CS197403B1

CS197403B1 - Process for the extraction of opium alkaloids

Info

Publication number: CS197403B1
Application number: CS574278A
Authority: CS
Inventors: Jan Trojanek; Zdenek Vesely; Jozef Cerny; Jozef Putek
Original assignee: Jan Trojanek; Zdenek Vesely; Jozef Cerny; Jozef Putek
Priority date: 1978-09-05
Filing date: 1978-09-05
Publication date: 1980-05-30

Description

(54)(54)

Způsob extrakce opiových alkaloidůMethod of extraction of opium alkaloids

Vynález se týká způsobu extrakce opiových alkaloidů, zejména morfinu, ze suché zelené natě anebo nedozrálých tobolek máku setého (Papaver somniferum L.), sklízených s výhodou v době tzv. technické («· opiové) zralosti.The invention relates to a process for the extraction of opium alkaloids, in particular morphine, from dry green leaves or unripe poppy capsules (Papaver somniferum L.), preferably harvested at a time of so-called technical (opium) maturity.

Je dobře známo, že v posledních letech dochází k stále zřetelnějšímu poklesu produkoe makoviny (suchých, zralých tobolek máku setého) - významné suroviny pro průmyslovou výrobu morfinu a některých dalších opiových alkaloidů. Již kolem roku 1960 se začínají objevovat první snahy po zavedení morfinem bohatých sort máku setého do polní produkoe, výhodnýoh především pro farmaceutický průmysl, které by se sklízely na zeleno v době své technické zralosti, kdy jsou morfinem nejbohatší· Po vysušení se získá surovina, které se liší od zralé suché makoviny především obsahem chlorofylu a většího množství polymerních terpeniokýoh pryskyřic. Základním a nejdůležitějším předpokladem její technické využitelnosti je proto vysoee účinné a dostatečně selektivní extrakce. Podle dosud známého způsobu (H· Romisch: Pharmazie 13. 769 /1958/) se k tomu účelu používá methanol, který převede do roztoku až 80 % v droze přítomného morfinu. Pro extrakci suché zelené makoviny jsme vyzkoušeli vodu a řadu extrakčních činidel, jako jsou nižší primární a sekundární alkoholy o 1-4 atomech uhlíku, jejich směsi s vodou anebo zásadami, s anorganickými nebo s organickými kyselinami e 1-3 atomech uhlíku při teplotě místnosti, nebo zvýšené teplotš, popřípadě při jejioh teplotě varu (viz tab· 1).It is well known that in recent years there has been an increasing decrease in the production of poppy (dry, ripe poppy capsules) - an important raw material for the industrial production of morphine and some other opium alkaloids. Already around 1960, the first efforts to introduce morphine-rich poppy seeds into field produce began to be beneficial, especially for the pharmaceutical industry, which would be green when harvested when they are the richest. differs from mature dry poppy mainly by the content of chlorophyll and a larger amount of polymeric terpenioc resins. The basic and most important prerequisite for its technical applicability is therefore a highly efficient and sufficiently selective extraction. According to the hitherto known method (H. Romisch: Pharmazie 13, 769 (1958)), methanol is used for this purpose, which converts up to 80% of the morphine present in the drug. For the extraction of dry green poppy we have tried water and a range of extraction agents such as lower primary and secondary alcohols of 1-4 carbon atoms, mixtures thereof with water or bases, with inorganic or organic acids or 1-3 carbon atoms at room temperature, or an elevated temperature, optionally at its boiling point (see Table 1).

Tabulka 1Table 1

Extrakční mohutnost jednotlivých extrakčních činidel při různých teplotách (doba extrakoo vždy 4 hodiny); použitá droga měla obsah 0,672 % morfinuExtractive power of individual extracting agents at different temperatures (extracoo time always 4 hours); the drug used had a content of 0.672% morphine

197 403197 403

Extrakční činidlo Extracting agent teplota ’C temperature 'C extrahovaný morfia v % extracted morphine in% extrakční účinnost v % extraction efficiency in% methanol methanol 25 25 0,312 0.312 46,4 46.4 0,1N NH^/methanol 0.1N NH4 / methanol 25 25 '0,396 0,396 58,9 58.9 0,1N NH^/90% methanol 0.1N NH 4/90% methanol 25 25 0,600 0,600 89,3 89.3 0,25N HCl/methanol 0.25N HCl / methanol 25 25 0,588 0.588 87,5 87.5 0,1N HC1 voda 0.1N HCl water ' 25 '25 0,528 0.528 78,6 78.6 OJN-CBjCO^-SO % ethan. OJN-CB3CO4 -SO% ethane. 25 25 0,520 0.520 77,4 77.4 O.OSN-HCOgH-gO % Isopropylalkohol O.OSN-HCOgH-g0% Isopropyl alcohol 25 25 0,580 0.580 86,3 86.3 voda water 25 25 0,396 0.396 58,9 58.9 methanol methanol t. v. t. 0,516 0.516 76,8 76.8 0,1N NH^/methanol 0.1N NH4 / methanol t. v. t. 0,643 0,643 95,7 95.7 0,1N NH^/90 % methanol 0.1N NH 4/90% methanol t. v. t. 0,684 0,684 101,8 101.8 1N NHj/90 % methanol 1N NH3 / 90% methanol t. v. t. 0,676 0,676 100,6 100.6 0,1N-NH₃-90 % n-butanol0.1N-NH ₃ 90% n-butanol 80 ± 2 80 ± 2 0,658 0,658 97,9 97.9 0,1N HCl/voda 0.1N HCl / water 80 ± 2 80 ± 2 0,612 0.612 91.1 91.1 0,1N-CH₃C0₂H-90 % ethan.0.1N-CH ₃ CO ₂ H-90% ethane. t. v. t. 0,616 0,616 91,7 91.7 voda water 80 ± 2 80 ± 2 0,492 0.492 73,2 73.2

Nalezli jsme, že některá z uvedených činidel jsou schopna vyextrahovat z uvedené suroviny víoe než 95 % morfinu. Nejlépe se osvědčil vodný methanol s přídavkem amoniaku, β nímž probíhá extrakce mnohem lépe než s čistým methanolem nebo vodou. 7 některých případech, zejména v případě kyselých extrakčních činidel, stoupá obsah balastů v sušině.We have found that some of these agents are capable of extracting more than 95% of morphine from said raw material. Aqueous methanol with the addition of ammonia has proven to be the best choice, with extraction much better than with pure methanol or water. In some cases, especially in the case of acidic extracting agents, the ballast content of the dry matter increases.

Zjistili jsme dále, že dalším faktorem, který rovněž silně ovlivňuje extrakční mohutnost, je koncentrace amoniaku. Z tabulky 2 je zřejmé, že se nejlépe osvědčují konoentraoe od 0,5N do 1N NH₃.We also found that another factor that also strongly influences the extraction power is the ammonia concentration. From Table 2 it is evident that works best konoentraoe from 0.5N to 1N NH _third

Tabulka 2Table 2

Průběh extrakce při různých koncentracích amoniaku 90 % vodným methanolem při t. v. (doba 1 hodina); použitá droga měla obsah 0,672 % morfinuExtraction run at various ammonia concentrations with 90% aqueous methanol at rt (time 1 hour); the drug used had a content of 0.672% morphine

Kencentrace amoniaku Kencentrace ammonia extrahovaný morfia v % extracted morphine in% extrakční účinnost v % extraction efficiency in% % sušiny v extraktu % dry matter in extract % morfinu v sušině % morphine in dry matter 0 0 0,552 0.552 82,1 82.1 17,2 17.2 3,21 3.21 0,025N NH₃ 0.025 N NH ₃ 0,492 0.492 73,2 73.2 16,1 16.1 3,06 3.06 0,05N NH₃ 0.05N NH ₃ 0,619 0,619 92,1 92.1 16,9 16.9 3,66 3.66 0,075N NH₃ 0.075N NH ₃ 0,672 0,672 100,0 100.0 17,6 17.6 3,82 3.82 0,1N NH₃ 0.1N NH ₃ 0,684 0,684 101,8 101.8 17,2 17.2 3,98 3.98 1N NH₃ 1N NH ₃ 0,676 0,676 100,6 100.6 17,6 17.6 3,84 3.84

197 403197 403

Poměr množství suché zelené makoviny k množství extrakčního činidla se pohybuje od hodnot 1:4 až 1:10- Nejvýhodnějěí se ukazuje poměr 1:8, při němž se dosahuje dostatečně vysokých koncentrací morfinu v extraktu při vysoké účinnosti extrakce.The ratio of the amount of dry green poppy to the amount of extracting agent ranges from 1: 4 to 1: 10. The ratio of 1: 8 is most preferred, with sufficiently high concentrations of morphine in the extract being obtained with high extraction efficiency.

Předností tohoto způsobu extrakoe je také její rychlý průběh. Na příklad při použití 90% vodného methanolu obsahujícího amoniak v koncentraci 0,075N-NH^ při teplotě vatu extrak čního činidla a poměru drogy k činidlu 1:8 (tabulka 3) je veškerý morfin vyextrahován prakticky během jedné hodiny.The advantage of this method of extracess is also its rapid course. For example, using 90% aqueous methanol containing ammonia at a concentration of 0.075N-NH4 at a cotton wool temperature of the extractant and a drug to reagent ratio of 1: 8 (Table 3), all morphine is extracted in virtually one hour.

Tabulka 3Table 3

2as v in.zi.xLc 2as v in.zi.xLc extrahovaný morfin v la extracted morphine in 1a extrakční účinnost v % extraction efficiency in% % sušiny v extraktu % dry matter in extract % morfinu v sušině % morphine in dry matter 15 15 Dec 0,636 0,636 94,6 94.6 16,6 16.6 3,83 3.83 30 30 0,660 0,660 98,2 98.2 16,9 16.9 3,90 3.90 60 60 0,672 0,672 100,0 100.0 17,6 17.6 3,66 3.66 120 120 0,676 0,676 100,6 100.6 18,4 18.4 3,67 3.67 240 240 0,670 0.670 99,7 99.7 18,6 I 18.6 AND 3,60 3.60

Z uvedeného vyplývá, že podobně jako v případě suché makoviny (Čs. patentový spis č. 110.847 z r. 1962) je nejvhodnějším extrakčním činidlem pro zelenou suchou makovinu směs methanol-voda-amoniak s obsahem 10-25 % vody a o koncentraci amoniaku od 0,05N do 1N NH^ v poměru droga : extrakční činidle 1:4 až 1:10, s výhodou 90% vodně-methanolický amoniakální roztok o koncentraci 0,075 N při poměru 1:8. Extrakce se provádí při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, β výhodou při teplotě varu extrakčního činidla. Výhodou tohoto způsobu extrakce je také poměrně malý obsah balastních látek v extraktu (obsah morfinu v sušině se pohybuje od 3 do 4 %)·It follows that, as in the case of dry poppy (U.S. Pat. No. 110,847 of 1962), the most suitable extraction agent for green dry poppy is a methanol-water-ammonia mixture containing 10-25% water and having an ammonia concentration from 0 0.05N to 1N NH4 in a ratio of drug: extractant of 1: 4 to 1:10, preferably 90% aqueous methanolic ammonia solution at a concentration of 0.075N at a ratio of 1: 8. The extraction is carried out at room temperature or at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the extraction agent. The advantage of this method of extraction is also the relatively low content of ballast substances in the extract (the morphine content in the dry matter ranges from 3 to 4%).

Získaný extrakt je možno dále zpracovat po okyselení, zahuštění a odfiltrování vyloučených balastních látek buď pomocí iontoměničů (např. silně kyselých katexů v íT* cyklu), nebo přetřepáním po úpravě pH, nebo některou z jiných známých metod.The extract obtained may be further processed after acidification, concentration and filtration of the precipitated ballasts either by means of ion exchangers (e.g. strongly acidic cation exchangers in the tT cycle), or by shaking after pH adjustment, or by any other known method.

Způsob extrakce podle vynálezu byl vyzkoušen v technologickém měřítku. Při zpracování extraktu pomocí iontoměničů umožňuje izolovat morfin s vysokým výtěžkem ze suché zelené makoviny i s velmi nízkým obsahem morfinu (0,2 % hmotn. i méně), oož jiné postupy nezaručují. Matečné louhy zbývající po lzolaol morfinu lze dále zpracovat na vedlejší opiové alkaloidy známými způsoby, například podle če. autorského osvědčení č. 167.093.The extraction method according to the invention has been tested on a technological scale. When the extract is treated with ion exchangers, it allows to isolate morphine in high yield from dry green poppy seeds with very low morphine content (0.2 wt% or less), which is not guaranteed by other processes. The mother liquors remaining after isolaol morphine can be further processed to the side opium alkaloids by known methods, e.g. Certificate No. 167.093.

Způsob extrakce je podrobně osvětlen v příkladech provedení. Ve všech případech bylo použito suché zelené makoviny o obsahu 0,672 % analyticky zjištěného morfinu*The method of extraction is explained in detail in the examples. In all cases, dry green poppy was used containing 0.672% of analytically detected morphine *

Příklad 1Example 1

Ke 25 g suché mleté zelené makoviny se přidá 200 ml 90% vodného methanolu, obsahujíoího amoniak v koncentraci 0,05 N NH^, a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny za občasného promíchání. Po ochlazení na laboratorní teplotu se část extraktu odfiltruje a v alikvotním podílu se stanoví jednak po odpaření a vysušení obsah sušiny, který činí 17,4 %, jednak analyticky množství vyextrahovaného morfinu, které činí 0,648 %. Extrakční účinnost je 96,4 %, obsah morfinu v sušině je 3,72 %.To 25 g of dry ground green poppy seed is added 200 ml of 90% aqueous methanol containing 0.05 N NH 3, and the mixture is heated under reflux for 4 hours with occasional stirring. After cooling to room temperature, a portion of the extract is filtered off and, in an aliquot, the dry matter content of 17.4% and the analytical amount of extracted morphine of 0.648% are determined after evaporation and drying. The extraction efficiency is 96.4%, the morphine content in the dry matter is 3.72%.

Příklad 2Example 2

Ke 25 g euohé mleté zelené makoviny se přidá 200 ml 90% vodného ethanolu obsahujícího kyselinu octovou v konoentraol O.IN-CH^COgH a směs se za občasného protřepáaí ponechá stát200 ml of 90% aqueous ethanol containing acetic acid in conoentraol O.IN-CH3CO3H are added to 25 g of ground green poppy seed and the mixture is allowed to stand occasionally with shaking.

197 403 hodiny při teplotě místnosti (25 - 1 *C). Potom se část extraktu odfiltruj· a v alikvotním podílu se stanoví jednak po odpaření a vysuěení obsah sušiny, který činí 32,2 %, jednak maní ytinky množství vyextrahovaného morflnu, které činí 0,520 %. Extrakční účinnost j_e 77,4 %, obsah morfinu v sušině 1,61 %.197,403 hours at room temperature (25-1 ° C). Then, a portion of the extract is filtered off and the dry matter content of 32.2% is determined in an aliquot after evaporation and drying, and the amount of extracted morphine is 0.520%. _E j extraction efficiency of 77.4%, the dry matter content of morphine 1.61%.

Příklad 3Example 3

Ke 25 g suché mleté zelené makoviny se přidá 200 ml n-butanolu, obsahujícího 10 % vody a emnnialf v koncentraci Ο,ΙΝ-ΝΗ^, a směs se zahřívá za občasného protřepávání na teplotu 80 ± 2 *0 4 hodiny· ^Po ochlazení na laboratorní teplotu se část extraktu odfiltruje a v alikvotním podílu se stanoví jednak obsah sušiny (po odpaření a vysušení), který činíTo 25 g of dry milled green empty capsules with 200 ml of n-butanol containing 10% water and emnnialf concentration Ο, ΙΝ-ΝΗ ^, and the mixture heated with occasional shaking at 80 ± 2 * 0 4 hours · ^Upon cooling to at room temperature, part of the extract is filtered and the dry matter content (after evaporation and drying) is determined in an aliquot

28,6 %, jednak analytioky množství vyextrahovaného morflnu, které činí 0,658 %» Extrakční účinnost je 97,9 %, obsah morflnu v sušině je 2,3028.6%, on the one hand, the amount of extracted morphine being 0.658% by analytical analysis »The extraction efficiency is 97.9%, the morphine content in the dry matter is 2.30

Příklad 4Example 4

K 25 g mleté zelené makoviny se přidá 250 ml methanolu, obsahujícího ohlorovodík v koncentraci 0,25N H01, a směs se třepe při laboratorní teplotě 4 hodiny. Potom se část extraktu odfiltruje a v alikvotním podílu se stanoví jednak obsah sušiny, který činí 35,4 %, jednak analyticky množství vyextrahovaného morflnu, které činí 0,588 %. Extrakční účinnost je 87,5 %, obsah morfinu v sušině je 1,68 %,To 25 g of ground green poppy seed is added 250 ml of methanol containing 0.25N H2O hydrogen chloride, and the mixture is shaken at room temperature for 4 hours. Then a part of the extract is filtered off and the dry matter content of 35.4% and the analytical amount of extracted morphine of 0.588% are determined in an aliquot. The extraction efficiency is 87.5%, the morphine content in the dry matter is 1.68%,

Příklad 5Example 5

V extrakčním Soxhletově přístroji se extrahuje 10 g mleté suché makoviny 15 hodin 200 ml 90% vodného methanolu, obsahujíoího amoniak o koncentraoi 0,1N NH^. Po uvedené době reaguje kyselý výluh suohé zelené makoviny s Mayerovým činidlem na alkaloidy jen nepatrně a droga je alkaloidů prostá·In a Soxhlet extraction apparatus, 10 g of ground dry poppy seeds are extracted for 15 hours with 200 ml of 90% aqueous methanol containing ammonia having a concentration of 0.1N NH4. After this time, the acid extract of dry green poppy with the Mayer reagent reacts only slightly to alkaloids and the drug is alkaloid-free.

Příklad 6Example 6

V kontinuálním extraktoru se protiproudným způsobem extrahuje 3000 kg suohé zelené makoviny (obsah 0,221 % hmotn. morflnu) 80%ním vodným methanolem s obsahem 1 % hmotn. amoniaku, při poměru extrakčního činidla k makovině 10:1 (objem/hmotnost) a při teplotě 52 až 54 °C. Extrakční rychlost se upraví tak, aby makovina byla vyextrahována během 3 hodin. 7 průběhu extrakce se kontroluje obsah morfinu jak v extraktu, tak v extrahované makovině. Při tomto způsobu extrakce obsahuje extrakt průměrně 0,2107 g/litr morfinu, ve vyextrahované makovině zbývá 0,015 % hmotn. morflnu.In a continuous extractor, 3000 kg of dry green poppy (0.221 wt% morphine) is extracted in countercurrent manner with 80% aqueous methanol containing 1 wt% methanol. ammonia, at an extraction agent to poppy ratio of 10: 1 (v / w) and at a temperature of 52-54 ° C. The extraction rate is adjusted so that the poppy is extracted within 3 hours. During the extraction, the morphine content of both the extract and the extracted poppy seed is checked. In this extraction method, the extract contains an average of 0.2107 g / liter of morphine, with 0.015% by weight remaining in the extracted poppy seed. morphine.

Získaný extrakt se zfiltruje na rotačním křomelinovém filtru a čirý filtrát se zahustí ve vakuu tak, aby obsah morfinu v koncentrátu byl 1 g/litr a aby teplota při zabušíování nepřestoupila 45 °C. Koncentrát se okyselí kono. kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,5. Vyloučené balastní látky a barviva se odfiltrují a čirý roztok se vede na silně kyselý sulfonovaný katex v ff^-oyklu takovou ryohlostí, aby obsah morfinu v efluentu nepřesáhl hodnotu 0,1 g/litr. Po skončené absorpol se nasycený katex promyje vodou a alkaloidy so oluujl 80%aím vodným roztokem ethanolu, ktorý obsahuj· 3 % hmotn. amoniaku.The extract obtained is filtered on a rotary kieselguhr filter and the clear filtrate is concentrated under vacuum so that the morphine content of the concentrate is 1 g / liter and that the sintering temperature does not exceed 45 ° C. The concentrate is acidified with cono. hydrochloric acid to pH 4.5. The precipitated ballasts and dyes are filtered off and the clear solution is fed to a strongly acidic sulfonated cation exchanger in a .beta.-alkyl such that the morphine content of the effluent does not exceed 0.1 g / liter. After the absorption was complete, the saturated cation exchanger was washed with water and alkaloids with 80% aqueous ethanol containing 3% w / w. ammonia.

Získaný eluát se zahustí ko krystalizaci a vyloučený morfiu so odsaj· a přečisti přos hydrochlorid. Získá se morfiu v 92%aí čistotě, v množství 4,5 kg vo formě báze, tj. 67,87 % teorie, vztaženo na analytioky stanovený obsah v zelené makovině. Hatečné louhy so shromažďují a zpracují známým postupom na vedlejší opiové alkaloidy.The eluate obtained is concentrated to crystallize and the precipitated morphine is filtered off with suction and purified by hydrochloride. Morphine is obtained in a purity of 92% and a purity of 4.5 kg in the form of a base, i.e. 67.87% of theory, based on the analytical content determined in the green poppy. The caustic liquors are collected and processed according to the known process into minor opium alkaloids.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

Method for extracting opium alkaloids, in particular morphine, from dry green tops or unripe poppy capsules (Papaver somniferum L ·), harvested preferably at a time of so-called "technical (opium) maturity", characterized in that the dry green poppy is extracted water, the lower primary or secondary alcohols of an aliphatic series of 1 to 4 carbon atoms or aqueous solutions thereof in the presence of bases or inorganic or organic acids of an aliphatic series of 1 to 3 carbon atoms at a temperature from room temperature to the boiling point of the extracting agent.

2. The process of claim 1 wherein the extraction is performed with 90% methanol containing ammonia in concentrations of 0.05-1N NH3.

Method according to claim 1, characterized in that 4 to 10 parts by volume, preferably 8 parts by volume of extracting agent are used per 1 part by weight of poppy seed.

4. Process according to claim 1, characterized in that the extraction is carried out at the boiling point of the extraction agent.