CS203940B2 - Process for preparing aryloktahydropyridines - Google Patents
Process for preparing aryloktahydropyridines Download PDFInfo
- Publication number
- CS203940B2 CS203940B2 CS788854A CS885478A CS203940B2 CS 203940 B2 CS203940 B2 CS 203940B2 CS 788854 A CS788854 A CS 788854A CS 885478 A CS885478 A CS 885478A CS 203940 B2 CS203940 B2 CS 203940B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- methyl
- trans
- pyrindine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGSSVUIUCKDLDY-GJZGRUSLSA-N (4aR,7aR)-2-methyl-4a-phenyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound C1([C@]23CCN(C[C@@H]2CCC3)C)=CC=CC=C1 PGSSVUIUCKDLDY-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 i.e. Substances 0.000 description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical class C1=CNC2=CC=CC2=C1 FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGKBOUJJRHFZRI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2CCN(C)CC=2)=C1 GGKBOUJJRHFZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPXSPHQLZBMRLW-YUMQZZPRSA-N (4as,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound C1CNC[C@@H]2CCC[C@H]21 KPXSPHQLZBMRLW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N (e)-n-(2-methylpropyl)undec-2-en-8,10-diynamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\CCCCC#CC#C YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMUWOVNDKBYID-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidoethylsulfanyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(SCCN=[N+]=[N-])=C1 WQMUWOVNDKBYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ARHCTJAJYWRBJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 ARHCTJAJYWRBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBZLINTVNISAPP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)CCN(C)CC2)=C1 LBZLINTVNISAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRXMKQRGARTAB-UHFFFAOYSA-N 6-iodohex-2-ene Chemical compound CC=CCCCI WWRXMKQRGARTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HCIUVGKUNYOVBM-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenylmercuriooxy)boranyl]oxy-phenylmercury Chemical group C=1C=CC=CC=1[Hg]OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 HCIUVGKUNYOVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIWXYAWZYPFJS-UHFFFAOYSA-N bromomethoxybenzene Chemical compound BrCOC1=CC=CC=C1 CHIWXYAWZYPFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby aryloktahydropyridinů.
V poslední době byly vyvíjeny snahy syntetizovat nová analgetika, tj. látky, které zmírňují pocity bolesti. Některá běžná analgetika jsou totiž omezena ve svém použití pro nežádoucí vedlejší účinky, které běžně doprovázejí jejich dlouhodobé podávání. Těmito účinky jsou například návyk na lék a alergie. Příkladem nových analgetik, která byla objevená v poslední době, jsou dekahydroisochinoliny, zejména 4a-aryl-trans-dekahydroisochinoliny, popsané v belgickém patentu č. 802 557.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin ze skupiny trans-4a-aryl-2-substituovaných oktahydro-lH-2-pyrindinů. Tyto sloučeniny jsou strukturně poněkud příbuzné se svrchu uvedenými isochinolinovými deriváty. Sloučeniny obecného vzorce I však dosud nebyly syntetizovány. Jednoduché nesubstituované pyrindiny jsou známé z literatury. Volodína a další připravili například některé oktahydro-2-pyrindiny, žádný z nich však nebyl substituován v poloze 4a, jak je zřejmé z publikace Dokl. Akad. Nauk USSR 173 (2), 342 až 345 (1967) cf. C. A. sv. 67, 6034 (1967). Podobně Procházka a další připravili trans-oktahydro-2-pyrindin bez substituentu v poloze 4a, jak je zřejmé z publi kace Coll. Czech. Chem. Commun., 31 (9), 3824 až 3828 (1966), Cf. C. A. sv. 65, 13 651 (1966). V poslední době Zimmerman připravil cis-4a-aryl-2-substituované oktahydro-lH-2-pyrindiny, které mají analgetický účinek a jsou popsány v belgickém patentu číslo 860 314.
Vynález se týká trans-4a-fenyl-( popřípadě substituovaný )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinů, které až dosud nebyly známy, a meziproduktů užívaných k jejích výrobě.
Vynález se tedy týká způsobu výroby nových dicyklických sloučenin, které jsou nazývány oktahydro-lH-2-pyrindiny nebo hexahydro-lH-cyklopenta [ c ] pyrindiny.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
N-R'f (I) v konfiguraci trans kde znamená
R1‘ alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
Rz atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II,
(.II) kde znamená
Ri atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
Rz atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s vodíkem a kysličníkem . platiny s následnou alkylací v případě, že Ri znamená atom vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri‘ má svrchu uvedený význam, popřípadě s následnou deetherifikací v případě, že Rz znamená alkoxyskupinu o 1 až .. 3 atomech uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v ' níž Rz znamená hydroxyskupinu, načež se popřípadě takto získaná výsledná látka převede na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou. .....
. Termín': „alkyl o 1.. ' až 8 ' atomech uhlíku“ znamená ' v. průběhu popisu i . v definici předmětu .vynálezu alkylové zbytky s přímým nebo . .rozvětveným . řetězcem až . o 8 atomech uhlíku. . . Příkladem typických alkylových zbytků o 1 až 8 atomech uhlíku mohou být methyl·, 'ethyl,· ' propyl, butyl, . isopropyl, . isobutyl, pentyl, ':3:-methylpentyl, 1-,2-dimethylpéntyl, ' .'2-methylbutyl, 3-ethylpentyl, n-oktyl, .2-methylheptyl,' . isoheptyl·, 3-ethylhexyi, .. ' 1,3,3-irimethylpenlyl ' a příbuzné skupiny.
Jak·, již ' bylo .. ..svrchu 'uvedeno, velmi . . důležitými' ' sloučeninami pro ' přípravu všech pyrindinových .derivátů ' obecného vzorce I jsou ty pnrindinové deriváty, které' ' nejsou substituovány··' ' v.'· poloze . 2, a které tedy obsahují atom vodíku . ve. významu Ri v obecném vzorci II. Tyto sloučeniny je . možno v poloze 2 snadno podrobit alkylaci . za vzniku farmakologicky účinných. oktahydropyrindinů obecného vzorce I.
Vhodným alkylačním činidlem jsou například sloučeniny obecného vzorce
R1‘—Z kde
R1‘ má svrchu uvedený význam a
Z znamená některou z běžných snadno odštěpitelnýce skupin.
Jako skupiny, které je možno snadno odštěpit, je možno užít například atomu' halogenu, zejména atomu chloru, bromu' a jodu, paratoluensulfonylové skupiny (tosylové . skupiny), ftnnlsulfonnlové skupiny, methansulfonylové skupiny (mesylové skupiny), p-bromfeny lsulfony love skupiny (brosylové skupiny) a azidoskupiny. Je zřejmé, že v případě, že alkylační činidlo má ' obecný vzorec Ri*—Z, může být alkylová část tohoto alkylačního činidla ' odvozena například od substituentů nenasycených, ' arylových a cykloalkylových. Pod pojmem „alkylační činidlo obecného vzorce Ri‘—Z“ tedy spadají následující sloučeniny:
methylchlorid, ethylbromid, 5-methelhenlyltnsylát, allylbromid,
4-hexenyljodid, t-ethyl-У-penteny-brnlálát, cykloyropnlmetenlcelorid, cnklobutylmttenljodidi cnkloeexnlmeťhylmesylát, 3ltrtrahydro-ш’rlmethy-0rrmid, 2-fuгmmethalazid,
2- fennletenlcelorid,
3- benzoylyropylbromid,
2- (3-chlorf enylthio) ethylazid, fenoxnmethylbromid.,
3- isoproyyl..fenylthiomtteylbromid a příbuzné sloučeniny.
Je tedy možno uvést v reakci 4a-arnl-2i3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-yyrindin s alkylačním činidlem za vzniku odpovídajícího 4a-aryl-2-substi.tuovaného-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktaeydro-l.H-2-pnrindmu· Alkylační reakce tohoto. typu je 'zcela běžná a je možno- ji provést 'tak, . že se uvede ' v reakci příslušný 4a-arnloktahndro-lH-2-pnrindin s ' ' příslušným alkylačním činidlem·, s' výhodou v nereaktivním organickém rozpouštědle. Alkylační ' činidlo .' ' se obvykle užívá ' v přebytku, . například v 0,5 až 2,0m.olárním přebytku' v poměru . k . užitému pyrindinovému derivátu. Jako, nereaktivní organické .rozpouštědlo ' se může . v průběhu reakce ' užít ether, jako ' dieteyleteer, dioxan, tetrahydrofuran, stejně jako další rozpouštědla, například benzen, di.celormetean, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, nitromethan a hexamethylfosfortriamid. V alkylační reakci se obvykle užije . zásada jako látka, která váže kyselinu, ' protože . reakce ynrindinovéeo derivátu . a . . alkylačního činidla je obvykle provázena tvorbou kyseliny, například kyseliny . chlorovodíkové nebo paratoluensulfonové, které by mohly tvořit s nezreagovaným 2нpyn-ndinovým derivátem sůl. Zásady, . které se v této souvislosti . užívají ' jako látky vážící kyselinu, jsou ' například hydrogenueИčitan sodný, uhličitan draselný, ' hydroxid sodný, triethylamin a pyridin. . Typicky . se užívá jeden ekvivalent zásady, je však ' možno ' v případě. potřeby: užít i . přebytku zášady.. Běžně. . se . alky203940 lační reakce provádí při zvýšené teplotě v rozmezí 50 až 200 °C, při teplotě v tomto rozmezí je reakce obvykle v podstatě dokončena v průběhu 1 až 10 hodin. Je však možno užít i delší reakční doby, protože prodloužení této doby nesnižuje výtěžek ani čistotu výsledného produktu. Produkt se obvykle izoluje jednoduchým přidáním vody к reakční směsi s následnou extrakcí výsledného produktu do organického rozpouštědla, nemísitelného s vodou, extrakce se tedy provádí například benzenem, ethylacetátem, dichlormethanem, diethyletherem, chloroformem a příbuznými rozpouštědly. Rozpouštědlo se z takto získaných extraktů odstraňuje například odpařováním za sníženého tlaku, čímž se získá jako výsledný produkt
4-aryl-2-substituovaný-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin; tato látka je při teplotě místnosti v pevném stavu nebo v olejovité formě. Takto získaný výsledný produkt je možno v případě potřeby podrobit dalšímu čištění například chromatografií, krystalizací, destilací, nebo je také možno takto získaný výsledný pyrindin převést na adiční sůl s kyselinou reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou. Získané soli jsou obvykle vysoce krystalické a je možno je snadno překrystalovat na pevnou sůl s vysokým stupněm čistoty. Je-li to žádoucí, je možno na takto získanou sůl působit zásadou, například hydroxidem sodným nebo uhličitanem draselným, čímž se sůl rozštěpí a získá se ve volné formě čištěný 4a-aryl-2-substituovaný-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindin.
Jak již bylo uvedeno, je možno 4a-aryl-2-substituované-oktahydro-lH-2-pyrindinové deriváty obecného vzorce I uvést v reakci s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku krystalické soli, kterou je možno čistit krystalizací, a kterou je možno převést zpět na volný pyrindin působením vhod' né zásady, například hydroxidu sodného. Některé z adičních solí s kyselinami spadají do obecného vzorce I. Jde o netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, které budou dále popsány. Tyto netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami se připravují tak, že se uvede v reakci 4a-aryl-2-substituovaný-oktahydrolH-2-pyrindin obecného vzorce I s organickou nebo anorganickou kyselinou. Z kyselin, jichž se běžně užívá pro výrobu farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je nutno uvést kyseliny halogenvodíkové, například bromovodík, chlorovodík, jodovodík, kyselinu sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fosforitou, dusitou a příbuzné kyseliny. Z organických kyselin je možno к přípravě z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí pyrindinů obecného vzorce I s kyselinami uvést například kyselinu octovou, propionovou, paratoluensulfonovou, chloroctovou, maleinovou, vinnou, jantarovou, šťavelovou, citróno6 vou, mléčnou, palmitovou, stearovou, benzoovou, jakož i příbuzné kyseliny. Z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno snadno připravit tak, že se rozpustí 4a-aryl-2-substituovaný-oktahydro-lH-2-pyrindin ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether, ethylacetát, aceton nebo ethanol, a ke vzniklému roztoku se přidá ekvivalentní množství nebo přebytek vhodné kyseliny. Takto vzniklá sůl obvykle vykrystalizuje z roztoku a je možno ji oddělit filtrací a je již připravena к použití ve farmakologii, nebo je možno ji dále čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel, jako jsou aceton a methanol.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají dvě centra asymetrie, a to v polohách 4a a 7a. Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu obou oddělených isomerů i racemických směsí těchto isomerů, které jsou účinné jako analgetika. Jde však převážně o trans-isomery obecného vzorce I, což znamená, že 4a-arylová skupina je orientována na opačnou stranu roviny molekuly než atom vodíku v poloze 7a. Způsob podle vynálezu tedy zahrnuje výrobu farmakologicky účinných opticky aktivních trans-isomerů a mimoto racemických směsí s obsahem trans-isomerů. Racemické páry trans-oktahydropyrindinu je možno rozdělit na stereoisomery známými způsoby. V případě, že farmakologickou účinnost má pouze jeden stereoisomer, je d,l-racemát použitelný, protože obsahuje jako jednu ze svých složek farmakologicky účinný isomer.
Způsob výroby 4a,7a-trans-isomerů obecného vzorce I spočívá v katalytické hydrogenaci 4a-arylhexahydropyrindinu obecného vzorce II, zvláště těch látek, které obsahují dvojnou vazbu v poloze 1,7a. Tato hydrogenace se obvykle provádí tak, že se uvede v reakci 4a-aryl-2-alkyl-3,4,4a-5,6,7-hexahydro-2-pyrindin s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například kysličníku platiny. Tato hydrogenace se obvykle provádí v rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu, a je ukončena v průběhu 1 až 8 hodin v případě, že se provádí při teplotě 25 °C při tlaku vodíku 2,74.102 až 5,48.102 kPa. Výsledkem hydrogenace je obvykle směs l,7a-trans-isomeru a l,7a-cis-isomeru. V této směsi však obvykle převažuje trans-isomer. Oddělení těchto isomerů je možno snadno provést tvorbou soli a krystalizací. Je například možno racemickou směs oktahydropyrindinů převést na vhodnou sůl, například pikrát nebo maleát, přičemž cis-racemát obvykle krystalizuje jako první z rozpouštědel, jako jsou diethylether a diisopropylether, a tímto způsobem je možno jej oddělit následnou filtrací od trans-isomeru. Trans-racemát je pak možno izolovat z filtrátu a čistit překrystalováním.
Při výrobě 4a-aryloktahydropyrindinů obecného vzorce I je nutno užít různých výchozích látek, z nichž některé jsou dosud neznámé nebo dosud nebyly připraveny. Například při svrchu uvedeném výhodném způsobu pro výrobu trans-4a-aryl-2-substituovaných-oktahydro-lH-2-pyrindinů je zapotřebí užít odpovídající 4a-aryl-2-substituované-3,4,4a,5>6,7-hexahydro-2-pyrindiny, to jest Δ17a-hexahydropyrindiny. Tyto sloučeniny je možno připravit tak, že se kondenzuje fenyllithium nebo 3-substituované fenyllithlum s l-alkyl-4-piperidonem za vzniku odpovídajícího l-alkyl-4-fenyl-nebo substituovaného-fenyl-4-hydroxypiperidinu. Dehydrogenací
4-hydroxypiperidinu se szíká l-alkyl-4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Tento tetrahydropyridinový derivát se uvede v reakci s propylendíhalogenidem, například s 3-chlorpropylbromidem za vzniku l-alkyl-4-aryl-4-(3-halogenpropyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridinu, který je pak možno snadno cyklizovat reakcí s jodidem sodným v acetonitrilu za vzniku odpovídajícího 4a-aryl-2 aikyl-3,4,4a,5,6,-
7-hexahydro-2-pyrindinu.
Některé 4a-aryl-2-substituované oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce I je možno užít při léčbě bolestivých onemocnění, a tedy к dosažení analgetického účinku při bolesti. Mimoto mají pyrindinové deriváty obecného vzorce I účinky, které jsou společné analgetikům, a na druhé straně účinky snižující některé nežádoucí vlivy analgetik, například je možno vyvolat u savců analgetický účinek a současně potlačit možnost návyku na analgetlcké léky. Vedlejší účinky analgetických léků jsou totiž zodpovědné za vznik návyku na tyto léky, zejména v případě, že jde o účinky typu opiátů. Sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu, jsou tedy zvláště cenné. Některé ze sloučenin podle vynálezu je možno užít i pouze к odstranění návyku na některé léky, například na opiáty, jako morfin.
Analgetickou účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit pokusy, které jsou běžně к tomuto účelu užívány, například testu na křeče u myší a testu na křeče krysího ocasu.
Test na křeče u myší se provádí následujícím způsobem:
К pokusu se užijí samci bílých myší kmene Сох o hmotnosti 20 až 22 g, tyto myší se nechají přes noc hladovět. Křeče, které jsou charakterizovány smrštěním břišních svalů, extenzí zadních končetin a rotací trupu, se vyvolají intrapéritoneálním podáním 0,55% kyseliny octové v dávce 55 mg/kg. Každá skupina se skládá z 5 myší. V průběhu lOminutového pozorování se stanoví celkový počet křečí, přičemž pozorování začíná 5 minut po podání roztoku kyseliny octové. Kontrolní skupiny za tuto dobu mají obvykle 200 až 350 křečí. Kontrolní a pokusné skupiny se srovnávají a o/q inhibice se vypočítá následujícím způsobem:
% inhibice -
[celkový počet křečí u pokusných zvířat)__ celkový počet křečí u kontrolních zvířat x 100
Zkoumané látky se podávají v dávce 100 mg/kg perorálně 30, 90 a 180 minut po podání kyseliny octové a 30 minut před intraperitoneálním podáním kyseliny octové podkožně.
Druhou standardní zkouškou na analgetíckou účinnost jsou křeče krysího ocasu. Tento pokus se provádí následujícím způsobem:
Krysí samice kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 70 až 80 g se užijí tak, že se jim přes noc nepodává potrava. Pak se podá zkoumaná látka v roztoku nebo pouze roztok v případě kontrolních zvířat, načež se zvířata uloží do držáku z plexiskla. Ocas krysy se uloží na odporový drát, který se napne mezi dvě měděné svorky. Při průchodu elektrického proudu se drát zahřívá a zahřátím drátu se podráždí krysí ocas v průběhu 6 a 7 s, čímž dojde ke křeči, kterou se ocas odtahuje od drátu. Doba, kte rá uběhla od zapnutí proudu do křeče krysího ocasu, se zaznamenává jako reakční doba. Průměrná reakční doba u pokusné skupiny se srovnává s průměrnou reakční dobou u kontrolní skupiny, přičemž jako metody pro vyhodnocení statistické významnosti se užije Studentovo ,,t“. Užívá se obvykle 5 zvířat v jedné pokusné skupině. Průměrná reakční doba ± standardní chyba u typické kontrolní skupiny je 6,85 ± 0,3 s.
Při testu na křeče u myší se stanoví dávka EDso v mg/kg, která sníží počet křečí na 50 % 30 minut po podání, ve srovnání s kontrolní skupinou. Tyto dávky jsou pro sloučeniny obecného vzorce I uvedeny v tabulce I. Při testu na křeč krysího ocasu jsou účinné dávky EDso v mg/kg, které způsobí přírůstek reakční doby o 2 s po 30 minutách, rovněž uvedeny pro sloučeninu obecného vzorce I v následující tabulce I.
TABULKA I
Příklad Křeče (mg/kg) Křeče krysího ocasu (s)
| číslo | podkožně | perorálně | podkožně | perorálně |
| 1 | 12,1 | 25,5 | 2,52* | 2,88* |
| 3 | 2,32 | 4,8 | — | — |
| 4 | 0,94 | 4,8 | 2,8ΟΔ | 2,20A |
* vzestup reakční doby 10 mg/kg (30 min) vzestup reakční doby 0,5 mg/kg (30 min) oproti kontrole oproti kontrole
4a-Aryl-2-substituované-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce I je tedy možno užít к vyvolání analgetického účinku u savců, například u lidí. Sloučeniny se podávají perorálně nebo parenterálně. Obvykle je výhodné užít z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou v případě, že sloučenina má být podána perorálně; tyto soli se lépe zpracovávají na perorální přípravky. Je například možno jednu nebo větší množství farmakologických sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou zpracovat na přípravek pro perorální podání tak, že se tyto látky smísí s běžně užívanými ředidly nebo nosiči. Příkladem těchto ředidel nebo nosičů mohou být škrob, sacharóza, celulóza, stearan hořečnatý, laktóza, síran vápenatý, benzoát sodný a příbuzné látky. Směs je pak možno lisovat na tablety nebo ukládat do teleskopických želatinových kapslí. V případě potřeby je možno smísit účinné látky obecného vzorce I s dalšími účinnými látkami, jako jsou kofein, acetaminofen nebo propoxyfen.
Účinné látky obecného vzorce I je možno zpracovávat také na sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze a emulze pro parenterální podání. Rozpouštědla nevodné povahy, běžně užívaná pro zpracování do uvedených přípravků, jsou propylenglykol, rostlinné oleje, například olivový olej a různé organické estery, například ethyloleáť. Vhodnými vodnými roztoky pro perorální a parenterální podání jsou také roztoky v izotonickém roztoku chloridu sodného.
Množství účinné látky pro jednotlivou dávku, to jest množství farmakologicky účinného 4a-aryl-2-substituovaného-oktahydro-lH-2-pyrindinu obecného vzorce I při podání savcům, například člověku, se může pohybovat v poměrně širokém rozmezí. Vhodná dávka závisí na žádaném léčebném účinku, na cestě podání, na trvání léčby a na onemocnění, které má být léčeno. Dávky účinných látek obecného vzorce I se obvykle pohybují v rozmezí 1,0 až 25 mg/kg a den, tuto dávku je možno rozdělit na 1 až 4 jednotlivé dávky. Při perorálním podání je výhodná dávka 2 až 50 mg/kg.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Výchozí látky
Příklad A
Roztok 159 ml n-butyllithia ve 100 ml hexanu s obsahem 47,7 g 3-methoxybrombenzenu se míchá při teplotě —25 °C po dobu 20 minut a pak se nechá zteplat za stálého míchání na teplotu místnosti, čímž se získá 3-methoxyfenyllithium. Reakční směs se zchladí na 10 °C a míchá, přičemž se přidává roztok 50 g l-methyl-4-piperidonu ve 100 mililitrech diethyletheru po kapkách v průběhu 30 minut. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 2 hodiny a pak se zředí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Roztok se několikrát extrahuje diethyletherem a etherové extrakty se slijí a odpaří dosucha, čímž se získá 38 g l-methyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyf enyl) piperidinu.
Příklad В
К roztoku 200 ml kysličníku fosforečného v kyselině methansulfonové s obsahem 50 g tohoto kysličníku se za stálého míchání v průběhu 4 minut po částech přidá 59 g 1-methy 1-4-hydr oxy-4- (3-hydroxy fenyl) piperidinu. Reakce je exotermní a teplota stoupne na 70 °C. Po skončeném přidávání plperidinového derivátu se reakční směs vlije do 200 g ledu a vodná směs se alkalizuje přidáním hydroxidu amonného. Alkalická směs se několikrát extrahuje diethyletherem, etherové extrakty se slijí, promyjí se vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá
44,7 g olejovitého produktu. Tato olejovitá kapalina se destiluje, čímž se získá 1-methyl-4- (3-methoxyf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin o teplotě varu 123 až 138 °C při tlaku 13,3 Pa.
Analýza pro C13H17NO vypočteno:
C 76,81, H 8,43, 6,89 ®/o;
nalezeno:
C 76,52, H 8,15, N 6,67 %.
Příklad С
К roztoku 25 g l-methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu ve 450 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —5 až —10 °C za stálého míchání po kapkách v průběhu 30 minut přidá 90 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po skončeném přidávání se roztok míchá 10 minut při teplotě —10 °C a pak se zchladí na —30 °C. Chladný roztok se pak po kapkách přidá v průběhu 20 minut к míchanému roztoku 73,3 g 3-chlorpropylbromidu ve 300 ml diethyletheru, zchlazeného na —50 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje na —20 °C a zředí se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, zchlazeného na 0°C. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a produkt se z ní extrahuje 1200 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Vodná kyselá vrstva se promyje diethyletherem a pak se zalkaližuje tak, že se po kapkách přidává koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného. Alkalický roztok se několikrát extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla při teplotě 10 °C se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí ve 2500 ml acetonitrilu s obsahem 52,5 g jodidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá 24 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi 800 ml 1 N hydroxidu sodného a 1000 ml diethyletheru a směs se energicky míchá 45 minut. Etherická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, z níž se po destilaci jako výsledný produkt získá 21,5 g 4a-fenyl-2-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyrindinu o teplotě varu 110 až 112 °C pří tlaku 9,9 Pa.
Analýza pro C15H19N vypočteno:
C 84,46, H 8,98, N 6,57 %; nalezeno:
C 84,74, H 8,72, N 6,28 0/0.
Příklad D
Postupuje se stejně jako v příkladu C, přičemž se uvádí v reakci l-methyl-4-(3-methoxyfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin s 3-chlorpropylbromidem a jodidem sodným, čímž se získá 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyridin o teplotě varu 132 až 134 °C při tlaku 13,3 Pa.
Analýza pro C16H22NO vypočteno:
C 78,97, H 8,70, N 5,76 %;
nalezeno:
C 76,58, H 8,28, N 5,36 %.
m/e: vypočteno 243, nalezeno 243.
Výsledné produkty
Příklad 1
Roztok 5,0 g 4a-fenyl-l-methyl-3,4,4a,5,6>7-hexahydro-2-pyrindinu v 50 ml ethanolu s obsahem 500 mg kysličníku platiny se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny ve vodíkové atmosféře při tlaku 4,13 102 kPa. Reakční směs se pak zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na olejovitou kapalinu, která se analyzuje NMR a vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž je možno prokázat, že se skládá přibližně ze 40 % cis-4a-fenyl-l-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu a přibližně ze 60 % odpovídajícího trans-isomeru. Směs se rozpustí v 50 ml diethyletheru a okyselí se přidáním nasyceného roztoku bromovodíku v diethyletheru. Etherický roztok se zahustí, čímž dojde ke krystalizaci. Směs se zfiltruje a sraženina se nechá překrystalovat ze směsi 30 ml isopropanolu á 70 ml diisopropyletheru, čímž se získá 2,6 g cis-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyridiniumbromídu.
Filtrát se odpaří do sucha a odparek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se alkalizuje přidáním 1N hydroxidu sodného a vodný alkalický roztok se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se získá 2,57 g trans-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoktahydro-lH-2-pyrindinu.
Trans-pyrindinový derivát se rozpustí ve 120 ml ethanolu a uvede se v reakci s 2,76 g kyseliny pikrové, čímž se získá 2,7 g trans-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumpikrátu o teplotě tání 167 až 168 °C.
Analýza pro C21H24N4O7 vypočteno:
C 56,75, H 5,44, N 12,61 %, nalezeno:
C 56,99, H 5,65, N 12,46 %.
Příklad 2
Opakuje se postup z příkladu 1 s tím rozdílem, že se trans-pyrindinový derivát uvede v reakci s kyselinou maleinovou, čímž se získá trans-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniummaleát o teplotě tání 113 až 114 °C.
Analýza pro C19H25NO4 vypočteno:
C 68,86, H 7,60, N 4,23 %, nalezeno:
C 68,66, H 7,82, . N 3,98 %.
P ř í k 1 a d 3
Způsobem uvedeným v příkladu 1 se hydr ogenuje 4a- (3-methoxyf enyl ] -2-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyrindin za přítomnosti kysličníku platiny, čímž se získá v poměru 60:40 směs trans-4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindinu a odpovídajícího cis-isomeru. Trans-isomer se nechá vykrystalizovat ve formě pikrátu a pak se izoluje ve volné formě trans-4a- (3-methoxyf enyl) -2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin o teplotě tání 40 až 43 °C.
Analýza pro C16H23NO vypočteno:
C 78,32, H 9,45, N 5,71 %, nalezeno:
C 78,26, H 9,31, N 5,61 %.
Příklad 4
Roztok 3,5 g trans-4a-(3-methoxyfenylj-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve 35 ml ledové kyseliny octové s obsahem 35 ml 50% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové se za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 15 hodin. Pak se reakční směszchladí na teplotu místnosti a zředí se 100 ml směsi vody a ledu. Vodný kyselý roztok se alkalizuje přidáváním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného na pH 9,8 a alkalický vodný roztok se extrahuje několikrát diethyletherem. Etherové extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá 1,8 g pevného produktu. Tento produkt se nechá překrystalovat ze 150 ml ethylacetátu, čímž se získá 1,65 g tr ans-4a- (3-hy dr oxyf eny 1 j -2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu o tání 192 až 194 °C.
Analýza pro C15H21NO vypočteno:
C 77,88, H 9,15, N 6,05 %, nalezeno:
C 77,48, H 8,71, N 5,67 %.
Claims (9)
1. Způsob výroby aryloktahydropyrindinů obecného vzorce I
Cr*<Xi (I) v konfiguraci trans kde znamená
Ri‘ alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
Rz atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II,
VYNALEZU
Ri atom vodíku nebo alkyl o 1 až· 8 atomech uhlíku,
Rz atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s vodíkem a kysličníkem platiny s následnou alkylací v případě, že Ri znamená atom vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce
I, v nichž Ri‘ má svrchu uvedený význam, popřípadě s následnou dee-therifikací v případě, že R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž R2 znamená hydroxyskupinu, načež se popřípadě takto získaná výsledná látka převede na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce
II, v němž Ri znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku a Rz má výše uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce II, v němž Rz znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a Ri má v bodě 2 uvedený význam.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce II, v němž Rz znamená methoxyskupinu a Ri má význam uvedený v bodě 2.
5. Způsob ’ podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce ^N-Ri (II) kde znamená
II, v němž R2 znamená hydroxyskupinu a Ri má · význam uvedený v bodě 2.
6. Způsob ' podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce II, v němž Ri znamená atom vodíku a R2 má výše uvedený · význam.
7. Způsob podle bodu 1 pro výrobu trans-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 4a-fenyl-2-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyridln s vodíkem a kysličníkem· platiny.
8. Způsob podle bodu 1 pro výrobu trans-4a-('3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,-
6,7,7a-o·ktahydrOllHl2lpyrlndmu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 4a-(3-methoxyf enyl) -2-<methyl-3,4,4a5,6,7-hexahy(lr 0-2^11^^ s vodíkem a kysličníkem platiny.
9. Způsob podle bodu 1 pro výrobu trans-4a- (3-hydroxyfenyl) l2lmethyll2,3,4,4a,5,l 6,7,7a-okta'hydrOllHl2lpyrlndinu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 4a-(3-m&thoxyl f enyl) l2lmethyll3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyrindin s vodíkem a kysličníkem platiny s následnou deetherifikací ledovou kyselinou octovou a vodným roztokem kyseliny bromovodíkové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86489977A | 1977-12-27 | 1977-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203940B2 true CS203940B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=25344312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788854A CS203940B2 (en) | 1977-12-27 | 1978-12-22 | Process for preparing aryloktahydropyridines |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0002937A1 (cs) |
| JP (1) | JPS5498770A (cs) |
| AR (1) | AR221352A1 (cs) |
| AU (1) | AU4286678A (cs) |
| BE (1) | BE872990A (cs) |
| BG (1) | BG30927A3 (cs) |
| CA (1) | CA1105026A (cs) |
| CS (1) | CS203940B2 (cs) |
| DD (1) | DD141156A5 (cs) |
| DK (1) | DK577078A (cs) |
| ES (1) | ES476385A1 (cs) |
| FI (1) | FI783992A7 (cs) |
| FR (1) | FR2413370A1 (cs) |
| GB (1) | GB2010806A (cs) |
| GR (1) | GR70349B (cs) |
| IL (1) | IL56268A0 (cs) |
| IT (1) | IT1101682B (cs) |
| LU (1) | LU80719A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ189230A (cs) |
| PL (1) | PL117572B1 (cs) |
| PT (1) | PT68934A (cs) |
| RO (1) | RO75805A (cs) |
| SU (1) | SU841586A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA787156B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4579952A (en) * | 1981-12-28 | 1986-04-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Intermediates for octahydrobenzofuro[3,2-e]isoquinolines |
| US4537963A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Intermediates for octahydrobenzofuro[3,2-E]isoquinolines |
| US4415736A (en) * | 1981-12-28 | 1983-11-15 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Certain tetrahydropyridine intermediates |
| FR2617481B1 (fr) * | 1987-07-03 | 1989-11-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| HUE028983T2 (en) | 2010-05-06 | 2017-01-30 | Vertex Pharma | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as ion channel modulators |
| HRP20160382T8 (hr) | 2011-02-02 | 2016-10-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pirolopirazin-spirociklični piperidin amidi kao modulatori ionskih kanala |
| CN103443105A (zh) | 2011-02-18 | 2013-12-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为离子通道调节剂的苯并二氢吡喃-螺环哌啶酰胺 |
| MX347982B (es) | 2011-03-14 | 2017-05-22 | Vertex Pharma | Morfolina-piperidina espirociclica-amidas como moduladores de canales ionicos. |
| AU2014287471C1 (en) * | 2013-07-10 | 2019-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fused piperidine amides as modulators of ion channels |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA734895B (en) * | 1972-07-20 | 1974-06-26 | Du Pont | Analgesigs and/or narcotic antagonists |
| DE2351599A1 (de) * | 1972-07-20 | 1974-01-31 | Du Pont | 4a-aryl-trans-decahydrochinoline und verfahren zu ihrer herstellung |
| PT67194B (en) * | 1976-11-02 | 1979-03-23 | Lilly Co Eli | Process for preparing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindines |
-
1978
- 1978-12-19 NZ NZ189230A patent/NZ189230A/xx unknown
- 1978-12-19 BG BG041785A patent/BG30927A3/xx unknown
- 1978-12-19 PT PT68934A patent/PT68934A/pt unknown
- 1978-12-19 PL PL1978211919A patent/PL117572B1/pl unknown
- 1978-12-20 RO RO7895989A patent/RO75805A/ro unknown
- 1978-12-20 AR AR274886A patent/AR221352A1/es active
- 1978-12-20 GR GR57949A patent/GR70349B/el unknown
- 1978-12-20 ZA ZA787156A patent/ZA787156B/xx unknown
- 1978-12-20 CA CA318,284A patent/CA1105026A/en not_active Expired
- 1978-12-21 IL IL56268A patent/IL56268A0/xx unknown
- 1978-12-21 GB GB7849437A patent/GB2010806A/en not_active Withdrawn
- 1978-12-21 FR FR7835977A patent/FR2413370A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-12-21 EP EP78300879A patent/EP0002937A1/en not_active Withdrawn
- 1978-12-22 IT IT31268/78A patent/IT1101682B/it active
- 1978-12-22 BE BE1009211A patent/BE872990A/xx unknown
- 1978-12-22 CS CS788854A patent/CS203940B2/cs unknown
- 1978-12-22 DK DK577078A patent/DK577078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 AU AU42866/78A patent/AU4286678A/en active Pending
- 1978-12-22 LU LU80719A patent/LU80719A1/xx unknown
- 1978-12-25 JP JP16448778A patent/JPS5498770A/ja active Pending
- 1978-12-26 SU SU782701053A patent/SU841586A3/ru active
- 1978-12-27 ES ES476385A patent/ES476385A1/es not_active Expired
- 1978-12-27 DD DD78210204A patent/DD141156A5/de unknown
- 1978-12-27 FI FI783992A patent/FI783992A7/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4286678A (en) | 1979-07-05 |
| JPS5498770A (en) | 1979-08-03 |
| PL117572B1 (en) | 1981-08-31 |
| IL56268A0 (en) | 1979-03-12 |
| DK577078A (da) | 1979-06-28 |
| ES476385A1 (es) | 1979-11-16 |
| DD141156A5 (de) | 1980-04-16 |
| EP0002937A1 (en) | 1979-07-11 |
| ZA787156B (en) | 1980-08-27 |
| NZ189230A (en) | 1981-05-15 |
| GB2010806A (en) | 1979-07-04 |
| BE872990A (fr) | 1979-06-22 |
| FR2413370A1 (fr) | 1979-07-27 |
| PL211919A1 (pl) | 1979-09-10 |
| CA1105026A (en) | 1981-07-14 |
| PT68934A (en) | 1979-01-01 |
| BG30927A3 (bg) | 1981-09-15 |
| SU841586A3 (ru) | 1981-06-23 |
| RO75805A (ro) | 1981-02-28 |
| GR70349B (cs) | 1982-09-23 |
| FI783992A7 (fi) | 1979-06-28 |
| LU80719A1 (fr) | 1979-04-13 |
| AR221352A1 (es) | 1981-01-30 |
| IT1101682B (it) | 1985-10-07 |
| IT7831268A0 (it) | 1978-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4912114A (en) | Morphinan derivatives | |
| US4278676A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS6012350B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| LU86435A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NZ205269A (en) | 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU608692B2 (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
| CS203940B2 (en) | Process for preparing aryloktahydropyridines | |
| PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
| HU191494B (en) | Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates | |
| EP0180834B1 (de) | 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP0064685A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| FR2528431A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0157399B1 (en) | 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds | |
| US4582836A (en) | Octahydroindolizine compounds useful as analgesics | |
| CS211380B2 (en) | Method of making the 4a-aryl-octyhydro-1h-2-pyrindines | |
| JP2753146B2 (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 | |
| HU179836B (en) | Process for producing phenyl-morphane derivatives | |
| US4626542A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods | |
| HU180868B (en) | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
| EP0213080B1 (de) | Hydropyridin-Derivate | |
| EP0157762B1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| FR2528835A1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| DE3617182A1 (de) | Morphinan-derivate |