CS202331B1 - Method of preparing novel trans-11-/3-amino-propylidene/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy nového trans-ll-(3-aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo (b,e)thiepinu

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nového trans-11- (3-aminopropyliden)-6,l 1,-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu vzorce I

a jeho solí.

Látka vzorce I je výhodným meziproduktem přípravy farmakodynamicky účinných látek, zejména antidepresivních léčiv prothiadenové řady.

Způsob přípravy látky I podle tohoto vynálezu vychází ze známého dibenzo (b,e) thiepin-11 (6H)-onu (Rajšner M. a Protiva M., Česk. Farm. 11, 404, 1962) a spočívá ve čtyřstupňové syntéze. Prvním stupněm je reakce jmenovaného ketonu s Grignardovým činidlem, připraveným z cyklopropylbromidu (Meek J.S., Osuga D.T.: Org. Syn., Coll.Vol. 5, 126, 1973). Reakce se provede s výhodou^-ve vroucím tetrahydrofuranu a produktem je 1 l-cyklopropyl-6,11 -dihydrodibenzo (b,e)thiepin-1 l-ol vzorce II,

V dalším stupni se tento terciární alkohol podrobí působení bromovodíku v kyselině octové, s výhodou při teplotě 15 °C. Dochází k otevření cyklopropanového kruhu a současně k dehydrataci a jako produkt resultuje 1 l-(3-brompropyliden) -6,11 -dihydrodibenzo (b,e) -thiepin vzorce III

CHjlBp trans-Konfigurace byla prokázána pomocí infračerveného spektra, které v oblasti mimorovinných vibrací C-H vazeb benzenových jader jeví podobný průběh, jaký byl zaznamenán u trans202331

-prothiadenu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1963, 1969).

V dalším stupni se provede reakce bromderivátu III s ftalimidkaliem s výhodou v dimethylformamidu při teplotách 50 až 100 °C. Jako produkt se získá krystalický ftalimidoderivát IV.

Posledním stupněm je hydrazinolysa ftalimidoderivátu IV ve vroucím ethanolu. Vzniká žádaný amin vzorce I, pro který byla opět pomocí IČ spektra prokázána trans-konfigurace. Amin vzorce I je krystalická látka s 1.1. 78 až 81 °C, krystalující ze směsi benzenu a petroleteru. Neutralizací kyselinami poskytuje krystalické soli, z nichž pro charakterizaci je výhodný hydrogenmaleinát, který krystaluje z etanolu a taje při 178 až 181 °C.

Další podrobnosti provedení přípravy látky I podle tohoto vynálezu jsou patrné z příkladu provedení, který je ovšem jen ilustrací možností vynálezu a není jeho účelem vyčerpávajícím způsobem všechny tyto možnosti popisovat. Příklad:

Ke směsi 29 g hořčíku a 300 ml tetrahydrofuranu se přidá malá část roztoku 165 g cyklopropylbromidu v 300 ml tetrahydrofuránu, zahřeje se pod zpětným chladičem k varu a po nastartování reakce se přikape zbytek roztoku cyklopropylbromidu tak rychle, aby směs bez vnějšího zahřívání živě vřela pod zpětným chladičem. Vaří se ještě 1 hodinu a potom se nechá ochladnout. Za míchání se potom během 40 minut přikape -roztok 141 g dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-onu v 350 ml·tetrahydrofuránu. Směs se vaří další 1 h pod zpětným chladičem a po ochlazení se rozloží přikapáním 900 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po filtraci se organická fáze filtrátu oddělí a vodná se extrahuje eterem. Tetrahydrofuranová a eterická fáze s spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek poskytuje krystalizaci ze směsi benzenu a petroleteru I. produkt (84 g) 11-cyklopropyl-6,11 -dihydrodibenzo (b,e) thiepin-11 -olu (II) s t. t. 104 až 106 °C. Odpařením matečného louhu a krystalizaci se získá II. produkt (29 g) s t. t. 105 až 108 °C. Celkem se tedy získá 113 g (68 %) téměř čistého produktu vzorce II, jehož analytický vzorek se získá rekrystalizací ze směsi benzenu a petroleteru, t. t. 105 až 106,5 °C.

K roztoku 10,8 g cyklopropylkarbinolu vzorce II ve 160 ml kyseliny octové se za míchání při 13 až 15 °C přikape 80 ml 15 % roztoku bromovodíku v kyselině octové během 30 minut. Směs se míchá při 15 °C dalších 30 minut, potom se rozloží 500 ml ledové vody a produkt se izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (10,8 g, 81 %) krystalicky tuhne a taje při 144 až 148 °C. Je to téměř čistý trans-11 - (3-brompropyliden) -6,11 -dihydrodibenzo (b,e) thiepin (III). Krystalizaci z cyklohexanu se získá čistá látka s t. t. 145 až 150 °C.

Ke směsi 10,8 g bromderivátu vzorce III a 65 ml dimethylformamidu se přidá 6,5 g ftalimidkalia a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, potom 1 hodinu při 65 až 70 °C. Přidá se dalších 6,5 g ftalimidkalia a zahřívá se další 2 hodiny na 65 až 70 °C. Po stání přes noc se zředí 100 ml chloroformu, promyje se vodou, 5 % roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s karborafinem a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá s malým množstvím eteru, odsaje a vysuší ve vakuu. Získá se 6,4 g (49 %) trans1 l-(3-ftalimidopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepinu (IV) s t. t. 172 až 175 C. Rekrystalizací ze směsi benzenu a petroleteru se získá analytický produkt s t. t. 175 až 177 °C.

Směs 6,4 g předešlého ftaiimidoderivátu vzorce IV, 175 ml etanolu a 1,2 g 80 % hydrazinhydrátu se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Etanol se potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se smísí se 150 ml vody, okyselí se přídavkem 2N-HC1 na pH 4,5, míchá se 1 h při teplotě místnosti a 15 minut při 80 °C. Po ochlazení se zfilruje, filtrát se zalkalizuje vodným amoniakem a uvolněný basický produkt se izoluje extrakcí eterem. Po vysušení extraktu uhličitanem draselným se eter odpaří. Získá se 3,9 g (91 %) surové olejovité báze 1 l-(3-aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (I). Tato se neutralizuje pomocí 2,0 g kyseliny maleinové v 50 ml etanolu; stáním do druhého dne se vyloučí 4,3 g krystalického hydrogenmaleinátu s t. t. 178 až 182 °C. Jeho rozkladem roztokem hydroxidu sodného a extrakcí eterem se získá krystalická báze vzorce I s t. t. 78 až 81 °C (benzen-petroleter), která je čistou trans-formou.

Claims (5)

pRedmEt

1. Způsob přípravy nového trans-1 l-(3-aminopropyliden) -6,11 -dihydrodibenzo (b,e) thiepinu vzorce I a jeho solí, vyznačující se tím, že se dibenzo(b.e) thiepin-11 (6H)-on podrobí působení cyklopropyl magnesiumbromidu, získaný 11-cyklopropyl-6,11 -dihydrodibenzo (b,e)thiepin-l l-ol se zpracuje reakcí s bromovodíkem v kyselině octové, vzniklý trans-11- (3-brompropyliden) -6,11-dihydrodibenzo (b,e)thiepin se převede reakcí s ftaiimidkaliem na trans-1 l-(3-ftalimidopropyliVYNÁLEZU den)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin, který se podrobí hydrazinolýze, přičemž získaná báze vzorce I se popřípadě převede neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami na soli.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce dibenzo(b,e) thiepin-11 (6H)-onu s cyklopropylmagnesiumbromidem provede v tetrahydrofuranu a primární produkt se rozloží vodným roztokem chloridu amonného.

3. Způsob podle bodu 1, vynačující se tím, že se reakce ll-cyklopropyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepin-1 l-olu s bromovodíkem v kyselině octové provede při 15 °C.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce trans-11-(3-brompropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu s ftalimidkaliem provede v dimetylformamidu při 50 až 100 °C.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrazinolýza trans-1 l-(3-ftalimidopropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu provede ve vroucím etanolu.