CS212276B2 - Method of making the methyl-3-(2-chinoxalinylmethylene) -carbazate n1,n4-dioxide - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby methyl-3-(²-chinoxalinylmethylen)karbazát-N^1,N⁴ -dioxidu. Produkt, který lze vyrobit novým způsobem podle vynálezu je dobře známým antiseptickým prostředkem pro močové cesty, je účinný systemicky proti infekcím tohoto traktu, podporuje růst zvířat a je účinným prostředkem proti chronickým onemocněním dýchacího ústrojí u ^přičemž zvyšuje v^yuž^ití potrav^y u zvířat.fAustalian. Vet. ^J. .48, δ. ¹⁰ 579, (1972) a RecMed. Vet. école Alfort 148 č. 3 365-73 (1972)].

Z britského patentového spisu č. 1 202 770 je znám způsob výroby této látky, při němž se vychází z poměrně nákladného methylglyoxalacetalu, který se uvádí v reakci s benzofuroxanem, za vzniku acetalo karboxaldehydu, ten se převádí na nestálý 2-chinoxalinkarboxaldehyd, který se uvádí v reakci s methylkarbazátem. Jde o složitý a nákladný způsob výroby výsledné látky a byly vyvíjeny snahy o jeho zdokonalení.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby methyl-3-(2-chinoxalinylmethylen) karbazát N^^,N^-dⁱoxid^u^, vyznačující se tím, ^že se půso^bí na deriv^át 2-c^hinocalin^kar^boxal^dehyd N¹j^N^-dⁱox^idu^, a to na oxiD^ semiterbazon, nitron ne^bo dimeth^ylacetal ales^pon e^kvimoléirním množstvím methylkarbazátu.

Vychází se z benzofuroxanu, který se uvádí v reakci s acetonem za vzniku stálého meziproduktu, který lze převést přímo na nitron, který je výchozí'látkou při provádění způsobu podle vynálezu.

Z^půso^{b p}odle v^yn^álezu tedy umořuje získ^án^í výsle^dn^é lá^tky, ^da^leko jedno^Sáím a tím . i levnějším způsobem, než to bylo možno dříve.

Nová reakce podle vynálezu se provádí v rozpouštědle, které je vzhledem k reakční směsi inertní. Jde o jakékoli rozpouštědlo, které dovoluje rozpuštění všech složek a nemá hh ně nepříznivý vliv a nemá nepříznivý vliv ani na produkty reakce za použitých podmínek. Dvěma výhodnými typy rozpouštědel jsou organické kyseliny, například kyselina octová a nižší alkoholy a estery jako ethanol a ethylacetát. Nová reakce podle vynálezu vyžaduje přítomnost silné kyseliny jako katalyzátoru.

Příkladem těchto kyselin mohou být kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, fosforečná, p-toluensulfonová, nebo trifluoroctová. Kyseliny, která je katalyzátorem, se obvykle užije 2 až 10 hmotnostních % celkové reakční směsi. V případě, že rozpouštědlem pro reakční směs je silná kyselina, například kyselina trifluoroctová, ' , není vůbec nutno užít kyselko fcatal^yzátoru. Často je žádouc^{í př}í^tomnost mal^ého množství vody v reakční směsi, což je možno provést tak, že se jako kyseliny, která je katalyzátorem reakce užije koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové s obsahem vody.

Jinak však je vhodné jakékoli rozpouštědlo, které vyhovuje svrchu uvedeným podmínkám. Te^plota ^při reakcí, se ^poh^ybuje v rozmez^{í 30} až ¹⁰⁰ °C p^odle vo^lby rea^kčních složek. ^Čím vyšší je teplota, tím je pravděpodobnější nutnost použití autoklávu nebo tlakové reakční nádob;/.

V závislosti na použitých reakčních složkách a na zvolené teplotě se doba reakce mění v rozmezí několik minut . až 24 hodin. Obvykle je k úplnému ukončení reakce zapotřebí dlouhého časového období. Optimální reakční podmínky se · obvykle stanoví pokusně.

Poměr chinoxalinového derivátu ke karbazátu se může měnit v širokém rozmezí, pro ^účinnou přeměnu je . však nutný alespoň jeden e^kvⁱvalent ^kar^baz^átu na 1 mol cMnoxaMnového derivátu, přičemž je výhodné užít 50 až 100% přebytku karbazátu.

Užitým karbazátem je nejčastěji methylkarbazát, přestože je možno užít i dalších karbazátů, jako methyl-3-isopropylenkarbazát.

Výchozí látky pro provádění způsobu podle vynálezu je možno: · snadno vyrobit známými standardními postupy organické chemie. Acetaly chinoxalindioxidu je například možno vyrobit způsobem podle publikace Issidorides a Haddadi n, britský patentový spis č. 12158.5. Semikarbazon je možno vyrobit podle publikace J. D. Johnston, United States patent č. 3 493 572. Thiosemikarbazon a oxim se vyrobí podobným způsobem při použití thiosemikarbazidhydrochloridu nebo hydroxylaminhydrochloridu.

Nitrony je.možno vyrobit podle Η. K. Kima US patentu č. 3 644 363. Methylkarbazát a jeho deriváty lze vyrobit způsobem podle publikace N. Rabjohn, a H. D. Barnstorff, J. Am. Chem. ^Soc·, ⁷5>,2 259 ⁽¹⁹⁵³⁾·

Produkt se izoluje tak, že se reakění směs zředí vodou, zchladí a zfiltruje. Takto oddělená pevná látka se promyje vodou a usuSí, čímž se získá žádaný methyl-3-(2-chinoxalinylmetlh/len) ^karbazát-^N ', ^-dioxid.

Produkt, vyrobený novým způsobem podle vynálezu jé účinný jako systemická antiinfekční látka močových cest u·zvířat, včetně člověka proti Siroké Skále mikroorganismů včetně grampozitivních a gram-negativních bakterií. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláStě účinné proti gram-negativním mikroorganismům in vitro i in vivo.

Mimoto je možno urychlit růst zvířat a zlepSit využití potravy tak, že se přidá malé množství těchto sloučenin do krmivá, a to přežvýkavcům i nepřežvýkavým zvířatům po delSí dobu v dávkách 0,04 mg/kg až 10 mg/kg hmotnosti zvířete a den, a to zvláStě v růstovém období zvířat. Jde například o drůbež, jako kuřata, kachny a krocany, skot, ovce, psy, kočky, krysy, vepře, mySi, koně, kozy, muly, králíky, minky apod. Příznivého vlivu na ’ ' růst se dosáhne při užití jinak běžných krmiv s obsahem vSech potřebných živin, vitamínů minerálních solí a dalSích faktorů, o nichž je známo, že mají význam pro vzrůst uvedených zvířat. Takto krmená zvířata dosáhnou dříve jatečně váhy, při použití menSího množství krmivá.

Přídatné krmivo podle vynálezu je cenné zvláStě u drůbeže, krys, selat, vepřů, jehňat, s^kotu apo^d. ^V některých p^řípa^dec^h je o^dpově^ň rilzná ^při nuzném ^poh^laví zvířat. ^Slou^čenin^y podle vynálezu je možno podávat jako jednu ze složek krmivá nebo je možno ji vmísit do směsného krmivá, popřípadě podávat spolu s pitnou vodou.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

Rozto^k 4¹,⁰ g^{, 0},²⁰ molu 2-ch^oňoxa^lonkarboxaideh^idI^o'j^-^oxidoximu a 27 g, ^0,30 molu methylkarbazátu ve 400 ml kyseliny trifluoroctové se zahřívá na teplotu varu se zpětným chladičem 20 až 24 hodin. Směs · se zchladí a zředí 1 200 ml vody. Utvořená pevná sraženina se oddělí a usuSí, čímž se získá žádaný methyl-3-(2-chOnoxalOnylmethylen)kar'bazát-^N, ^-fooxi^.

Příklad 2

4

K roztoku 49,4 · g, 0,2 molu 2-ch0noxal0nkarboxaliehyi- N ,N -i0ox0isem0kanbazonu a 39 g, 0,30 molu methyl-3-isopnopyl0ienkarbazátu · ve 400 ml kyseliny octové se přidá 20 ml koncentrované k^yselⁱn^y solné. ^Směs se zadívá na ⁸⁰ a^ž 1°° °C ¹⁶ až 1⁸ ho^n. ^Po z^čhlazen^í se směs zředí 1 200 ml vody a vytvořená sraženina se oddělí a promyje vodou, čímž se po usu^Sen^í na vz^duchu zte^{ká žád}aný 3-⁽²-ch^oňoxa^l0nylmeth^ylen^)kan^bazá^t-^N1,N^z-.dioxid.

Příklad 3 ' 1 4

K roztoku 43,8 ^g, 0,²0 molu 2-chínoxalinkarboxaldehyd-N ,N⁴-dioxidnitronu a 27 g, 0,30 molu methylkarbazátu ve 400 ml kyseliny octové se přidá 20 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se zahfoje na 9⁰ až ¹⁰⁰ °C na ²⁰ až ²4 ho^din. Po zchlazen a z^ře^dění 1 200 ml vody.se vysrážená pevná látka shromáždí a usuší, Símž se získá methyl-3-(2-chinoxarinyhneUxylen) ^kar^bazát-N.

Přikládá

K roztoku 4^6,8 ^g, 0,2⁰ molu 2-⁽¹,3-dⁱoxolan-2-yl)chinoxalin-ы',]N^-^dioxⁱdu a ^20,7 g 0,23 molu methylkarbazátu v 500 ml kyseliny octové se přidá 20 ml koncentrované.kyseliny solné. Výsledná směs se zahřívá na parní lázni přibližné 30 až 60 minut, načež se míchá při teplotě ' místnosti 24 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí a suší, čímž se získá výsledný met^hyl-3-⁽2-chⁱnoxalinylmet^h^len^)kar^baz^át-N¹ j^-dlioxidl.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

1. Z^půso^b výroby met^hyl-3-⁽2-c^hinoxalⁱn^ylme^thylen^)kar^bazá^t N^N^-dloxl-du, vyzna^^cí se tím, že se ^působí na derivát 2-c^hinoxalin^kar^boxal^de^hdyd N^{1 ,}N^-dⁱox^i.d^u, a ^to na oxim, sei^^rt^o^ nitro^ ne^bo dimeth^ace^tal ales^poň elkvimolirním mno^^ta me^thyl^kar^baz^átu.