CS208135B2 - Method of preparation of the ergoline derivatives - Google Patents
Method of preparation of the ergoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS208135B2 CS208135B2 CS796080A CS608079A CS208135B2 CS 208135 B2 CS208135 B2 CS 208135B2 CS 796080 A CS796080 A CS 796080A CS 608079 A CS608079 A CS 608079A CS 208135 B2 CS208135 B2 CS 208135B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- methyl
- beta
- formula
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- -1 methylthio, methylsulfonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZBLUAVADFAWYLL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylacetamide Chemical compound CS(=O)(=O)CC(N)=O ZBLUAVADFAWYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000956778 Homo sapiens LETM1 domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100038448 LETM1 domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- PQUOLOWLOAOONY-FQELHTAISA-N [(6ar,9r,10ar)-5-chloro-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Cl)=C(C=34)C2)C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PQUOLOWLOAOONY-FQELHTAISA-N 0.000 claims 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZBBMLGYROCLQZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methylsulfonylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CS(C)(=O)=O CZBBMLGYROCLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC#N CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- NQOAVAOTTOTGFW-ODOSVJCGSA-N [(6ar,9r,10ar)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NQOAVAOTTOTGFW-ODOSVJCGSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- VARXTXAOJGBDDV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CC#N VARXTXAOJGBDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DEHHSXGUVDBSAH-BSLALVQMSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DEHHSXGUVDBSAH-BSLALVQMSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 2
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AUZPMUJGZZSMCP-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)N1CCOCC1 AUZPMUJGZZSMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXRWADXORZQOGL-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-3-oxopropanenitrile;sodium Chemical compound [Na].N#CCC(=O)N1CCOCC1 FXRWADXORZQOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLQHFYDQPMDJY-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-piperidin-1-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)N1CCCCC1 ANLQHFYDQPMDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUDVNNBYYRZBV-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)N1CCCC1 VEUDVNNBYYRZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- MJAPCUJEYKGWPD-FQELHTAISA-N [(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MJAPCUJEYKGWPD-FQELHTAISA-N 0.000 description 1
- AKAXMQZXGZRNOI-ODOSVJCGSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-ethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)CC)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AKAXMQZXGZRNOI-ODOSVJCGSA-N 0.000 description 1
- XMVAISYXWMEOTD-MQVPCNEGSA-N [(6ar,9r,10as)-10a-methoxy-4,7-dimethyl-6a,8,9,10-tetrahydro-6h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XMVAISYXWMEOTD-MQVPCNEGSA-N 0.000 description 1
- RBHWMFCSGPWQOK-BSDZUQITSA-N [(6ar,9r,10as)-10a-methoxy-7-methyl-4,6,6a,8,9,10-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3NC=1)OC)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RBHWMFCSGPWQOK-BSDZUQITSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OCCWQCYBCZADCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfonylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS(C)(=O)=O OCCWQCYBCZADCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- QUZPNFFHZPRKJD-UHFFFAOYSA-N germane Chemical compound [GeH4] QUZPNFFHZPRKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Československa SOCIALISTICKÁ
REPUBLIKA O·)
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU 208135
(BS)
(22) Přihlášeno 07 09 79 (21) (PV 6080-79) (32) (31)(33) Právo přednosti od 08 09 78 (36080/78) Velká Británie (51) lnt O? C 07 D 457/02A 61 K 31/48 (40) Zveřejněno 15 09 80
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY (45) Vydáno 15 05 84
A OBJEVY (72) Autor vynálezu (73) Majitel patentu MANTEGANI SERGIO, ARCARI GIULIANA dr., CARAVAGGI ANNA MARIA, MILÁNa BOSISIO GERMANO, PALAZZOLO MILANESE (ITÁLIE) FARMITALIA CARLO ERBA S. p. A., MILÁN (ITÁLIE) (54) Způsob přípravy ergolinových derivátů 1
Vynález se zabývá způsobem přípravy ergolinových derivátů.
Způsobem podle vynálezu se získají ergolinové deriváty obecného vzorce I,
ve kterém znamená
Rj metyl, fenyl, piperidino, 1-pyrrolidinyl, morfolino nebo 4-metyl-1-piperazinylovouskupinu, alkylovou nebo alkoxyskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, substi-tuovanou aminoskupinu vzorce NHR', kde R' představuje alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo substituova-nou aminoskupinu vzorce NR"R'", kde R" a R"' znamenají alkylovou skupinu mající 1 až 4atomy uhlíku, 208135 208135 2 R2 atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu
Rj atom fluoru, kyano, difluormetyl, difluorbrommetyl, trifluormetyl, metylthio, metylsulfonyl nebo sulfonamidoekupinu, alkoxyskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, acylovouskupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu, R4 uhlovodíkovou skupinu mající t až 4 atomy uhlíku,
Rj atom vodíku nebo metoxyskupinu,
Rg atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu, R? atom vodíku nebo metylovou skupinu.
Ergolinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I mohou být připraveny podle vyná-lezu kondenzací sloučeniny obecného vzorce II,
kde R^, R5, Rg a R7 mají výše uvedený význam,s alkalickou soli slouSeniny obecného vzorce III, f2 H-C-C-R, I II ' r30 kde R,, Rg a R3 mají výše uvedený význam. (III)
Tato kondenzace, která je procesem spadajícím do rozsahu vynálezu, se provádí v polár-ním aprotickém rozpouštědle při teplotě od 50 do 100 °C 2 až 10 hodin. Vhodná polární apro-tická rozpouštědla jsou dimetylsulfoxid a dimetylformamid. Kondenzace je výhodně prováděnav přítomnosti bučí jodidu sodného, nebo jodidu draselného. Kondenzační produkty mohou býtčištěny běžnými způsoby. Zvláště vhodná je chromatografie na silikagelu.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako antihypertenzívníčinidla a mají také inhibiční účinek na sekreci prolaktinu.
Hodnocení antihypertenzlvního účinku: 1. Spontánně hypertenzívní krysy (MHS) V každé skupině byli použiti 4 hypertenzívní krysí samci (MHS) o hmotnosti 250 až 3 208135 300 g. Zvířata byla ošetřována čtyři po sobě jdoucí dny. Léčiva byla podávána pomocí žalu-deční sondy ve formě suspenze v 5% roztoku arabské gumy (0,2 ml na 100 g tělesné hmotnosti)a krevní tlak a srdeční frekvence byly měřeny na tlapce pomocí BP Recorder W+W. Krevní tlaka srdeční frekvence byly měřeny 1 hodinu před podáním léčiva a 1 a 5 hodin po podání léči-va. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. i. 2. Normotenzívní krysy (NR)
Byly provedeny záznamy krevního tlaku u normotenzívních nefixovaných krys při vědomi,vážících asi 300 g, pomocí katetru vsunutého do levé carotis communis. Implantace arteriál-ní kanyly byla provedena za anestézie pentobarbitalem sodným (50 mg/kg i. p.). Na oholenépřední části krku byl proveden asi 1 cm dlouhý řez a pro zpřístupnění karotidy byly roze-vřeny tkáně pokrývající tracheu. Polyetylénový katetr byl zhotoven z trubičky PE 50 naplně-né předtím salinickým roztokem obsahujícím 250 m. j./ml heparinu. Konec kanyly byl zasunutnejméně 2 cm do řečiště směrem k srdci. Potom byla kanyla pevně připojena a vedena pod ků-ží tak, aby vycházela z malého řezu na zadní části krku. Během pooperační doby a před za-čátkem každého záznamu kanyla byla denně promývána salinickým roztokem obsahujícím heparin(250 m. j./ml). Pokusy byly provedeny dva dny po operaci. Léčiva byla podávána žaludečnísondou. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 3 a 4.
Hodnocení toxicity (LDjq): 10 myším samcům v každé skupině byla orálně podávána léčiva v různých dávkách prostanovení letální dávky 50 (LD^q). Myši byly pozorovány po dobu 7 dnů po podáni. HodnotyLD50 jsou shrnuty v tabulce 5. Z údajů uvedených v tabulce 1 je patrné, že sloučeniny podle vynálezu způsobují zře-telný pokles krevního tlaku u spontánně hypertenzívních krys při dávkování jak 2 mg/kg,tak 5 mg/kg os. Toto snížení krevního tlaku je pozorováno nejen první den léčby, ale takéčtvrtý den, takže na účinky léčiva nevzniká tachyfylaxe. Mimoto snížení tlaku trvá nejméně5 hodin. Srovnáme-li tyto nové sloučeniny s dvěmi známými hypotenzívními látkami, hydrala-zinem a alfa-metylDOPA, jsou při dávce 2 mg/kg aktivnější než hydralazin a více než 15xaktivnější než alfa-metylDOPA. Při dávce 5 mg/kg jsou tyto nové sloučeniny aktivnější nežhydralazin a více než 20x aktivnější než alfa-metylDOPA. Při posuzování účinku na srdečnífrekvenci lze vidět (tabulka 2), že tyto nové sloučeniny způsobují pouze menší odchylkyfrekvence, zatímco alfa-metylDOPA ji značně zvyšuje, zejména při dávce 5 mg/kg. Výsledky získané u normotenzívních krys se zavedenou kanylou (tabulka 3) potvrzujihypotenzívní účinnost těchto nových sloučenin, která je porovnána s účinky hydralazinu.Mimoto odchylky v srdeční činnosti jsou omezené a v každém případě je pozorováno spíšepříznivé snížení, než nežádoucí zvýšení srdeční frekvence. Posléze toxicita těchto novýchsloučenin, vyjádřená jako LD^q (tabulka 5), není vyšší než toxicita hydralazinu, která jev mnoha případech vyšší, a vezme-li se v úvahu terapeutický index (poměr účinnosti a toxi-city) , jsou nové sloučeniny také převážně lepší hypotenzívní látky než alfa-metylDOPA. 208135
Tabulka 1
Změny krevního tlaku u MHS krys
Sloučenina Dávkamg/kg os 1. den změna krev. tlaku 1 h 5 h po podání (kPa) 4. den změna krev. 1 h po podálH (kPa) tlaku 5 hlí 355/1 057 2 5 -3,3 -6,2 0 -5,4 -3,5 -6,0 -4,1 -4,1 1 131 2 5 -3,5 -6,4 -1,2 -5,7 -2,9 -2,3 -3,3 -2,1 1 133 2 5 -2,7 -3,2 -’,5 -’,2 -2,2 -5,6 -1,3 -3,3 1 138 2 5 -3,1 -3,3 -1,9 -1,2 -4,0 -3,5 -2,0 -1,5 1 139 2 5 -’,7 -3,3 -3,1 -3,2 -2,4 -1,6 -1,6 -1,7 hydralazin 2 5 +0,3 -6,9 +2,4 -5,0 +0,9 -0,9 +2,0 -1,1 alfa-metyl- 30 -0,4 -1,6 -1,6 -2,5 DOPA 100 +0,7 -5,0 -5,4 -7,0
Tabulka Změny srdeční 2 činnosti u MHS krys Sloučenina Dávka 1. den (tep/min) 4. den (tep/min) mg/kg os změny v srd. 1 h po podání čin. 5 h změny v srd. 1 h po podání Čin. 5 h 355/1 057 2 0 - 8 - 2 - 5 5 + 5 +35 +25 +20 1 131 2 -20 + 5 -55 + 5 5 -18 +10 -18 + 7 1 133 2 -33 -28 -20 - 3 5 0 +13 -13 - 8 1 138 2 -25 -10 -47 -12 5 - 8 + 5 -20 -25 1 139 2 + 7 +12 +47 +35 5 +28 +13 -10 -12 hydralazin 2 +10 -28 +43 +23 5 -45 +12 +10 + 12 alfa-metyl- 30 +40 +15 +57 -18 DOPA 100 +87 +65 +77 +37 5 208135
Tabulka 3
Změny v krevním tlaku NR krys
Sloučenina Dávka Změna krevního tlaku po podání (kPa) mg/kg os 30' 60' ,20' 180' 240' 360' 24 h 355/1 057 5 -3,1 -3,1 -2,9 -2,9 -3,1 -2,6 -1,6 i 131 5 -2,9 -2,9 -3,1 -2,6 -2,5 -1,3 0 1 133 5 -2,0 -2,6 -2,0 -’,3 -’,2 0 +0,7 1 ,38 5 -1,3 "2,6 -2,0 -’,3 -’,3 0 0 1 139 5 -0,7 -1,6 -1,6 -1,3 -0,7 0 +0,3 hydralazin 5 -2,5 -1,7 -’,3 “0,9 -0,7 ' -0,9 0
Tabulka 4
Změny v srdeční činnosti NR krys
Sloučenina Dávka Změna v srdeční činnosti po podání mg/kg os (tep/min) 30' 60' ,20' ,80’ 240' 360' 24 h 355/, 057 5 -25 -40 -42 -22 +10 + 3 + 6 1 131 5 -20 -30 -20 -20 -10 +10 +10 1 133 5 -25 -45 -40 -40 -10 - 5 0 1 138 5 -15 -30 -30 -15 0 + 5 +10 1 139 5 0 +10 + 10 - 5 0 +15 0 hydralazin 5 +70 +40 ,+21 + 9 +2, +12 + 3
Tabulka 5Akutní toxicita LDjq na myších(mg/kg per os) 355/1 057 >1 000 1 ,31 >1 000 1 ,33 500 1 138 500 1 139 ,25 hydralazin ,22 alf a-me tylDOPA 5 300 208)35 6 Přikladl
Etylester kyseliny 2-kyano-3-(6'-metylergolin-8'-beta)-propionové
vzorec I: R, = OCí^CH-j, R^ = CN, R4 = CH-j, R2 = R? = Rg = R? = H
Směs 16,9 g sodné soli etylesteru kyseliny kyanoctové, 41 g 6-metyl-8beta-tosyloxyme-tylergolinu a 16 g jodidu draselného ve 250 ml dimetylsulfoxldu a 30 ml etylesteru kyseli-ny kyanoctové se zahřívá za míchání 5 hodin na 70 °C. Roztok se nalije do 7 litrů ledovévody a výsledná sraženina se odfiltruje, suěí a chromátografuje na koloně sllikagelu zapoužití chloroformu jako elučního činidla, za získání 24 g titulní sloučeniny, teplotatání 200 až 202 °C. Přiklad 2 2-Kyano-3-(6'-metylergolln-8'beta)-N-propionylmorfolin
vzorec I: R| = morfolino, Rj = CM, R4 = CHj, R2 = Rg = Rg = Ry = H
Směs 0,85 g sodné soli kyanoacetylmorfolinu, 2 g 6-metyl-8beta-tosyloxymetylergolinu,0,6 g jodidu sodného v 10 ml dimetylsulfoxldu a 2 g kyanoacetylmorfolinu se zahřívá na mí-chání 10 hodin na 80 °C. Roztok se nalije do 500 ml vody a výsledná sraženina se odfiltru-je, suží a chromatografuje na sllikagelu za vzniku 1,7 g titulní sloučeniny o teplotě tání220 až 221 °C. Příklad 3 2-Kyano-3-(6'-metylergolin-8’beta)-N-fenylpropionamid
vzorec I: R, = anllino, R^ = CN, R4 = CHj, R2 = R5 = Rg = R7 3 H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanoacetanilldu se získá2-kyano-3-(metylergolin-8beta)-N-fenylpropionamid v 6056 výtěžku o teplotě tání 180 až181 °C. Přiklad 4 2-Kyano-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-propionyl(N'-me tyl)piperazin
vzorec I: R, - 4-metyl-l-piperazinyl, R^ = CN, R4 = CHj, R2 = Rg = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanoacetyl-N-metylpiperazinuse získá v 6056 výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 206 až 207 °C. Příklad 5 2-Kyano-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-etylpropionamid (355/1 138)
vzorec I: R, = CH^CHgNH, Rj = CN, R4 = CHj, Rg = R3 = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli N-etylkyanacetamidu se získátitulní sloučenina ve výtěžku 65 56; teplota tání 225 až 226 °C. 7 208135 Příklad 6 2-Kyano-3-(6’-metylergolin-8'beta)-N-benzylpropionamid (355/1 131)
vzorec I: R, = CgH5CH2NH, Rj = CN, R4 = CH3, R2 = R5 = R6 = R7 = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli N-benzylkyandcetamidu se získáv 75% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 233 až 234 °C. Příklad 7 2-Kyan-3-(6 "-metylergolin-8 'beta)-N-propionylpiperidin
vzorec I: R, = piperidino, Rj = CN, R4 = CH3, R2 = R^ = Rg = Ry - H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanacetylpiperidinu se získáve výtěžku 77 % titulní sloučenina o teplotě tání 252 až 253 °C. Příklad 8 2-Kyan-3-(6'-metylergolin-8'beta)-propionamid (355/1 057)
vzorec I: R, = NHg, R^ = CN, R^ - CHj, Rg - = Rg = Ηγ = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanacetamidu se získá ve vý-těžku 45 % titulní sloučenina o teplotě táni 248 až 250 °C. Příklad 9 2-Kyan-3-(6 ”-metylergolin-8 'beta)-propionamid
vzorec I: R, = NHg, R^ = CM, R^ = CgH^, Rg = R^ = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití 6-etyl-8beta-tosyloxymetylergolinu se získáve 42% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 243 až 245 °C. Příklad 10 2-Kyan-3-(6'-allylergolin-8'beta)-propionamid
vzorec I: R, = NHg, Rj = CN, R^ = allyl, Rg = R^ = Rg = R? = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití 6-allyl-8beta-tosyloxymetylergolinu, sezíská ve 40% výtěžku titulní sloučenina. Příklad 11 2-Kyan-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-propionylpyrrolidin (355/, 133)
vzorec I: R, = 1-pyrrolidinyl, R^ = CN, R^ = CHj, Rg - Rg = Rg = R? = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanoacetylpyrrolidinu se získá v 68% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 219 až 220 °C. 208135 8 . Přikladl 2 2-Kyan-3-(1 ‘ ,6'-dimetylergolin-8'beta)propionamid
vzorec I: R, - NHg, R^ = CN, R^ = R? = CHj, Rg = R^ = Rg ~ H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití 1,6-dimetyl-8beta-tosyloxymetylergolinuse získá v 80% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 196 až 197 °C. Příklad ,3 2-Kyano-3-(6'-me tyl-10'-me toxyergolin-8'be ta)-propionamid
vzorec I: R, = NHg, Rj = CN, R^ = CH^, Rg = CH-jO, Rg = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití 6-metyl-10-metoxy-8beta-tosyloxymetylergo-llnu se získá ve 45% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 207 až 208 °C. Příklad 14 2-Kýano-3-(1',6'-dime tyl-10'-me toxyergolin-8'beta)-propionamid
vzorec I: R, - NHg, R-j = CN, R+ = R? = CH-j, Rg = CHgO, Rg = Rg = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použiti 1,6-dimetyl-10-metoxy-8beta-tosyloxymétyl-ergollnu se získá v 81% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 238 až 240 °C. Příklad 15 2-Kyano-3-(2'-brom-6'-metylergolin-8'beta)-propionamid (355/1 139)
vzorec I: R| = NHg, Rg = CN, R^ = CHg, Rg = Br, Rg = Rg = R? = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použiti 2-brom-6-metyl-8beta-tosyloxymetylergollnuse získá ve 41% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 171 až 173 °C. Příklad 16 2- Acetyl-3-(6'-metylergolin-8'beta)-propionová kyselina ve formě etylesteru
vzorec I: R, = OCHgCHg, Rg = CHgCO, R^ = CHg, Rg = Rg = Rg = R7 = H
Způsobem jako v přikladu 1, ale za použiti sodné soli etylesteru kyseliny acetoctovése získá ve výtěžku 70 % titulní sloučenina o teplotě tání 178 až 179 °C. Příklad 17 3- Acetyl-4-(6'-metylergolin-8'beta)-butanon
vzorec I: Rj - R^ = CHg, Rg - CHgCO, Rg = Rg = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 1, ale za použití sodné soli acetylacetonu se získá ve výtěž ku 75 % titulní sloučenina o teplotě tání 210 až 212 °C. > 9 208135 Příklad 18 2-Kyano-2-e tyl-3-(6'-metylergolin-8 'beta)-propionamid
vzorec I: R, = NHg, Rg = CgH^, Rj = CN, R^ = Rg = R? = H
Způsobem Jako v příkladu 8, ale za použití sodné soli etylkyanoacetamidu se získáve výtěžku 43 % titulní sloučenina o teplotě tání 217 °C. Příklad ,9 2-Kyano-2-fenyl-3-(6*-metylergolin-8'beta)propionamid
vzorec I: R( = NHg, Rg = CgHj, R3 = CN, R4 = CH-j, R? = Rg = R? = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití sodné soli fenylkyanoacetamidu se získáve 45% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 232 °C. Přiklad 20 2-Kyano-3-(1',6 '-dimetylergolin-8'beta)-N-etylpropionamid
Způsobem jako v příkladu 5, ale za použití 1,6-dimetyl-8beta-tosyloxymetylergolinuse získá v 60% výtěžku titulní sloučenina o teplotě táni 194 až 196 °C. Příklad 21 2-Kyano-3-(Γ,6'-dime tylergolin-8'be ta)-N-propionylpyrrolidin
Způsobem jako v příkladu 11, ale za použiti 1,6-dimetyl-8beta-tosyloxymeťylergolinuse získá ve výtěžku 55 % titulní sloučenina o teplotě tání 207 až 209 °C. Příklad 22 2-Kyano-3-(1 ',6'-dimetylergolin-8'beta)-N-benzylpropionamid
Způsobem jako v příkladu 6, ale za použití 1,6-dimetyl-8beta-tosyloxymetylergolinuse získá ve výtěžku 40 % titulní sloučenina o teplotě tání 175 až 177 °C. Příklad 23 2-Metylsulfonyl-3-(6'-metylergolin-8'beta)-propionová kyselina ve formě etylesteru
Způsobem jako v příkladu 1, ale za použití sodné soli etyl-metylsulfonylacetátu sezíská ve výtěžku 70 % titulní sloučenina o teplotě táni 199 až 201 °C. Příklad 24 2-Me tylsulfonyl-3-(6'-me tylergolin-8 'be ta)-N-benzylpropionamid
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli N-benzyl-metylsulfonyl-acetamidu se získá ve výtěžku 60 % titulní sloučenina o teplotě tání 285'až 287 °C.
Claims (6)
- 208135 10 Příklad 25
- 2-Metylsulfonyl-3-(6'-metylergolin-8'beta)-propionamid Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli metylsulfonylacetamidu se získátitulní sloučenina ve výtěžku 65 %, teplota tání 242 až 244 °C. Příklad 26
- 2-Metylsulfonyl-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-propionylpyrrolidin Způsobem jako v příkladu 2, ale zá použití sodné soli metylsulfonylacetylpyrrolidinuse získá ve výtěžku 69 % titulní sloučenina o teplotě táni 235 až 237 °C. Příklad 27
- 2-Metylsulfony1-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-etylpropionamid Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli N-etyl-metylsulfonylacetamiduse získá ve výtěžku 60 % titulní sloučenina o teplotě tání 227 až 229 °C. Příklad 28
- 2-Acetyl-3-(6'-metylergolin-8'betaj-propionamid Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli acetylacetamidu se získá ve vý-těžku 40 % titulní sloučenina o teplotě tání 225 až 227 °C. Příklad 29
- 2-Kyano-3-(2'-chlor-6'-me tylergolin-8 'be ta)-propionamid Způsobem jako v příkladu 8, ale za použiti 2-chlor-6-metyl-8beta-tosyloxymetylergoli-nu se získá ve výtěžku 45 % titulní sloučenina o teplotě táni 245 až 246 °C. PŘEDMĚT VYNÁLEZU Způsob přípravy ergolinových derivátů obecného vzorce I,”7 11 208,35 ve kterém znamená R, metyl, fenyl, piperidinoskupinu, 1-pyrrolidinyl, morfollnoskupinu nebo 4-metyl-1--piperazinylovou skupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupi-nu, substituovanou aminoskupinu vzorce NHR', kde R' představuje alkylskupinu mající 1 až4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, benzyl nebo fenylovou skupinu, nebo substituovanouaminoskupinu vzorce NR"R'", kde R" a R"' představují alkylové skupiny mající 1 až 4atomy uhlíku, R2 atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, Rj atom fluoru, kyanoskupinu, difluormetyl, difluorbrommetyl, trifluormetyl, metyl-thio, metylsulfonyl nebo sulfonamidoskupinu, alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku,acylovou skupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, Rg atom vodíku nebo metoxyskupinu, Rg atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu, Ry atom vodíku nebo metylskupinu,vyznačující se tím, že kondenzuje meziprodukt obecného vzorce II,«7 kde R4, Rg, Rg a Ry mají výše uvedený význam,s alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce III, h2 H-C-C-R, (III) I II r3o kde R,, Rg, R3 mají výše uvedený význam, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimetylsulfoxid nebo dimetylformamid, v pří-tomnosti jodidu sodného a při teplotě od 50 do 100 °C po 2 až ,0 hodin za vzniku surovéhokondenzačního produktu, ze kterého se po čištění chromatografií na silikagelu získá slou-čenina obecného vzorce I. Severografia, n. p.. závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7836080 | 1978-09-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208135B2 true CS208135B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=10499526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796080A CS208135B2 (en) | 1978-09-08 | 1979-09-07 | Method of preparation of the ergoline derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4252941A (cs) |
| EP (1) | EP0008802B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5589282A (cs) |
| AT (1) | ATE1354T1 (cs) |
| AU (1) | AU526764B2 (cs) |
| CA (1) | CA1128502A (cs) |
| CS (1) | CS208135B2 (cs) |
| DE (1) | DE2963371D1 (cs) |
| DK (1) | DK148419C (cs) |
| FI (1) | FI66613C (cs) |
| GR (1) | GR71867B (cs) |
| HU (1) | HU179450B (cs) |
| IE (1) | IE48550B1 (cs) |
| IL (1) | IL58182A (cs) |
| SU (1) | SU906377A3 (cs) |
| YU (1) | YU41347B (cs) |
| ZA (1) | ZA794682B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| DE3020895A1 (de) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese ergopeptinderivate enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen |
| GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB8318790D0 (en) * | 1983-07-12 | 1983-08-10 | Erba Farmitalia | Anorexigenic ergot derivatives |
| GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
| US4704396A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-03 | Eli Lilly And Company | Phenacyl esters of 1-substituted-6-(substituted and unsubstituted) dihydrolysergic acids useful as 5HT receptor antagonists |
| JPH04106090U (ja) * | 1991-02-27 | 1992-09-11 | 河西工業株式会社 | エンジンルーム用インシユレータ |
| EP4126857A1 (en) | 2021-01-15 | 2023-02-08 | Beckley Psytech Limited | Ergoline analogues |
| US12264131B2 (en) | 2022-08-19 | 2025-04-01 | Beckley Psytech Limited | Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof |
| US12246005B2 (en) | 2023-06-13 | 2025-03-11 | Beckley Psytech Limited | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) formulations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
| CH605936A5 (en) * | 1974-07-19 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs |
| CS177530B1 (en) * | 1974-07-19 | 1977-07-29 | Miroslav Semonsky | New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof |
| US3985752A (en) * | 1974-12-06 | 1976-10-12 | Eli Lilly And Company | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines |
| GB1513322A (en) * | 1976-01-09 | 1978-06-07 | Farmaceutici Italia | Heterocyclic ergoline derivatives |
| GB1555751A (en) * | 1977-02-02 | 1979-11-14 | Farmaceutici Italia | Ergoline deritatives |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
-
1979
- 1979-09-03 AU AU50455/79A patent/AU526764B2/en not_active Ceased
- 1979-09-04 US US06/072,289 patent/US4252941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-04 GR GR59959A patent/GR71867B/el unknown
- 1979-09-05 IL IL58182A patent/IL58182A/xx unknown
- 1979-09-05 ZA ZA00794682A patent/ZA794682B/xx unknown
- 1979-09-06 HU HU79EA197A patent/HU179450B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-06 SU SU792807706A patent/SU906377A3/ru active
- 1979-09-07 CA CA335,276A patent/CA1128502A/en not_active Expired
- 1979-09-07 IE IE1705/79A patent/IE48550B1/en unknown
- 1979-09-07 CS CS796080A patent/CS208135B2/cs unknown
- 1979-09-07 FI FI792776A patent/FI66613C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-07 DE DE7979103357T patent/DE2963371D1/de not_active Expired
- 1979-09-07 DK DK375279A patent/DK148419C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-07 JP JP11436879A patent/JPS5589282A/ja active Granted
- 1979-09-07 AT AT79103357T patent/ATE1354T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-07 EP EP79103357A patent/EP0008802B1/en not_active Expired
- 1979-09-07 YU YU2174/79A patent/YU41347B/xx unknown
-
1980
- 1980-09-19 US US06/188,620 patent/US4321381A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU179450B (en) | 1982-10-28 |
| GR71867B (cs) | 1983-07-07 |
| YU41347B (en) | 1987-02-28 |
| EP0008802A1 (en) | 1980-03-19 |
| IL58182A (en) | 1983-07-31 |
| US4321381A (en) | 1982-03-23 |
| IE48550B1 (en) | 1985-03-06 |
| ZA794682B (en) | 1980-11-26 |
| DK148419C (da) | 1985-12-09 |
| US4252941A (en) | 1981-02-24 |
| FI66613C (fi) | 1984-11-12 |
| DK148419B (da) | 1985-07-01 |
| AU526764B2 (en) | 1983-01-27 |
| YU217479A (en) | 1983-02-28 |
| EP0008802B1 (en) | 1982-07-21 |
| DE2963371D1 (en) | 1982-09-09 |
| JPS6221792B2 (cs) | 1987-05-14 |
| IE791705L (en) | 1980-03-08 |
| FI792776A7 (fi) | 1980-03-09 |
| ATE1354T1 (de) | 1982-08-15 |
| CA1128502A (en) | 1982-07-27 |
| AU5045579A (en) | 1980-03-13 |
| SU906377A3 (ru) | 1982-02-15 |
| FI66613B (fi) | 1984-07-31 |
| JPS5589282A (en) | 1980-07-05 |
| DK375279A (da) | 1980-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000022B1 (ko) | 바이시클릭 화합물의 제조방법 | |
| EP1464646B1 (en) | Thieno(2,3-C) Isoquinolines for use as inhibitors of Parp | |
| FI86722C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat | |
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0133234B1 (en) | Imidazoquinazolin-2-one compounds process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| CS208135B2 (en) | Method of preparation of the ergoline derivatives | |
| EP3828168A1 (en) | Two-quaternary ammonium compound and preparation method and use thereof | |
| EP0347252A2 (en) | Method of treating cachexia and certain new compounds for use in this method | |
| EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| EP0682947B1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
| EP0369145A2 (en) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same | |
| US4596806A (en) | 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity | |
| EP0101786B1 (en) | Use of a benzoisothiazoline derivative for the manufacture of a medicament against thrombosis and platelet aggregation | |
| AU2022423231A1 (en) | Methionine adenosyltransferase 2a heterocyclic inhibitor | |
| US4678785A (en) | Thiadiazine compounds | |
| JP3795093B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール誘導体 | |
| US4440772A (en) | Acid addition salts of dextrorotatory ergot alkaloids, a process for the preparation thereof as well as their use as medicines | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2014066840A1 (en) | Aurora kinase inhibitors | |
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
| KR100318785B1 (ko) | 티아졸리딘유도체 | |
| SU1098521A3 (ru) | Способ получени производных хиназолина или их солей | |
| CN117229147A (zh) | 一类3,4-二羟基苯甲酸酯化合物及其制备方法与用途 | |
| NZ236738A (en) | An imidazolyl propyl guanidine derivative and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS6191167A (ja) | キノン誘導体 |