CS211196B1 - Kyseliny 4-/omega-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl)- alkyl/benzoové - Google Patents

Abstract

Nové kyseliny 4-(®-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/alkyl) benzoové obecného vzorce 1, lI) OH ve kterém n a .Λ až 5, působící terapeuticky u zvířat ε/nškterými transplantovatelnými nádory, a<o inhibičně na růst nádorů, a statisticky významně prodlužují dobu života proti kontrole.

Description

Vynález se týká kyselin 4-(o>-/2-aaino-6-bydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrÍBÍdínyl/elkyl) benzoových obecného vzorce I,

O

NH-f ^H2^N~CÍCH₂)_n— (I)

N—\

OH ve kterém n = 1 až 5.

Látky obecného vzorce I jsou analogy kyseliny 5-(2-aaino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl)valerové vzorce II,

O

Η₂Ν-ζ VcH2-CH₂-CH₂-CH₂-COOH ^N \

OH (II) která byla pro svoje mimořádné biologické účinky vybrána pro klinický vývoj (čs. AO číslo 176 667). Látky obecného vzorce I vykazují obdobné biologické efekty jako: látka vzorce XII a to se stejnou, nebo vyšší účinností, při zachování nízké toxicity. Tak např. kyselina 4-(/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4~dlhydro-5-pyrimidinyl/methyl)benzoová vykázala ve screeningovém hodnocení statisticky signifikantní prodloužení doby života u S 180 o 44 56 a u Y o 35 16 po s. c. aplikaci dávky 100 mg/kg, a u Kr 2 při stejné dávce zmenšeni nádoru o 27 56.

Orientační při s. c. aplikaci u myší S dosahuje Θ00 mg/kg. Kyselina 4-(2-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dlhydró-5-pyrimidinyl/ethyl)benzoová statisticky významná prodloužila dobu života experimentálních zvířat s nádorem S 180 o 36 16 a s Y o 24 16 po s. c. aplikaci dávky 100 mg/kg a u nádoru S 37 zmenšila velikost nádoru o 36 16 a u nádoru Kr 2 o 32 %.

Kyselina 4-(3-/2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/propyl)benzoová vykazovala v dávce 100 mg/kg s. c. zmenšeni velikosti nádoru S 37, resp. Kr 2, o 36 16, resp. o 50 %. Kyselina 4-(4-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/butyl)benzoové vykázala úšinek u nádorů S 37 a Kr 2 v téže dávce a režimu podání, tj. zmenšila velikost nádoru S 37 o 67 % a Kr 2 o 46 56. Podobně účinná byla i kyselina 4-(5-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/pentyl)benzoové.

Podle vynálezu lze látky obecného vzorce I vyrobit tím způsobem, že se triethylester trikarboxylové kyseliny obecného vzorce III, h₅c₂ooc_x (

/ h₅c₂ooc

CH-(GH₂)_n-<y-COOC₂H₅ (III) kde η = 1 až 5, kondensuje s guanidinem, resp. s jeho adičním produktem s anorganickými nebo organickými kyselinami, výhodně s hydrochloridem, v přítomnosti alkoholátu sodného, výhodně methylátu sodného, načež se surový kohdensát zmýdelní a látka obecného vzorce I se z roztoku uvolní minerální kyselinou a přečistí se přesrážením z roztoku alkalické soli minerální kyselinou.

Látky obecného vzorce III jsou, kromě látky vzorce III, ve kterém n značí 1 (Titley A. F.: J. Chem. Soc. 1928. 2571), látky dosud nepopsané. Lze je všechny připravit, většinou ve velmi dobrém výtěžku, stejnou metodou, a to metodou popsanou např. pro synthesu triethylesteru kyseliny m-karboxybenzylmalonové (Schaeffer <J. P. a spol.: J. Org. Chem. 32. 1372 /1967/). tj. kondensací sodné soli malonanu diethylnatého s ethylestery ω-halogenovaných 4-alkylbenzoových kyselin, výhodně ω-bromovaných, obecného vzorce IV,

Br-(CH₂)_n^^COOC₂H₅ kde n = 1 až 5. Látky obecného vzorce IV o výše uvedeném významu n jsou sloučeniny zčásti známé, zčásti dosud nepopsané. Lze je všechny připravit stejnou metodou, a to metodou popsanou např. pro synthesu ethylesteru kyseliny 4-(2-bromethyl)benzoové (Forenam L. a spol. J. Am. Chem. Soc. 62, 1435 /1940/).

Bližší podrobnosti o způsobu přípravy látek obecného vzorce I vyplynou z následujícího příkladu provedení, který však rozsah tohoto vynálezu nikterak neomezuje. Kyselina 4-(/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/methyl)benzoová.

K roztoku methylátu sodného, připraveného rozpuštěním 27,6 g (1,20 mol) sodíku ve 400 ml absolutního methanolu, se při teplotě 40 až 45 °C, za míchání a v atmosféře dusíku, vnese 76,4 g (0,80 mol) hydrochloridu guanidinu a pak 128,9 g (0,40 mol) triethylesteru kyseliny 4-karboxybenzylmalonové. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se ríéchá stát přes noc.

Po oddestilování methanolu za sníženého tlaku se odparek zmýdální 800 ml 0,5 N NaOH jiři teplotě 20 až 25 °C, zfiltruje se a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 3. Vyloučená látka se po ochlazení odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaná látka se přečistí přesrážením z roztoku alkalické soli zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. T. t. 352 °C (za rozkladu).

Stejným způsobem, jak uvedeno v příkladu, za užití odpovídajících triethylesterů ω-(4-karboxyfenyl)alkylmalonových kyselin obecného vzorce III, byly připraveny následující sloučeniny:

Kyselina 4-(2-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/-ethyl)benzoová, t. rozkladu kolem 300 °C, netaje do 360 °C;

Kyselina 4-(3-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/propyl)benzoová, t. t. 323 až 325 °C (za rozkladu);

Kyselina 4-(4-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/butyl)benzoová, t. t 333 až 335 °C (za rozkladu);

Kyselina 4-(5-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/pentyl)benzoová, t. t. 286 až 288 °C (za rozkladu).'

1. Kyselina 4· obecného vzorce I, ve kterém η = 1 až

2. Kyselina 43. Kyselina 4·

4. Kyselina 45. Kyselina 46. Kyselina 43 ' 211196

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU (o>-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/alkyl) benzoové

   O ^H2^N_4 {CH₂)_n-^^>-COOH

   OH (I) (/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/methyl)benzoová.
2. (2-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/ethyl)benzoová.
3. (3-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/propyl)benzoová (4-/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/butyl)benzoová. (5-/2-amino~6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/pentyl)benzoová