CS208135B2 - Method of preparation of the ergoline derivatives - Google Patents

Method of preparation of the ergoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS208135B2
CS208135B2 CS796080A CS608079A CS208135B2 CS 208135 B2 CS208135 B2 CS 208135B2 CS 796080 A CS796080 A CS 796080A CS 608079 A CS608079 A CS 608079A CS 208135 B2 CS208135 B2 CS 208135B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
methyl
beta
formula
Prior art date
Application number
CS796080A
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio Mantegani
Giuliana Arcari
Anna M Caravaggi
Germano Bosisio
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS208135B2 publication Critical patent/CS208135B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Československa SOCIALISTICKÁ
REPUBLIKA O·)
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU 208135
(BS)
(22) Přihlášeno 07 09 79 (21) (PV 6080-79) (32) (31)(33) Právo přednosti od 08 09 78 (36080/78) Velká Británie (51) lnt O? C 07 D 457/02A 61 K 31/48 (40) Zveřejněno 15 09 80
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY (45) Vydáno 15 05 84
A OBJEVY (72) Autor vynálezu (73) Majitel patentu MANTEGANI SERGIO, ARCARI GIULIANA dr., CARAVAGGI ANNA MARIA, MILÁNa BOSISIO GERMANO, PALAZZOLO MILANESE (ITÁLIE) FARMITALIA CARLO ERBA S. p. A., MILÁN (ITÁLIE) (54) Způsob přípravy ergolinových derivátů 1
Vynález se zabývá způsobem přípravy ergolinových derivátů.
Způsobem podle vynálezu se získají ergolinové deriváty obecného vzorce I,
ve kterém znamená
Rj metyl, fenyl, piperidino, 1-pyrrolidinyl, morfolino nebo 4-metyl-1-piperazinylovouskupinu, alkylovou nebo alkoxyskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, substi-tuovanou aminoskupinu vzorce NHR', kde R' představuje alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo substituova-nou aminoskupinu vzorce NR"R'", kde R" a R"' znamenají alkylovou skupinu mající 1 až 4atomy uhlíku, 208135 208135 2 R2 atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu
Rj atom fluoru, kyano, difluormetyl, difluorbrommetyl, trifluormetyl, metylthio, metylsulfonyl nebo sulfonamidoekupinu, alkoxyskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, acylovouskupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzoylovou skupinu, R4 uhlovodíkovou skupinu mající t až 4 atomy uhlíku,
Rj atom vodíku nebo metoxyskupinu,
Rg atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu, R? atom vodíku nebo metylovou skupinu.
Ergolinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I mohou být připraveny podle vyná-lezu kondenzací sloučeniny obecného vzorce II,
kde R^, R5, Rg a R7 mají výše uvedený význam,s alkalickou soli slouSeniny obecného vzorce III, f2 H-C-C-R, I II ' r30 kde R,, Rg a R3 mají výše uvedený význam. (III)
Tato kondenzace, která je procesem spadajícím do rozsahu vynálezu, se provádí v polár-ním aprotickém rozpouštědle při teplotě od 50 do 100 °C 2 až 10 hodin. Vhodná polární apro-tická rozpouštědla jsou dimetylsulfoxid a dimetylformamid. Kondenzace je výhodně prováděnav přítomnosti bučí jodidu sodného, nebo jodidu draselného. Kondenzační produkty mohou býtčištěny běžnými způsoby. Zvláště vhodná je chromatografie na silikagelu.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako antihypertenzívníčinidla a mají také inhibiční účinek na sekreci prolaktinu.
Hodnocení antihypertenzlvního účinku: 1. Spontánně hypertenzívní krysy (MHS) V každé skupině byli použiti 4 hypertenzívní krysí samci (MHS) o hmotnosti 250 až 3 208135 300 g. Zvířata byla ošetřována čtyři po sobě jdoucí dny. Léčiva byla podávána pomocí žalu-deční sondy ve formě suspenze v 5% roztoku arabské gumy (0,2 ml na 100 g tělesné hmotnosti)a krevní tlak a srdeční frekvence byly měřeny na tlapce pomocí BP Recorder W+W. Krevní tlaka srdeční frekvence byly měřeny 1 hodinu před podáním léčiva a 1 a 5 hodin po podání léči-va. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. i. 2. Normotenzívní krysy (NR)
Byly provedeny záznamy krevního tlaku u normotenzívních nefixovaných krys při vědomi,vážících asi 300 g, pomocí katetru vsunutého do levé carotis communis. Implantace arteriál-ní kanyly byla provedena za anestézie pentobarbitalem sodným (50 mg/kg i. p.). Na oholenépřední části krku byl proveden asi 1 cm dlouhý řez a pro zpřístupnění karotidy byly roze-vřeny tkáně pokrývající tracheu. Polyetylénový katetr byl zhotoven z trubičky PE 50 naplně-né předtím salinickým roztokem obsahujícím 250 m. j./ml heparinu. Konec kanyly byl zasunutnejméně 2 cm do řečiště směrem k srdci. Potom byla kanyla pevně připojena a vedena pod ků-ží tak, aby vycházela z malého řezu na zadní části krku. Během pooperační doby a před za-čátkem každého záznamu kanyla byla denně promývána salinickým roztokem obsahujícím heparin(250 m. j./ml). Pokusy byly provedeny dva dny po operaci. Léčiva byla podávána žaludečnísondou. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 3 a 4.
Hodnocení toxicity (LDjq): 10 myším samcům v každé skupině byla orálně podávána léčiva v různých dávkách prostanovení letální dávky 50 (LD^q). Myši byly pozorovány po dobu 7 dnů po podáni. HodnotyLD50 jsou shrnuty v tabulce 5. Z údajů uvedených v tabulce 1 je patrné, že sloučeniny podle vynálezu způsobují zře-telný pokles krevního tlaku u spontánně hypertenzívních krys při dávkování jak 2 mg/kg,tak 5 mg/kg os. Toto snížení krevního tlaku je pozorováno nejen první den léčby, ale takéčtvrtý den, takže na účinky léčiva nevzniká tachyfylaxe. Mimoto snížení tlaku trvá nejméně5 hodin. Srovnáme-li tyto nové sloučeniny s dvěmi známými hypotenzívními látkami, hydrala-zinem a alfa-metylDOPA, jsou při dávce 2 mg/kg aktivnější než hydralazin a více než 15xaktivnější než alfa-metylDOPA. Při dávce 5 mg/kg jsou tyto nové sloučeniny aktivnější nežhydralazin a více než 20x aktivnější než alfa-metylDOPA. Při posuzování účinku na srdečnífrekvenci lze vidět (tabulka 2), že tyto nové sloučeniny způsobují pouze menší odchylkyfrekvence, zatímco alfa-metylDOPA ji značně zvyšuje, zejména při dávce 5 mg/kg. Výsledky získané u normotenzívních krys se zavedenou kanylou (tabulka 3) potvrzujihypotenzívní účinnost těchto nových sloučenin, která je porovnána s účinky hydralazinu.Mimoto odchylky v srdeční činnosti jsou omezené a v každém případě je pozorováno spíšepříznivé snížení, než nežádoucí zvýšení srdeční frekvence. Posléze toxicita těchto novýchsloučenin, vyjádřená jako LD^q (tabulka 5), není vyšší než toxicita hydralazinu, která jev mnoha případech vyšší, a vezme-li se v úvahu terapeutický index (poměr účinnosti a toxi-city) , jsou nové sloučeniny také převážně lepší hypotenzívní látky než alfa-metylDOPA. 208135
Tabulka 1
Změny krevního tlaku u MHS krys
Sloučenina Dávkamg/kg os 1. den změna krev. tlaku 1 h 5 h po podání (kPa) 4. den změna krev. 1 h po podálH (kPa) tlaku 5 hlí 355/1 057 2 5 -3,3 -6,2 0 -5,4 -3,5 -6,0 -4,1 -4,1 1 131 2 5 -3,5 -6,4 -1,2 -5,7 -2,9 -2,3 -3,3 -2,1 1 133 2 5 -2,7 -3,2 -’,5 -’,2 -2,2 -5,6 -1,3 -3,3 1 138 2 5 -3,1 -3,3 -1,9 -1,2 -4,0 -3,5 -2,0 -1,5 1 139 2 5 -’,7 -3,3 -3,1 -3,2 -2,4 -1,6 -1,6 -1,7 hydralazin 2 5 +0,3 -6,9 +2,4 -5,0 +0,9 -0,9 +2,0 -1,1 alfa-metyl- 30 -0,4 -1,6 -1,6 -2,5 DOPA 100 +0,7 -5,0 -5,4 -7,0
Tabulka Změny srdeční 2 činnosti u MHS krys Sloučenina Dávka 1. den (tep/min) 4. den (tep/min) mg/kg os změny v srd. 1 h po podání čin. 5 h změny v srd. 1 h po podání Čin. 5 h 355/1 057 2 0 - 8 - 2 - 5 5 + 5 +35 +25 +20 1 131 2 -20 + 5 -55 + 5 5 -18 +10 -18 + 7 1 133 2 -33 -28 -20 - 3 5 0 +13 -13 - 8 1 138 2 -25 -10 -47 -12 5 - 8 + 5 -20 -25 1 139 2 + 7 +12 +47 +35 5 +28 +13 -10 -12 hydralazin 2 +10 -28 +43 +23 5 -45 +12 +10 + 12 alfa-metyl- 30 +40 +15 +57 -18 DOPA 100 +87 +65 +77 +37 5 208135
Tabulka 3
Změny v krevním tlaku NR krys
Sloučenina Dávka Změna krevního tlaku po podání (kPa) mg/kg os 30' 60' ,20' 180' 240' 360' 24 h 355/1 057 5 -3,1 -3,1 -2,9 -2,9 -3,1 -2,6 -1,6 i 131 5 -2,9 -2,9 -3,1 -2,6 -2,5 -1,3 0 1 133 5 -2,0 -2,6 -2,0 -’,3 -’,2 0 +0,7 1 ,38 5 -1,3 "2,6 -2,0 -’,3 -’,3 0 0 1 139 5 -0,7 -1,6 -1,6 -1,3 -0,7 0 +0,3 hydralazin 5 -2,5 -1,7 -’,3 “0,9 -0,7 ' -0,9 0
Tabulka 4
Změny v srdeční činnosti NR krys
Sloučenina Dávka Změna v srdeční činnosti po podání mg/kg os (tep/min) 30' 60' ,20' ,80’ 240' 360' 24 h 355/, 057 5 -25 -40 -42 -22 +10 + 3 + 6 1 131 5 -20 -30 -20 -20 -10 +10 +10 1 133 5 -25 -45 -40 -40 -10 - 5 0 1 138 5 -15 -30 -30 -15 0 + 5 +10 1 139 5 0 +10 + 10 - 5 0 +15 0 hydralazin 5 +70 +40 ,+21 + 9 +2, +12 + 3
Tabulka 5Akutní toxicita LDjq na myších(mg/kg per os) 355/1 057 >1 000 1 ,31 >1 000 1 ,33 500 1 138 500 1 139 ,25 hydralazin ,22 alf a-me tylDOPA 5 300 208)35 6 Přikladl
Etylester kyseliny 2-kyano-3-(6'-metylergolin-8'-beta)-propionové
vzorec I: R, = OCí^CH-j, R^ = CN, R4 = CH-j, R2 = R? = Rg = R? = H
Směs 16,9 g sodné soli etylesteru kyseliny kyanoctové, 41 g 6-metyl-8beta-tosyloxyme-tylergolinu a 16 g jodidu draselného ve 250 ml dimetylsulfoxldu a 30 ml etylesteru kyseli-ny kyanoctové se zahřívá za míchání 5 hodin na 70 °C. Roztok se nalije do 7 litrů ledovévody a výsledná sraženina se odfiltruje, suěí a chromátografuje na koloně sllikagelu zapoužití chloroformu jako elučního činidla, za získání 24 g titulní sloučeniny, teplotatání 200 až 202 °C. Přiklad 2 2-Kyano-3-(6'-metylergolln-8'beta)-N-propionylmorfolin
vzorec I: R| = morfolino, Rj = CM, R4 = CHj, R2 = Rg = Rg = Ry = H
Směs 0,85 g sodné soli kyanoacetylmorfolinu, 2 g 6-metyl-8beta-tosyloxymetylergolinu,0,6 g jodidu sodného v 10 ml dimetylsulfoxldu a 2 g kyanoacetylmorfolinu se zahřívá na mí-chání 10 hodin na 80 °C. Roztok se nalije do 500 ml vody a výsledná sraženina se odfiltru-je, suží a chromatografuje na sllikagelu za vzniku 1,7 g titulní sloučeniny o teplotě tání220 až 221 °C. Příklad 3 2-Kyano-3-(6'-metylergolin-8’beta)-N-fenylpropionamid
vzorec I: R, = anllino, R^ = CN, R4 = CHj, R2 = R5 = Rg = R7 3 H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanoacetanilldu se získá2-kyano-3-(metylergolin-8beta)-N-fenylpropionamid v 6056 výtěžku o teplotě tání 180 až181 °C. Přiklad 4 2-Kyano-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-propionyl(N'-me tyl)piperazin
vzorec I: R, - 4-metyl-l-piperazinyl, R^ = CN, R4 = CHj, R2 = Rg = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanoacetyl-N-metylpiperazinuse získá v 6056 výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 206 až 207 °C. Příklad 5 2-Kyano-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-etylpropionamid (355/1 138)
vzorec I: R, = CH^CHgNH, Rj = CN, R4 = CHj, Rg = R3 = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli N-etylkyanacetamidu se získátitulní sloučenina ve výtěžku 65 56; teplota tání 225 až 226 °C. 7 208135 Příklad 6 2-Kyano-3-(6’-metylergolin-8'beta)-N-benzylpropionamid (355/1 131)
vzorec I: R, = CgH5CH2NH, Rj = CN, R4 = CH3, R2 = R5 = R6 = R7 = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli N-benzylkyandcetamidu se získáv 75% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 233 až 234 °C. Příklad 7 2-Kyan-3-(6 "-metylergolin-8 'beta)-N-propionylpiperidin
vzorec I: R, = piperidino, Rj = CN, R4 = CH3, R2 = R^ = Rg = Ry - H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanacetylpiperidinu se získáve výtěžku 77 % titulní sloučenina o teplotě tání 252 až 253 °C. Příklad 8 2-Kyan-3-(6'-metylergolin-8'beta)-propionamid (355/1 057)
vzorec I: R, = NHg, R^ = CN, R^ - CHj, Rg - = Rg = Ηγ = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanacetamidu se získá ve vý-těžku 45 % titulní sloučenina o teplotě táni 248 až 250 °C. Příklad 9 2-Kyan-3-(6 ”-metylergolin-8 'beta)-propionamid
vzorec I: R, = NHg, R^ = CM, R^ = CgH^, Rg = R^ = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití 6-etyl-8beta-tosyloxymetylergolinu se získáve 42% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 243 až 245 °C. Příklad 10 2-Kyan-3-(6'-allylergolin-8'beta)-propionamid
vzorec I: R, = NHg, Rj = CN, R^ = allyl, Rg = R^ = Rg = R? = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití 6-allyl-8beta-tosyloxymetylergolinu, sezíská ve 40% výtěžku titulní sloučenina. Příklad 11 2-Kyan-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-propionylpyrrolidin (355/, 133)
vzorec I: R, = 1-pyrrolidinyl, R^ = CN, R^ = CHj, Rg - Rg = Rg = R? = H
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli kyanoacetylpyrrolidinu se získá v 68% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 219 až 220 °C. 208135 8 . Přikladl 2 2-Kyan-3-(1 ‘ ,6'-dimetylergolin-8'beta)propionamid
vzorec I: R, - NHg, R^ = CN, R^ = R? = CHj, Rg = R^ = Rg ~ H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití 1,6-dimetyl-8beta-tosyloxymetylergolinuse získá v 80% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 196 až 197 °C. Příklad ,3 2-Kyano-3-(6'-me tyl-10'-me toxyergolin-8'be ta)-propionamid
vzorec I: R, = NHg, Rj = CN, R^ = CH^, Rg = CH-jO, Rg = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití 6-metyl-10-metoxy-8beta-tosyloxymetylergo-llnu se získá ve 45% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 207 až 208 °C. Příklad 14 2-Kýano-3-(1',6'-dime tyl-10'-me toxyergolin-8'beta)-propionamid
vzorec I: R, - NHg, R-j = CN, R+ = R? = CH-j, Rg = CHgO, Rg = Rg = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použiti 1,6-dimetyl-10-metoxy-8beta-tosyloxymétyl-ergollnu se získá v 81% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 238 až 240 °C. Příklad 15 2-Kyano-3-(2'-brom-6'-metylergolin-8'beta)-propionamid (355/1 139)
vzorec I: R| = NHg, Rg = CN, R^ = CHg, Rg = Br, Rg = Rg = R? = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použiti 2-brom-6-metyl-8beta-tosyloxymetylergollnuse získá ve 41% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 171 až 173 °C. Příklad 16 2- Acetyl-3-(6'-metylergolin-8'beta)-propionová kyselina ve formě etylesteru
vzorec I: R, = OCHgCHg, Rg = CHgCO, R^ = CHg, Rg = Rg = Rg = R7 = H
Způsobem jako v přikladu 1, ale za použiti sodné soli etylesteru kyseliny acetoctovése získá ve výtěžku 70 % titulní sloučenina o teplotě tání 178 až 179 °C. Příklad 17 3- Acetyl-4-(6'-metylergolin-8'beta)-butanon
vzorec I: Rj - R^ = CHg, Rg - CHgCO, Rg = Rg = Rg = Ry = H
Způsobem jako v příkladu 1, ale za použití sodné soli acetylacetonu se získá ve výtěž ku 75 % titulní sloučenina o teplotě tání 210 až 212 °C. > 9 208135 Příklad 18 2-Kyano-2-e tyl-3-(6'-metylergolin-8 'beta)-propionamid
vzorec I: R, = NHg, Rg = CgH^, Rj = CN, R^ = Rg = R? = H
Způsobem Jako v příkladu 8, ale za použití sodné soli etylkyanoacetamidu se získáve výtěžku 43 % titulní sloučenina o teplotě tání 217 °C. Příklad ,9 2-Kyano-2-fenyl-3-(6*-metylergolin-8'beta)propionamid
vzorec I: R( = NHg, Rg = CgHj, R3 = CN, R4 = CH-j, R? = Rg = R? = H
Způsobem jako v příkladu 8, ale za použití sodné soli fenylkyanoacetamidu se získáve 45% výtěžku titulní sloučenina o teplotě tání 232 °C. Přiklad 20 2-Kyano-3-(1',6 '-dimetylergolin-8'beta)-N-etylpropionamid
Způsobem jako v příkladu 5, ale za použití 1,6-dimetyl-8beta-tosyloxymetylergolinuse získá v 60% výtěžku titulní sloučenina o teplotě táni 194 až 196 °C. Příklad 21 2-Kyano-3-(Γ,6'-dime tylergolin-8'be ta)-N-propionylpyrrolidin
Způsobem jako v příkladu 11, ale za použiti 1,6-dimetyl-8beta-tosyloxymeťylergolinuse získá ve výtěžku 55 % titulní sloučenina o teplotě tání 207 až 209 °C. Příklad 22 2-Kyano-3-(1 ',6'-dimetylergolin-8'beta)-N-benzylpropionamid
Způsobem jako v příkladu 6, ale za použití 1,6-dimetyl-8beta-tosyloxymetylergolinuse získá ve výtěžku 40 % titulní sloučenina o teplotě tání 175 až 177 °C. Příklad 23 2-Metylsulfonyl-3-(6'-metylergolin-8'beta)-propionová kyselina ve formě etylesteru
Způsobem jako v příkladu 1, ale za použití sodné soli etyl-metylsulfonylacetátu sezíská ve výtěžku 70 % titulní sloučenina o teplotě táni 199 až 201 °C. Příklad 24 2-Me tylsulfonyl-3-(6'-me tylergolin-8 'be ta)-N-benzylpropionamid
Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli N-benzyl-metylsulfonyl-acetamidu se získá ve výtěžku 60 % titulní sloučenina o teplotě tání 285'až 287 °C.

Claims (6)

  1. 208135 10 Příklad 25
  2. 2-Metylsulfonyl-3-(6'-metylergolin-8'beta)-propionamid Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli metylsulfonylacetamidu se získátitulní sloučenina ve výtěžku 65 %, teplota tání 242 až 244 °C. Příklad 26
  3. 2-Metylsulfonyl-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-propionylpyrrolidin Způsobem jako v příkladu 2, ale zá použití sodné soli metylsulfonylacetylpyrrolidinuse získá ve výtěžku 69 % titulní sloučenina o teplotě táni 235 až 237 °C. Příklad 27
  4. 2-Metylsulfony1-3-(6'-metylergolin-8'beta)-N-etylpropionamid Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli N-etyl-metylsulfonylacetamiduse získá ve výtěžku 60 % titulní sloučenina o teplotě tání 227 až 229 °C. Příklad 28
  5. 2-Acetyl-3-(6'-metylergolin-8'betaj-propionamid Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití sodné soli acetylacetamidu se získá ve vý-těžku 40 % titulní sloučenina o teplotě tání 225 až 227 °C. Příklad 29
  6. 2-Kyano-3-(2'-chlor-6'-me tylergolin-8 'be ta)-propionamid Způsobem jako v příkladu 8, ale za použiti 2-chlor-6-metyl-8beta-tosyloxymetylergoli-nu se získá ve výtěžku 45 % titulní sloučenina o teplotě táni 245 až 246 °C. PŘEDMĚT VYNÁLEZU Způsob přípravy ergolinových derivátů obecného vzorce I,
    ”7 11 208,35 ve kterém znamená R, metyl, fenyl, piperidinoskupinu, 1-pyrrolidinyl, morfollnoskupinu nebo 4-metyl-1--piperazinylovou skupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupi-nu, substituovanou aminoskupinu vzorce NHR', kde R' představuje alkylskupinu mající 1 až4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, benzyl nebo fenylovou skupinu, nebo substituovanouaminoskupinu vzorce NR"R'", kde R" a R"' představují alkylové skupiny mající 1 až 4atomy uhlíku, R2 atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, Rj atom fluoru, kyanoskupinu, difluormetyl, difluorbrommetyl, trifluormetyl, metyl-thio, metylsulfonyl nebo sulfonamidoskupinu, alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku,acylovou skupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, Rg atom vodíku nebo metoxyskupinu, Rg atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu, Ry atom vodíku nebo metylskupinu,vyznačující se tím, že kondenzuje meziprodukt obecného vzorce II,
    «7 kde R4, Rg, Rg a Ry mají výše uvedený význam,s alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce III, h2 H-C-C-R, (III) I II r3o kde R,, Rg, R3 mají výše uvedený význam, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimetylsulfoxid nebo dimetylformamid, v pří-tomnosti jodidu sodného a při teplotě od 50 do 100 °C po 2 až ,0 hodin za vzniku surovéhokondenzačního produktu, ze kterého se po čištění chromatografií na silikagelu získá slou-čenina obecného vzorce I. Severografia, n. p.. závod 7, Most
CS796080A 1978-09-08 1979-09-07 Method of preparation of the ergoline derivatives CS208135B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7836080 1978-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208135B2 true CS208135B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=10499526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS796080A CS208135B2 (en) 1978-09-08 1979-09-07 Method of preparation of the ergoline derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4252941A (cs)
EP (1) EP0008802B1 (cs)
JP (1) JPS5589282A (cs)
AT (1) ATE1354T1 (cs)
AU (1) AU526764B2 (cs)
CA (1) CA1128502A (cs)
CS (1) CS208135B2 (cs)
DE (1) DE2963371D1 (cs)
DK (1) DK148419C (cs)
FI (1) FI66613C (cs)
GR (1) GR71867B (cs)
HU (1) HU179450B (cs)
IE (1) IE48550B1 (cs)
IL (1) IL58182A (cs)
SU (1) SU906377A3 (cs)
YU (1) YU41347B (cs)
ZA (1) ZA794682B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU526764B2 (en) * 1978-09-08 1983-01-27 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ergoline derivatives
DE3020895A1 (de) * 1979-06-12 1980-12-18 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese ergopeptinderivate enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen
GB2120242A (en) * 1982-04-30 1983-11-30 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB8318790D0 (en) * 1983-07-12 1983-08-10 Erba Farmitalia Anorexigenic ergot derivatives
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4801712A (en) * 1985-06-24 1989-01-31 Eli Lilly And Company 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity
US4704396A (en) * 1985-12-20 1987-11-03 Eli Lilly And Company Phenacyl esters of 1-substituted-6-(substituted and unsubstituted) dihydrolysergic acids useful as 5HT receptor antagonists
JPH04106090U (ja) * 1991-02-27 1992-09-11 河西工業株式会社 エンジンルーム用インシユレータ

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206772A1 (es) * 1972-07-21 1976-08-23 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina
CS177530B1 (en) * 1974-07-19 1977-07-29 Miroslav Semonsky New nbeta-substituted derivatives of b-beta-aminoethyl-ergoline-i their salts and methods for the production thereof
CH605936A5 (en) * 1974-07-19 1978-10-13 Sandoz Ag 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs
US3985752A (en) * 1974-12-06 1976-10-12 Eli Lilly And Company 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines
GB1513322A (en) * 1976-01-09 1978-06-07 Farmaceutici Italia Heterocyclic ergoline derivatives
GB1555751A (en) * 1977-02-02 1979-11-14 Farmaceutici Italia Ergoline deritatives
AU526764B2 (en) * 1978-09-08 1983-01-27 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ergoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK148419B (da) 1985-07-01
IE48550B1 (en) 1985-03-06
SU906377A3 (ru) 1982-02-15
AU526764B2 (en) 1983-01-27
DK148419C (da) 1985-12-09
AU5045579A (en) 1980-03-13
FI66613C (fi) 1984-11-12
IL58182A (en) 1983-07-31
EP0008802B1 (en) 1982-07-21
HU179450B (en) 1982-10-28
CA1128502A (en) 1982-07-27
DE2963371D1 (en) 1982-09-09
US4252941A (en) 1981-02-24
IE791705L (en) 1980-03-08
YU41347B (en) 1987-02-28
YU217479A (en) 1983-02-28
US4321381A (en) 1982-03-23
JPS6221792B2 (cs) 1987-05-14
GR71867B (cs) 1983-07-07
ZA794682B (en) 1980-11-26
FI66613B (fi) 1984-07-31
FI792776A (fi) 1980-03-09
DK375279A (da) 1980-03-09
EP0008802A1 (en) 1980-03-19
JPS5589282A (en) 1980-07-05
ATE1354T1 (de) 1982-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890000022B1 (ko) 바이시클릭 화합물의 제조방법
EP1464646B1 (en) Thieno(2,3-C) Isoquinolines for use as inhibitors of Parp
SU1396963A3 (ru) Способ получени производных дигидропиридазинона
FI86722C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat
IL49786A (en) Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0133234B1 (en) Imidazoquinazolin-2-one compounds process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds
EP0347252A2 (en) Method of treating cachexia and certain new compounds for use in this method
CS208135B2 (en) Method of preparation of the ergoline derivatives
EP0682947B1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
EP0369145A2 (en) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same
US4596806A (en) 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
EP0101786B1 (en) Use of a benzoisothiazoline derivative for the manufacture of a medicament against thrombosis and platelet aggregation
US4678785A (en) Thiadiazine compounds
JP3795093B2 (ja) １−ヒドロキシインドール誘導体
FI85142B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar.
WO2014066840A1 (en) Aurora kinase inhibitors
DK146157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf
US3433789A (en) S-benzoyloxymethyl-thiamines
NZ205029A (en) Trans-4ar-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h(and 2h)-pyrazolo(3,4-g)quinoline and pharmaceutical compositions
KR100318785B1 (ko) 티아졸리딘유도체
Waring et al. Basic dihydromorphanthridinones with anticonvulsant activity
AU2022423231A1 (en) Methionine adenosyltransferase 2a heterocyclic inhibitor
SU1098521A3 (ru) Способ получени производных хиназолина или их солей
KR820000808B1 (ko) 이미다조-이소퀴놀린-디온류의 제조방법