH), 4,7 - 4,3 [3H, komplex, COCH2OPh + + CH(CH3)], 3,4 [2H, komplex, C(CH3) 2CH2NH], 3,3 - 2,8 (2H, komplex, CHOH. .CH2NH), 1,32 + 1,28[9H, dublet (J = 6 Hz), CH(CH3), singlet, C(CH3)2];
poznámka d: NMR (hodnoty δ): 8,35 (1H, triplet, NHCO), 8,15 (1H, triplet, NHCOJ, 7,81 (1H, triplet, NHCO), 7,28 (7H, singlet, aromatické protony), 5,42 (2H, singlet, NHg na aromatickém jádru), 4,55 (1H, multiplet, CHOH), 3,77 (4H, dublet, NHCH2C0),
3,6 - 2,6 [komplex, CHOH.CH2NH (+ H20) ], 3,50 (singlet, C0CH2Ph), 1,12 [6H, singlet, C(CH3)2].
Obdobným postupem, jaký je popsán v příkladech 1 až 3 pro přípravu analogických výchozích látek, se z odpovídajících kyselin obecného vzorce VII a 1,2-diamino-2-metylpropanu získají následující aminoslouěeniny obecného vzorce IV (a’ = metylenová skupina, R2 a R·* - metylové skupiny), potřebné jako výchozí látky:
| Číslo | [C0.Y.NH]n | Q | Teplota tání (°C) |
| 1 | co.ch2ch2nh (beta-alanyl) | CO.Ph | 92 až 94 |
| 2 | beta-alanyl | CO.CH2Ph | 100 až 102 |
| 3 | beta-alanyl | CO.CH2OPh | 73 až 75 |
| 4 | co.chch3.nh (L-alanyl) | CO.Ph | 105 až 107 |
| 5 | L-alanyl | CO.CH2Ph | 144 až 146 |
| 6 | L-alanyl | CO.CH2OPh | olej (poznámka a) |
| 7 | D-alanyl | CO.Ph | 72 až 75 (hydrát) |
| 8 | CO.CH(CH2Ph)NH (L-fenylalanyl) | CO.Ph | 146 až 146 |
| 9 | co.ch2nh.co.ch2nh (glyeyl.glycyl) | CO.CH2OPh | 175 až 180 |
| 10 | co.ch2nh.co.chch3.nh (glycyl.L-alanyl) | CO.Ph | pěna (poznámka b) |
| 11 | CO.CHCH3.nh.co.ch2nh (L-alanyl.glycyl) | CO.Ph | olej (poznámka c) |
Legenda:
poznámka a: NMR (hodnoty δ): 8,9 - 8,5 (2H, komplex, NHCO), 8,5 - 7,7 (5H, komplex, aromatické protony), 4,65 + 4,48 (3H: multiplet, CHCH3, singlet, C0CíJ20Ph), 3,5 + + 3,22 [4H: singlet, NH2, dublet (J = 7 Hz), NH2C(CH3)2CIí2NH], 1,43 (3H, dublet, CH(Cg3), 1,13 [6H, singlet, C(CH3)2];
i . 212331 poznámka b: NMR (hodnoty 8): 3,) - 7,1 (8H, komplex, aromatické protony + NHC.O), 4,67Í1H, triplet, CHCHj), 3,90 (2H, komplex, NHCH2CO), 3,10 [2H, dublet (J = 4 Hz), H2NC(CH3)2CH2NhÍ, 2,22 (2H, singlet, NH2), 1,5θ[3Η, dublet (J = 5 Hz), CHCHj], 1,10 E&H, singlet, C(CH3)2ÍΪ poznámka c: NMR (hodnoty 8)! 8,2 - 7,2 (8H, komplex, NHCO + aromatické protony), 4,57 ClH, triplet (J = 8 Hz), CHCH-j], 4,18 (2H, komplex, NHCHgCO), 3,16 [2H, dublet, H2NC(CH3)2CH2NH], 2,5 (komplex, NH2), 1,38 [3H, dublet (J = 8 Hz), CHCH33,
1,07 [6H, singlet, C(GH3)2].
Výchozí kyseliny obecného vzorce VII je možno získat acylačními postupy známými v daném oboru. Typický postup je ilustrován na příkladu N-benzoyl-L-alaninu dále;
17,3 g (0,2 mol) L-alaninu se rozpustí ve 120 ml 2N roztoku hydroxidu sodného (za chlazení na 0 až 5 °C) a k roztoku se přidá 30,0 g (0,22 mol) benzoylchloridu a 120 ,ml 2 N hydro xidu sodného. Přidávání těchto dvou látek se provádí ve stejných střídavých podílech za intenzivního periodického protřepávání a chlazení ledem. Směs se přitom neustále udržuje na alkalické hodnotě pH. Po skončeném přidávání se výsledná směs 15 minut třepe při teplotě místnosti. Získaný čirý roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 (za chlazení ledem), čímž se ve výtěžku 27,8 g získá pevný N-benzoyl-L-alanin o teplotě tání 137 až 139 °C.
Za použití analogického postupu se zíkají následující kyseliny obecného vzorce VII:
| číslo | ,[Co.Y.NH]n | Q | Fyzikální charakteristiky |
| 1 | co.chch3.nh (L-alanyl) | CO.CHgPh | teplota tání 52 až 55 °C |
| 2 | L-alanyl | CO.CHgOPh | teplota tání 192 až 193 °C |
| 3 | CO.CH(CHgPh).NH (L-fenylalanyl) | CO.Ph | teplota tání 136 až 138 °C |
| 4 | D-alanyl | CO.Ph | teplota tání 120 až 125 °C (měknutí při cca 100 °C) |
| 5 | co.ch2nh,co.ch(ch3).nh (glyeyl.L-alanyl) | CO.Ph | teplota tání 165 až 167 °C |
| 6 | CO. CH(CH-j). NH. CO.CH2NH (L-alanyl.glyeyl) | CO.Ph | teplota tání 188 až 190 °C |
| 7 | glyeyl.glyeyl | CO.CHgOPh | teplota tání 192 až 193 °C |
| 8 | coch2ch2nh (beta-alanyl) | CO.Ph | teplota tání H5 až 118 °C |
| 9 | beta-alanyl | COCH2Ph | teplota tání t06 až 107 °C |
| 10 | beta-alanyl | COCHgOPh | teplota tání 118 až 122 °C |
Poznámka: Ve shora uvedených příkladech v případě, že zbytkem [CO.Y.NH] je jiný zbytek než 2bytek glyeylový (CO.CHgNH) nebo betar-alanylový (CO.CHgCHgNH), se ve všech tako212331 ,6 výchto případech používají jako původní výchozí látky aminokyseliny s uvedenou D- nebo L-konfiguraeí. Je ovšem pochopitelné, že bšheo sledu reakcí vedoucímu ke sloučeninám obecného vzorce I může dojít do jistá míry k racemi.zaci (zejména u těch sloučenin, v nichž Q znamená benzoylovou skupinu), takže finální produkt nemusí nutně být zcela opticky čistý pokud jde o zbytek vzorce [CO.Y.NhJ.
Potřebné výchozí deriváty glyoxalu obecného vzorce III ee získají běžnou oxidací odpovídajících derivátů 2-bromacetofenonu dimetylsulfoxidem. Tento postup ilustruje následující příprava 3', 5*-bis(pivaloyloxy)fenylglyoxalu.
Roztok 8,6 g 2-brom-3*,5-bis(pivaloyloxy)acetofenonu ve 35 m, dimetylsulfoxidu se nechá reagovat 2 dny při teplotě místnosti a pak se vylije do nadbytku vody s ledem. Směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml etylaoetátu, extrakty se postupně promyjí 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vždy 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se odpaří. Získá se 7,0 g olejovitého 3',5'-bis(pivaloyloxy)fenylglyoxelu. ič ^^): 1 760 cm-’ (esterový karbonyl) a 1 690 cm' (CO.CHO).
Většina výchozích derivátů glyoxalu se připravuje analogickým postupem a má obdobné vlastnosti. Všechny tyto výchozí látky se používají bez dalšího čištění.
4*-Amino-3”>5*-diohlorfenylglyoxal se získá v 58% výtěžku jako pevný hydrát tající při 95 až 98 °C oxidací 12,0 g 4'-amino-3’,5,-dichlorfenylaeetofenonu 10,0 g kysličníku seleničitého ve směsi 60 ml dioxanu a 2 ml vody. Oxidace se provádí při teplotě 95 °C po dobu 4 hodin, načež se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří.
Odpovídající 2-bromacetofenonové deriváty se připravují známým způsobem bromací acetofenonu, jak ilustruje následující postup přípravy 3*-valeryloxymetyl-4'-valeryloxy-2-bromacetofenonu.
K roztoku 8,5 g 3'-valeryloxymetyl-4'-valeryloxyacetofenonu ve 100 ml chloroformu se za mícháni a chlazení přikape roztok 4,2 g bromu ve 20 ml chloroformu. Během přidávání se teplota udržuje přidáváním malých kousků pevného kysličníku uhličitého na 0 až 5 °C, Výsledný roztok se promyje třikrát vždy ,00 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze ss vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Ve výtěžku 6 g (57 %) se získá 3’-valeryloxymetyl-4*-valeryloxy-2-bromacetofenon, který je podle iC spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě [ silikagel, 50% (objemově) etylaoetát v petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C)] dostatečně čistý pro další použití bez dodatečného čištění nebo charakterizace.
Acetofenon se připraví následujícím způsobem.
K 150 ml valerové kyseliny se za míchání během 15 minut po částech přidá 2,0 g natriumhydridu, pak se přidá 40 g 3'-acetyloxymetyl-4'-acetoxyacetofenonu, eměe se zahřeje na 160 stupňů Celsia a při této teplotě se ,5 hodin míchá. Výsledná směs se zahustí destilací za sníženého tlaku za udržování teploty na ,60 °C, pryakyřičnatý zbytek se ochladí a rozpustí se v 500 ml éteru. Roztok se promyje třikrát vždy 250 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 500 ml vody a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci ee odpaří na hnědý olejovitý zbytek, který destilací ve vysokém vakuu poskytne 16,0 g (30 %) 3*-valeryloxymetyl-4'-valeryloxyacetofenonu ve formě bezbarvé viskózní kapaliny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 7,9 - 7,0 (3H, substituce na aromatickém jádru v polohách 1, 2, 4), 5,0 (2H, ostrý singlet, C02CH2), 2,5 (3H, ostrý singlet, COCHj), 2,55 - 2,15 (4H, komplex, CH3(CH2)2Cíí2CO2 a CH3(CH2)2CH2CO2CH2),. 1,8 - 1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2C020), 1,1 - 0,8 (6H, překrývající se triplety, CH3(CH2)3CO2).
Analogickým způsobem se získá 3'-isobutyryloxymetýl-4*-isobutyryloxy-2-bromacetofenon ve formě oleje o uspokojivém IČ spektru, který je podle chromatografie na tenké vrstvě [silikagel, 50% (objemově) etylaeetát v petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C)] čistý. V kapalné formě se rovněž izoluje intermediární 3*-isobutyryloxymetyl-4*-isobutyryloxyacetofenon.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 8,2 - 7,1 (3H, protony na aromatickém jádru v polohách 1, 2, 4), 5,1 (2H, singlet, CO2CH2), 2,55 + 2,67 (5H, singlet, COCH3 + dublet, CHC02), 1,21 + 1,15 Cl2H, 2 dublety (J = 8,3 Hz), (CH3)2CH].
Příklad 31
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se z 0,9 g 3,4-bis(pivaloyloxy)fenylglyoxalu a 0,635 g N,-(2-aminoetyl)-N2-(fenylacetyl)glycinamidu získá ve výtěžku 0,25 g pevný 1-(3,4-bis(piváloyloxy)fenyl]-2-^2-[(N-fenylacetylglycyl)amino]etylamino]etanol-hydrobromid o teplotě tání 146 až 148 °C,
Pro C30H4)N3O7.HBr.H2O vypočteno! 55,0 % C, 6,7 % H, 6,4 % N;
nalezeno: 54,6 % C, 6,5 % H, 6,4 % N.
Posledně zmíněný výchozí materiél se připraví následovně:
Směs 35,0 g metylesteru N-(fenylacetyl)glycinu a 34 ml etylendiaminu se 2 dny zahřívá na 95 až 100 °C. Nadbytek etylendiáminu se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a všechny nerozpustné materiály se odfiltrují. Vodný filtrát se odpaří k suchu, přičemž poslední stopy vody se odstraní odpařením s toluenem. Promytím zbytku éterem se ve výtěžku 37,0 g získá N1-(2-aminoetyl)-N2-(fenylacetyl)glycinamid tající po krystalizacl ze směsi etanolu a éteru při 132 až 137 °C.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů 1-fenyl~2-£(acylamino)alkanoylamino]alkylaminoetanolu obecného vzorce I r’ .CH(OH) .CH^NHrCR^.A1 .NH.[CO.Y.NH]n.Q (I) ve kterémR1 znamená 3,4-bis(alkanoyloxy)fenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části, 3,5-bis(alkanoyloxy)fenylovou skupinu se 2 až ,2 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části, 3-(alkanoyloxy)metyl-4-(alkanoyloxy)fenylovou skupinu obsahující v každé alkanoyloxylové části vždy 2 až 12 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, 3,5-dichlor-4-aminofenylovou skupinu nebo 2-óhlorfenylovou skupinu,R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a’ představuje dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Y znamená dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou a 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4 aQ představuje benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenoxyacetylovou skupinu, popřípadě nesoucí na jádře substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové 3kupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormetylovou skupinu, s tím, že má-li n jinou hodnotu než 1, pak symboly Y v jednotlivých dvojvazných seskupeních [CO.Y.NH] mohou mít stejné nebo rozdílné významy, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se glyoxal obecného vzorce III r’co-cho (III) ve kterém r’ má shora uvedený význam, nebo jeho hydrát, nechá za redukčních podmínek reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce IVH2N.CR2R3.A1.NH.[C0.Y.NH]n.Q (IV) ve kterémR2, R3, A1, Y, n a Q mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získané sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze podrobí obvyklým způsobem reakci 8 kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný anion, za vzniku farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti borohydridu alkalického kovu.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od -20 °C do 30 °C.
- 4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti natriumkyanborohydridu při pH 4.
- 5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichžR1 znamená 3,4-bis(pivaloyloxy)fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu nebo 3,5-dichlor-4-sminofenylovou skupinu,R2 a R3 představují atomy vodíku nebo metylové skupiny,A1 znamená dvojvaznou metylenovou skupinu, dvojvazný zbytek [CO.Y.NH]n představuje dvojvazný glycylový, alanylový, fenylalanylový nebo glycylglycylový zbytek aQ znamená benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenoxyacetylovou skupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS882179A CS212331B2 (cs) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Způsob výroby derivátů 1-fenyl-2-[(acylamino)-alkanoylamino] alkylaminoethanolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS882179A CS212331B2 (cs) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Způsob výroby derivátů 1-fenyl-2-[(acylamino)-alkanoylamino] alkylaminoethanolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212331B2 true CS212331B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=5439301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS882179A CS212331B2 (cs) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Způsob výroby derivátů 1-fenyl-2-[(acylamino)-alkanoylamino] alkylaminoethanolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS212331B2 (cs) |
-
1979
- 1979-12-14 CS CS882179A patent/CS212331B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4303649A (en) | 1-Phenyl-2-aminoethanol derivatives | |
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| WO1999001419A1 (fr) | Procedes de production de derives d'acide 2-aminomalonique et de derives de 2-amino-1,3-propanediol, et des intermediaires permettant la production de ces derives | |
| JP2818763B2 (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| JP2543690B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2146261A1 (en) | Sulfonamide derivatives of benzenefused, hydroxy substituted cycloalkyl and heterocyclic ring compounds | |
| JPS6033114B2 (ja) | １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体 | |
| JPH04210944A (ja) | アミノアルコキシ芳香族化合物 | |
| CS212715B2 (en) | Method of preparing 1-phenyl-2-amino ethanol derivatives | |
| JPH06507920A (ja) | 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
| US4275219A (en) | Novel process and intermediates useful in the preparation of sympathomimetic amines | |
| JPH0421691A (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
| CS212331B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 1-fenyl-2-[(acylamino)-alkanoylamino] alkylaminoethanolu | |
| US5220064A (en) | Substituted 4'-hydroxyphenylacetic acid derivatives having antiinflammatory and analgesic activity | |
| EP0490970B1 (en) | New route of synthesis for protected nitrogen mustard prodrugs | |
| JP2003522814A (ja) | アミノアルコール誘導体 | |
| FI77017B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. | |
| US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
| JPH08208591A (ja) | ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用 | |
| JPH02255673A (ja) | ４―アリールオキシー１，３―ベンゾジオキソール類およびその製造方法 | |
| JPH0687790A (ja) | 置換安息香酸エステル誘導体 | |
| JPH09124610A (ja) | １，２−ジホルミルヘキサヒドロピリダジン、その製造法およびヘキサヒドロピリダジンの製造法 | |
| US5602174A (en) | Treatment | |
| PL113857B1 (en) | Process for preparing novel ester derivatives of phenylethylamine | |
| JPH09255643A (ja) | 新規ｎ−ベンジルベンズアミド誘導体 |