CS206593B1 - Způsob přípravy hemokompatibilních sorbentů povlečených akrylátovým, popřípadě methakrylátovým polymerem - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy sorbentů povlečeného akrylátovým, popřípadě metakrylátovým polymerem. Forma vzniklého systému je zcela závislá na formě vzorku, podrobovaného modifikaci.

Aktivní uhlí je díky svému velkému specifickému povrchu používáno jako sorbent, zejména pro nepolární látky. Díky této jeho vlastnosti je možné je použít jako sorbent k léčení akut nich otrav (např. barbituráty). Na povrchu sorbentů se ale při jeho umístění do krevního oběhu zachycují i krvinky a krevní destičky. Dochází tím k ucpání kolony a ke vzniku trombů.

Tato nežádoucí vlastnost aktivního uhlí je v současné době potlačována povlečením jeho povrchu biokompatibilním polymerem, např. želatinou (Brock A.: Clin. Chem. 19, 140 B, 1973), dextranem (Morishita M., Fukushima M., Inaba Y. : Japan Kokai 75, 10 292), albuminem (Chang T. M. S.: Can. J. Physiol. Pharmacol. 1969, 1043), celulózou (Adsorba 300 0 firmy Gambro) nebo akrylátovým gelem (Kolthammer J.: Pharmac. Pharmacol. 1975, 801; Andrade J. D., Kunitomo K., Van Wagenen R. a kol.: Trans. Amer. Soe. artif. int. Org. 17, 222, 1971). Příprava povlaků těmito látkami vychází většinou z již hotového polymeru, jehož roztok je nanášen na povrch aktivního uhlí. Přípravu polymeru na aktivním uhlí, vycházející z monomeru prováděli autoři (Andrade J. D., Kunitomo K., Van Wagenen R. a kol.: Trans. Amer. Soc. artif. int.

Org. 17, 222. 1971) nanesením etanolického roztoku monomeru na suchý sorbent, na němž monomer při 80 °C zpolymeroval.

Monomer při tomto způsobu přípravy musí zřejmě obsahovat diester, působící jako sílovadlo, neboí čistý, nesílovaný polymer je v etanolu rozpustný a tudíž by byl z aktivního uhlí smyt, což se při pokusu o reprodukování tohoto postupu plně potvrdilo. Blána sííovaného poly(2-hydroxyetylmetakrylátu) má ale pro látky s vyšší molekulovou hmotností nižší pro206593 pustnost, nehledě na to, že při nanéěení roztoku monomeru na suché aktivní uhlí musí být po polymeraci obsazen i vnitřní povrch částic sorbentu, tím je velmi snížen specifický povrch a tudíž i sorpční schopnost.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy hemokompatibilních sorbentů povlečených akrylátovým nebo metakrylátovým polymerem, vyznačený tím, že se na sorbent vybraný ze skupiny zahrnující aktivní uhlí z kokosových skořápek, aktivní uhlí, iontoměniče na bázi sulfonovaného styren-divinylbenzenu a gelu na bázi 2,3-epoxypropyl metakrylátu, nanese srážedlo polymeru vybrané ze skupiny zahrnující vodu, hexan, pentan a éter a potom se na něm radikálově zpolymeruje monomer s přídavkem iniciátoru polymerace při teplotě, při niž z iniciátoru vznikají dostatečně rychle iniciační centra polymerace nebo se na sorbent působí roztokem oligomerů, které jsou na povrchu sorbentu dopolymerovány stejnými podmínkami.

Při způsobu podle vynálezu musí srážedlo na sorbent nasáknout vakuově. Polymerace nebo dopolymerování oligomerů musí probíhat rychle, aby byl zaručen vznik homogenní, tenké a dostatečně propustné polymerní blány na povrchu částic sorbentu. Je proto nutné používat rych le se rozpadající iniciátory radikálové polymerace, s výhodou redox-iniciačního systému, který je schopen iniciovat radikálovou polymeraci i za normální teploty.

Jako srážedla polymeru se s výhodou používá vody nebo rozpouštědel jako hexan, pentan, popřípadě éter.

Výhodou postupu dle vynálezu je to, že vnitřní povrch sorbentu, tj. póry například aktivního uhlí jsou zaplněny vodou nebo rozpouštědlem, takže vznikající, ve vodě nerozpustný polymer obalí pouze vnější povrch částic. Vznikne tím slabá blána propustná pro molekuly do molekulové váhy minimálně 6 000. Ve vodném prostředí, v němž polymerace probíhá, zároveň blána polymeru botná, je tím pružnější a nedochází tudíž při manipulaci se sorbentem tak snadno k jejímu poškození otěrem. Vnitřní povrch sorbentu je při tomto způsobu přípravy chráněn před polymerem a jeho sorpční schopnosti jsou tak zachovány v plné výši. Pevnost polymerní blány a její přilnavost k nepolárnímu sorbentu lze zvýšit přidáním malého množství méně polárního monomeru, např. metylmetakrylátu.

Množství polymeru, tvořící povlak sorbentu, závisí pouze na velikosti částic povlékaného uhlí a nikoliv na množství monomeru použitého k polymeraci. Obsah polymeru byl zjišlován jako přírůstek váhy sorbentu po vysušeni representačního vzorku do konstantní váhy. Specifický povrch povlečeného aktivního uhlí se oproti povrchu nepovlečeného uhlí snížil asi o 200 m²/g, tj. z 1 200 m²/g na 1 000 m²/g při asi 4 váhových % polymeru na aktivním uhlí.

Kromě aktivního uhlí lze jako sorbentu použít povlečené porézní gely, ionexy a jiné. Pro vlastní lékařské účely (Horák J.: Hemoperfusé přes aktivní uhlí při akutním jaterním selhání v experimentu, kandidátská disertační práce, Praha 1977) je povlečené aktivní uhlí v kapsli umístěno do mimotělního krevního oběhu. Zkoušky na zvířatech prokázaly, že tímto způsobem povlečené aktivní uhlí má dobrou hemokompatibilitu.

Vynález je blíže popsán v příkladech provedení, aniž se na ně omezuje.

Příklad 1 .

Na 650 g aktivního uhlí z kokosových skořápek (Chemviron, SG XII, velikost částic 4 x 10 mesh), na něž byla ve vakuu nalita redestilovaná voda, byl po odkapání přebytečné vody nalit roztok 2,65 g pyrosiřičitanu sodného v 50 ml vody. Po deseti minutách stání byl na uhlí nalit roztok 2,65 g persíranu amonného v 50 ml vody a 65 g 2-hydroxyetyl-metakrylátu s obsahem 0,09 % diesteru. Suspenze byla ponechána za občasného protřepání v inertní atmosféře stát za laboratorní teploty 10 hodin. Takto povlečené uhlí bylo vyvařeno asi 10 1 destilované vody. Obsah polymeru na uhlí je asi 3%.

Hematologické změny u psa během perfúze přes hemosorb

Hemoglobin (g/100 ml) Hematokrit

Leukocyty (% vých. hodnoty)

Trombocyty (% vých. hodnoty)

Plazmatická bílkovina (g/100 ml)

Albumin (% plazm. bílk.) • T_o ' 14,29 í 1,85 41,00 ± 4,70

100,0 '100,0

6,44 - 0,64

50,80 ±1,90 ^T30

13.8 ΐ 1,52^χ/ 38,6 ± 4,80^xxx/

37.9 ± 22,80^xxx/

69,5 ± 9,60^xxx/

5,9 ± 0,63^xx/

52,0 - 2,90

Ti

14,17 ± 1,92

39.90 ± 5,10

38,00 ± 26,50^xxx/

84,00 ± 24,40

6,04 ± 0,59^xx/

50.90 ± 1,90 ^T4

13,95 ± 2,16

39,70 ± 6,20

82,50 ± 59,30

91,30 ± 29,00

5,84 ± 0,73^xx/

50,90 ± 3,80

Vysvětlivky:

n = 7, ^x/ p <0,05, ^xx/ p < 0,01, ^xxx/ p < 0,001

Příklad 2

Na 500 g aktivního uhlí z kokosových skořápek (Chemviron SC XII, velikost částic 12 x 30 mesh) - nasáknutého redestilovanou vodou, byl nalit roztok 5 g pyrosiřičitanu sodného v 50 ml vody. Po dvacetiminutovém stání byl na uhlí nalit roztok 5 g persíranu amonného v 50 ml vody a 100 g 2-hydroxyetyl-metakrylátu. Po patnáctihodinovém stání za laboratorní teploty bylo povlečené uhlí vyvařeno asi 14 1 vody. Obsah polymeru činí asi 4,5 %.

Příklad3

Na 200 g aktivního uhlí byl.nalit roztok 4 g pyrosiřičitanu sodného ve 150 ml vody.

Po patnácti minutách stání byl na uhlí nalit roztok oligomeru 2-hydroxyetyl-metakrylátu, připravený napolymerováním 30 g monomeru roztokem 2 g persíranu amonného ve 20 ml vody.

Po osmihodinovém stání za laboratorní teploty byl vzorek zpracován stejně jako v příkladě 1. Obsah polymeru je 2,5 %.

Příklad 4

Na 200 g aktivního uhlí byl nasáknut ve vakuu hexan, uhlí bylo odsáto, promyto etanolem a na takto připravené aktivní uhlí byla nalita směs roztoku 2 g pyrosiřičitanu sodného a 2 g persíranu amonného v 60 ml vody a 30 ml 2-hydroxyetyl-metakrylátu. Po osmihodinovém stání za laboratorní teploty byl na uhlí nalit 5Ď% vodný roztok etanolu a povlečené aktivní uhlí jím bylo vymýváno až do odstranění uhlovodíku. Uhlí pak-bylo vyvařeno asi 15 1 destilované vody. Obsah polymeru činil 6 %. Hexan byl v některých pokusech nahrazen jiným uhlovodíkem (pentan, atd.) nebo éterem. Při obdobném zpracování kolísal obsah polymeru na aktivním uhlí mezi 6 až 11 %.

Příklad5

241 g aktivního uhlí, nasáknutého destilovanou vodou, bylo ve vakuu přelito roztokem 75 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 0,75 g glykoldimetakrylátu a 0,75 g benzoylperoxidu ve 300 ml etanolu. Po desetiminutovém stání za laboratorní teploty byl přebytečný roztok odlit a směs byla polymerována při 80 °C 3 hodiny. Po promytí etanolem a vodou činil obsah polymeru 1 5 %·

Příklad ’6

250 g aktivního uhlí z kokosových skořápek (Ghemviron SA, SC XII 12 x 30) bylo po nasáknutí vodou přelito v inertní atmosféře 250 ml 20% roztoku 2-hydroxyetylmetakrylátu v absolutním etanolu s přídavkem 5 ml 30% peroxidu vodíku. Po patnáctiminutovém stání a po odlití přebytečného roztoku byla směs zpolymerována ve vakuu 6 kPa během 3 hodin při 80 °C.

Po důkladném promytí asi 10 1 vody činí obsah polymeru na aktivním uhlí asi 7 %.

Příklad 7

500 g aktivního uhlí z kokosových skořápek (Chemviron SA, SC XII 4x10) bylo po zevakuování (6 Pa, 30 minut) přelito ve vakuu asi 3 1 převařené destilované vody. Po asi 15 minutách stání byla přebytečná voda odlita a na uhlí byl nalit roztok 15 g pyrosiřičitanu sodného ve 45 ml vody. Po opatrném promíchání a po pětiminutovém stání v inertní atmosféře byla přilita k vlhkému uhlí směs 150 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 15 g metylmetakrylátu a roztoku 15 g persíranu amonného ve 45 ml vody. Suspenze byla opatrně míchána asi 30 minut a pak ponechána stát za laboratorní teploty 8 hodin. Po vyvaření asi 50 1 destilované vody byl nalezen obsah polymeru asi 3 %.

Hematologické změny u zdravého psa o váze 16 kg, perfundovaného přes aktivní uhlí kokosového původu (200 g), potahované kopolymerem s 10% metakrylátu

	To	T30	T1	T4
Hemoglobin (g %)	14,4	13,92	14,4	14,4
Hematokrit	39	37,5	37,5	41
Leukocyty	6 600	4 800	4 700	6 500
Destičky	391 000	291 450	498 800	404 800
Plazm. bílkovina (g %)	7,25	6,12	6,31	6,18

Příklad 8 g sférických částic gelu na bázi kopolymeru 2,3-epoxypropylmetakrylát-etylendimetakrylát, v němž je epoxyskupina převedena na aldehydové skupiny, bylo přelito ve vakuu destilovanou vodou a necháno asi 10 minut stát za laboratorní teploty. Po odlití přebytečné vody byl sorbent nalit roztok 0,01 g azobisisobutyronitrilu ve 2 g 2-hydroxyetylakrylátu s 0,5 ml vody. Suspenze byla po opatrném zamíchání polymerována 60 minut při 70 °C v inertní atmosféře. Po vymytí vodou byl zjištěn obsah polymeru 14 %.

Příklad 9 g iontoměniče na bázi sulfonované styren-diviňylbenzenové pryskyřice (Ostion KS) nasáknutých destilovanou vodou bylo přelito v inertní atmosféře směsí roztoků 1 g pyrosiřičitanu draselného, 1 g persíranu amonného ve 3 ml vody s 5 g 2-hydroxyetylmetakrylátu. Promíchaná suspenze byla ponechána stát v inertní atmosféře 5 hodin za laboratorní teploty. Zjištěný obsah polymeru je asi 9 %.

Příklad 10 g makroporézního 2,3-epoxypropylmetakrylátového gelu nasáknutého éterem bylo v inertní atmosféře přelito roztokem 0,5 g síranu železnatého ve 2 ml vody. Po pětiminutovém stání za laboratorní teploty byl k suspenzi přilit roztok 9 g 2-hydroxyetylakrylátu ve 20 ml vody ve směsi se 2 ml 30% peroxidu vodíku. Po opatrném promíchání byla suspenze zpolymerována během 2 hodin při 50 °C. Povlečený sorbent byl .přelit vodou a při teplotě asi 30 °C pomalu evakuován až na 8 kPa. Po odstranění éteru a promytí gelu vodou byl zjištěn obsah polymeru 15 %.

Přikladli

500 g aktivního uhlí bylo přelito destilovanou vodou, zevakuovanó a po odlití přebytečné vody přelito roztokem 5 g chloridu železnatého v 10 ml ledové vody. V inertní atmosféře byla ihned přilita směs 10 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 2 g metylakrylétu s roztokem 5 g peroxoboritanu sodného ve 100 ml vody. Po opatrném zamíchání byla suspenze ponechána polymerovat za laboratorní teploty 18 hodin. Po vyvařeni sorbentu asi 5 1 destilované vody byl zjištěn obsah polymeru asi 5 %· Stejného výsledku bylo dosaženo záměnou metylakrylétu za akrylonitrll.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy hemokompatibilních sorbentů povlečených akrylátovým nebo metakrylátovýrn polymerem, vyznačený tím, že se na sorbent vybraný ze skupiny zahrnující aktivní uhlí z kokosových skořápek, aktivní uhlí, iontoměniče na bázi sulfonovaného styren-divinylbenzenu a gelu na bázi 2,3-epoxypropylmetakrylátu, nanese srážedlo polymeru vybrané ze skupiny zahrnující vodu, hexan, pentan a éter a poté se na něm radikálově zpolymeruje monomer s přídavkem iniciátoru polymerace při teplotě, při níž z iniciátoru vznikají dostatečně rychle Iniciační centra polymerace nebo se na sorbent působí roztokem oligomerů, které jsou na povrchu sorbentu dopolymerovány za stejných podmínek.
2. 2. Způsob přípravy podle bodu 1, vyznačený tím, že je srážedlo na sorbent nasáknuto vakuově.