PL94963B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N1 ,N4-dwutlenku 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbaza- nu metylu, czyli N1 ,N4-dwutlenku estru metylowego kwasu 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbazowego. W no¬ menklaturze polskiej nazwie kwas karbazowy odpowiada kwas hydrazynokarboksylowy. Zwiazek wytworzony nowym sposobem jest dobrze znany zarówno jako antyseptyk dróg moczowych, systemiczny srodek przeciwza- kazny, preparat wspomagajacy wzrost zwierzat, jak i srodek do hamowania chronicznych chorób dróg oddecho¬ wych u drobiu i poprawiania wydajnosci paszowej u zwierzat (Australian Vet J. 48, nr 10579 (1972) i Rec. Med.

Vet. ecole Alfort 148 nr 3365-73 (1972)/.

Znany z francuskiego opisu patentowego nr 2070056-sposób wytwarzania N1 ,N4-dwutlenku 3-/2-chinoksa- linylometyleno/karbazanu metylu polega na poddaniu tlenku benzofurazanu reakcji z acetalem metyloglioksalu, przy czym otrzymuje sie acetal N!,N4 -dwutlenku 2-chinoksalinylokarboksyaldehydu, który po przeksztalceniu w aldehyd poddaje sie reakcji z karbazanem. Wada tego sposobu jest stosowanie acetalu metyloglioksalu jako zwiazku wyjsciowego, który to zwiazek jest drogi i klopotliwy w uzyciu.

Stwierdzono, ze uzycie do syntezy karbazanu metylu eliminuje koniecznosc stosowania tego acetalu jako zwiazku wyjsciowego.

Sposób wytwarzania N1 ,N4-dwutlenku 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbazanu metylu wedlug wynalazku polega na poddaniu reakcji pochodnej N1 ,N4-dwutlenku 2-chinoksalinylokarboksyaldehydu z co najmniej okolo równomolowa iloscia karbazanu, w srodowisku kwasnego rozpuszczalnika, w temperaturze 30-100°€, do chwili gdy reakcja zostanie zasadniczo zakonczona, przy czym jako te pochodna stosuje sie oksym, semikarbazon, nitron lub dwumetyloacetal 2-chinoksalinokarboksyaldehydu a jako karbazan stosuje sie karbazan metylu, ewen¬ tualnie podstawiony w pozycji 3 nizsza grupa alkilidenowa, cyklopentylidenowa, cykloheksylidenowa lub benzy- lidenowa, przy czym jezeli jako pochodna chinoksaliny stosuje sie acetal to poddaje sie go reakcji z podstawio¬ nym karbazanem metylu.94963 Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku. Za obojetny rozpusz¬ czalnik uwaza sie rozpuszczalnik substancji reagujacych, który w zastosowanych warunkach reakcji nie wywiera niekorzystnego wplywu na reagenty i produkty. Jak stwierdzono korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octo¬ wy. Reakcja prowadzona sposobem wedlug wynalazku wymaga obecnosci mocnego kwasu jako katalizatora.

Odpowiednimi do tego celu sa kwas solny i siarkowy. Zazwyczaj z dobrym skutkiem stosuje sie 2-10% wago¬ wych kwasnego katalizatora w stosunku do calej mieszaniny reakcyjnej..

W przypadku stosowania mocnego kwasu, np. trójfluorooctowego jako rozpuszczalnika dodatek kwasnego katalizatora nie jest potrzebny. Czesto w mieszaninie reakcyjnej korzystna jest obecnosc malych ilosci wody, która mozna wprowadzic przez zastosowanie jako kwasnego katalizatora takich kwasów zawierajacych wode jak stezony kwas solny lub siarkowy. Temperatura reakcji moze wahac sie w granicach 30-100°C, przy czym w wiekszosci przypadków bedzie zmieniac sie w zaleznosci od doboru reagentów. W wyzszych zakresach tempe¬ ratur moze byc konieczne stosowanie autoklawu lub naczyn cisnieniowych.

W zaleznosci od uzytych reagentów i temperatury czas reakcji waha sie od kilku minut do 24 godzin. Na ogól korzystne sa stosunkowo dlugie okresy czasu dla zapewnienia ukonczenia reakcji. Optymalne warunki reakcji sa latwe do okreslenia na drodze doswiadczalnej.

Proporcja pochodnej chinoksaliny do karbazanu moze zmieniac sie w szerokim zakresie, ale w celu osia¬ gniecia korzystnej przemiany nalezy stosowac co najmniej okolo jednego równowaznika karbazanu na mol pochodnej chinoksaliny, przy czym korzystne jest uzycie 50—100% nadmiaru karbazanu.

Najczesciej jako pochodna kwasu karbazowego stosuje sie karbazan metylu, ale inne pochodne, takie jak karbazan metylo-3-izopropylidenu mozna stosowac równiez z zadawalajacym rezultatem.

Surowce do procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie latwo znanymi, standardo¬ wymi technikami stosowanymi w chemii organicznej. Na przyklad, acetale dwutlenku chinoksaliny wytwarza sie metoda Issidoridesa i Haddadina, Brit. 12158.5. Semikarbazony otrzymuje sie wedlug postepowania podanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3493572. Oksymy otrzymuje sie w prosty sposób przy uzyciu chlorowodorku hydroksylaminy. Nitrony wytwarza sie sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3644363. Karbazan metylu i jego pochodne otrzymuje sie w wyniku sekwencji reakcji opisanych przez N.Rabjonna i H.D.Barnstorffa w J. Am. Chem. Soc. 75, 2259 (1953).

Produkt oddziela sie przez rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej woda, ochlodzenie i odsaczenie. Otrzyma¬ na w ten sposób substancje stala przemywa sie woda i suszy uzyskujac N1 ,N4-dwutlenek 3-/2-chinoksalinylorne- tyleno/karbazanu metylu.

Wartosciowy zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku wykazuje aktywnosc jako systemiczny srodek przeciw zakazeniom dróg moczowych u zwierzat i ludzi oraz przeciw wielu róznym drobnoustrojom, takim jak bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Jest on szczególnie wartosciowy, zarówno in vitro jak in vivo przeciw infekcjom Gram-ujemnym.

Ponadto, dodatek malych ilosci opisanych zasad Schiffa do karmy zwierzat przezuwajacych i nieprzezuwa- jacych, stosowany w ten sposób, ze zwierzeta te w ciagu dluzszego okresu czasu otrzymuja 0,04-10 miligramów tego zwiazku na kilogram wagi ciala dziennie, zwlaszcza w glównym okresie ich aktywnosci wzrostowej, powo¬ duje przyspieszenie tempa wzrostu i poprawia wydajnosc paszowa. W tych dwóch grupach zwierzat sa drób (kury, kaczki i indyki), bydlo, owce, psy, koty, szczury, swinie, myszy, konie, kozy, muly, króliki, norki itd.

Korzystne wyniki szybkosci wzrostu i wydajnosci paszowej sa. wyzsze od normalnie uzyskiwanych rezultatów przy stosowaniu pelnej, pozywnej diety, zawierajacej wszystkie skladniki odzywcze, witaminy, sole mineralne i inne substancje potrzebne do maksymalnie zdrowego wzrostu tych zwierzat. Zwierzeta uzyskuja szybciej okre¬ slona wielkosc przy mniejszej ilosci paszy.

Jak stwierdzono, tego typu pasze sa szczególnie wartosciowe i znakomite w zastosowaniu do takich zwie¬ rzat jak drób, szczury, wieprze, swinie, jagnieta, bydlo itp. W pewnych przypadkach skutecznosc moze byc rózna w zaleznosci od plci zwierzat. Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna oczywiscie poda¬ wac wjednym ze skladników pozywienia lub mieszac je równoczesnie z cala karma; alternatywnie zwiazek mozna podawac w równowaznych ilosciach w wodzie do picia. Nalezy zauwazyc, ze w karmach o równej war¬ tosci odzywczej mozna stosowac rózneskladniki. ; Nastepujace przyklady sa ilustracja sposobu wedlug wynalazku.

Przyklad I. Roztwór oksymu N1 ,N4 -dwutlenku 2-chinoksalinokarboksyaldehydu (41,0 g, 0,20 mola) i karbazanu metylu (27 g, 0,30 mola) w kwasie tiójfhiorooctowym (400 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna wciagu 20—24 godzin. Mieszanine chlodzi sie i rozciencza woda (1200ml). Wytracone cialo stale zbiera sie i suszy otrzymujac N1 ,N4 -dwutlenek 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbazanu metylu.94963 3 Przyklad II. Do roztworu semikarbazonu N1 ,N4-dwutlenku 2-chinoksalinokarboksyaldehydu (49,4 g, 0,20 mola) i karbazanu metylo 3-izopropylidenu (39 g, 0,30 mola) w kwasie octowym (400 ml) dodaje sie stezonego kwasu solnego (20 ml). Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 80-100°C w ciagu 16-18 godzin, a po ochlodzeniu rozciencza sie woda (1200 ml) i zbiera sie wytracone cialo stale, które przemywa sie woda. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje sie N1 ,N4-dwutlenek 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbazanu metylu.

Przyklad III. Do roztworu dwumetyloacetalu N!,N4-dwutlenku 2-chinoksalinokarboksyaldehydu (47,2 g, 0,20 mola) ikarbazanu metylo 3-izopropylidenu (39 g, 0,30 mola) w kwasie octowym (500 ml) dodaje sie stezony kwas solny (20 ml). Otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 3—4 godzin, a nastepnie miesza w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 24 godzin. Wytracony produkt zbiera sie i suszy otrzymujac N1 ,N4-dwutlenek 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbazanu metylu.

Przyklad. IV. Mieszanine oksymu N1 ,N4-dwutlenku 2-chinoksalinokarboksyaldehydu (2,05 g, 0,01 mola), karbazanu metylu (1,35 g, 0,015 mola), kwasu octowego (20 ml) i 12 n HC1 (1 ml) ogrzewa sie w tempera¬ turze 90°C w ciagu 72 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i saczy otrzymujac 1,15 g zóltego ciala stalego o temperaturze topnienia 223°C z rozkladem, które stanowi oznaczony przy pomocy spektografli masowej nie- przereagowany oksym. Przesacz rozciencza sie eterem, przy czym wytraca sie 1,86 g zóltego ciala stalego, które przy pomocy spektrografii masowej i chromatografii masowej i chromatografii cienkowarstwowej zidentyfikowa¬ no jako produkt. 1 gramowa próbke surowego produktu poddaje sie chromatografii na tlenku glinu w kolumnie wypelnionej dwumetyloformamidem.

Próbke wprowadza sie na kolumne z chloroformem w dwumetyloformamidzie, a nastepnie eluuje sie mie¬ szanina CH3OH : CHCI3 w stosunku 5 :95. Otrzymuje sie zólte cialo stale o temperaturze topnienia 236-240°C, z rozkladem, które identyfikuje sie jako 1,4-dwutlenek 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbazan metylu przy po¬ mocy chromatografii cienkowarstwowej, widma w nadfiolecie i spektrografii masowej.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania N1 ,N4-dwutlenku 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbazanu metylu, znamien¬ ny t y m, ze oksym, semikarbazon lub nitron N1 ,N4-dwutlenku 2-chinoksalinokarboksyaldehydu poddaje sie reakcji z co najmniej okolo równomolowa iloscia karbazanu metylu ewentualnie podstawionego w pozycji 3 nizsza grupa alkilidenowa, cyklopentylidenowa, cykloheksylidenowa lub benzylidenowa, w temperaturze 30-100°C, w srodowisku kwasu octowego i w obecnosci stezonego roztworu kwasu solnego lub siarkowego jako katalizatora.

2. Sposób wytwarzania N1 ,N4-dwutlenku 3-/2-chinoksalinylometyleno/karbazanu metylu, znamien¬ ny t y m, ze dwumetyloacetal N1 ,N4-dwutlenku 2-chinoksalinokarboksyaldehydu poddaje sie reakcji z co naj¬ mniej okolo równomolowa iloscia karbazanu metylu podstawionego w pozycji 3 nizsza grupa alkilidenowa, cyklopentylidenowa, cykloheksylidenowa lub benzylidenowa, w temperaturze 30-100°C, w srodowisku kwasu octowego i w obecnosci stezonego roztworu kwasu solnego lub siarkowego jako katalizatora.