CS208510B1 - 1-/3-(4-fenylpiperazino)propyl derivát 7-chlor-5-fenyl-1,3-dihyóro-1,4-benzodiazepin-2-onu a jeho soli - Google Patents

Abstract

Vynález se týká nového derivátu 7-chlor- -5-fenyl-1,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2- -onu, konkrétně 7-chlor-5-feny1-1-/3-(4- -fenyl-piperazino)propyl/-l,3-dihydro- -l,4-henzodiazepin-2-onu vzorce I, který v testech na zvířatech vykazuje centrálně tlumivé, hypnotické a protikřeěóvé působení. Tyto vlastnosti z něj činí potenciální léčivo pro stavy neklidu, úzkosti, pro poruchy spánku a při epilepsii. Přiklad provedení popisuje způsob přípravy látky I alkylácí 7-chlor-5-fenyl-l,3-dihydro- -1,4-benzodiazepin-2-onu 3-(4-feny1-pipera - zino)propylchloridem ve směsi dimethylformamidu a toluenu za přítomnosti hydridu sodného.

Description

1-/3-(4-fenylpiperazino)propyl derivát 7-chlor-5-fenyl-l,3-dihyóro-l,4-benzodiazepln-2-onu a jeho soli

Vynález se týká nového derivátu 7-chlor-5-fenyl-1,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-onu, konkrétně 7-chlor-5-feny1-1-/3-(4-fenyl-piperazino)propyl/-l,3-dihydro-l,4-henzodiazepin-2-onu vzorce I, který v testech na zvířatech vykazuje centrálně tlumivé, hypnotické a protikřeěóvé působení. Tyto vlastnosti z něj činí potenciální léčivo pro stavy neklidu, úzkosti, pro poruchy spánku a při epilepsii. Přiklad provedení popisuje způsob přípravy látky I alkylácí 7-chlor-5-fenyl-l,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-onu 3-(4-feny1-pipera zino)propylchloridem ve směsi dimethylformamidu a toluenu za přítomnosti hydridu sodného.

208 510

208 S10

Tento vynález se týká nového derivátu 7-chlor-5-fenyl-l,3-dihyóro-l,4-benzodiazepin-2-onu, konkrétně jeho l-/3-(4-fenyl-piperazino)propyl/derivátu vozrce I,

a jeho farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látka vzorce I a její soli mají vlastnosti centrálně tlumivě, protikřečově a hypnotic ky působícího léčiva. Tyto vlastnosti lze prokázat v tesetch na pokusních zvířatech a k tomuto průkazu bylo použito hydrochloridu látky vzorce I. Tato substance je velmi málo jedovatá, nebo£ v testu akutní toxicity u myší nepůsobí letálně do dávky 1 g/kg orálně.

Od dávky 200 mg/kg vyvolává útlum, spánek a ztrátu vzpřimovacího reflexu. Také u krys jsou orální dávky do 1 g/kg bez letálního účinku. Již v nižších dávkách vyvolává látka útlum, snížení lokomotorické aktivity a snížení svalového tonu. U psa působí orální dávka 50 mg/kg zkrotnutí, ale nepůsobí hypnoticky. U opic (M.mulatta) dávka 10 mg/kg neovlivňuje chování; dávka 100 mg/kg snižuje lokomotrickou aktivitu za 1 h po aplikaci (vesměs orál ní podání); dávka 200 mg/kg silně snižuje lokomoci a vyvolává ataxii; po dávce 400 mg/kg se dostavuje ataxie, která trvá 18 h, za 40 h je svalový tonus opět normální. Pro hodnocení hypnotického účinku byla sledována ztráta vzpřimovacího reflexu u myší; hodnoty ED^q v intervalu 1,5-4 h se pohybují od 200 do 220 mg/kg. Maximum účinku je 2-3 h po aplikaci; vyšší dávky mají účinek trvající déle než 30 h. Fenobarbital je v tomto testu poněkud účinnější, avšak v dávce 200 mg/kg již působí toxicky. V testu rotující tyčky vyvolává látka vzorce I u myší ataxii; střední účinná dávka ΕΒ^θ = 31 mg/kg (za 90 min po aplikaci). Při hodnocení vlivu na celkovou aktivitu myší podle testu Thera je ED^q látky vzorce I 60 mg/kg (interval 2-4 h po aplikaci); fenobarbital je přibližně stejně účinný a nitrazepam je za 2 h po aplikaci účinnější, avšak jeho účinek rychle odeznívá. V testu antagou myší nisace pentetrazolových křečí je pro látku vzorce I účinná dávka ΡΒ^θ = 7,0 mg/kg; fenobarbital je 2-3 krát méně účinný. Při hodnocení vlivu na korneální elektrošok u myší je pro látku vzorce I účinná dávka ΡΒ^θ = 91,5 mg/kg. Eo dávky 60 mg/kg nevyvolává látka vzorce I katalepsii u krys.

Látka vzorce I přichází v úvahu jako psychotropní a neurotropní léčivo s tlumivým účinkem (stavy neklidu a předrážnědosti, poruchy spánku, anxioslta) a protikřečovým účinkem (epilepsie).·

Látka vzorce I je přístupná způsobem popsaným v příkladu provedení. Vychází se při něm ze známého 7-Chlor-5-fenyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-onu (L.H.Sternbach a spol., J.Org.Chem. 27, 3788, 1962; H.Rohnert a spol., NDR pat. 57 126) vzorce II, který se alkyluje na dusíku laktamové skupiny 3-(4-fenylpiperazino)propylchloridem (F.L.Bach jr. a

208 510 spol., J.Amer.Chem.Soc a dimethylformamidu • 22» 2221, 1957). Alkylace se provádí s výhodou ve směsi toluenu

a za použití natriumhydridu jako činidla k vytvoření amidového aniontu. Obvyklým způsobem izolovaná látka vzorce I je basické povahy a neutralizací anorganickými a organickými kyselinami poskytuje příslušné soli, zčásti dobře krystalující. Pokud jde o soli s netoxickými kyselinami, jsou vhodnější než volná báze k farmakologickým testům i při přípravu lékových forem a tvoří součást tohoto vynálezu.

Příklad provedení

Směs 23,1 g 7-chlor-5-fenyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-onu (literatura citována), 100 ml dimethylformamidu a 2,4 g hydridu sodného se míchá 25 min a potom se za míchání během 10 min přikape roztok 22,4 g 3-(4-fenylpiperazino)propylchloridu (literatura citována) ve 20 ml toluenu a směs se zahřívá 1,5 h pod zpětným chladičem na 120-125 °C. Po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 200 ml vody a produkt se extrahuje toluenem. Extrakt se suší uhličitanem draselným, zfiltruje se s uhlím a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek je surové báze vozrce I; rozpustí se ve 100 ml ethanolu a roztok ae okyselí 7 ml kyseliny solné. Vyloučený hydrochlorid se zfiltruje, promyje ethanolem a vysuší ve vakuu. Získá se 30 g (69 %) surového produktu s t.t. 251-257 °C. Analyticky čistý produkt se získá krystalizaci z vodného ethanolu; t.t. 254-257 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1-/3-(4-fenylpiperazino)propyl/derivát 7-chlor-5-fenyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-onu vzorce I, a jeho farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou hydrochlorid.

   Cena: 2,40 Kčs

   Vytiskly Moravské tiskařské závody, provoz 12, Leninova 21, Olomouc