RU2157204C1

RU2157204C1 - Method of preparing platyphyllinum hydrotartrate

Info

Publication number: RU2157204C1
Application number: RU99110117A
Authority: RU
Inventors: Владимир Андреевич Акимов; Виктор Петрович Георгиевский; Анатолий Тихонович Шеин
Original assignee: Владимир Андреевич Акимов
Priority date: 1999-05-05
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2000-10-10

Abstract

FIELD: natural biological active compounds. SUBSTANCE: one part of broken grass and root or only root of groundsel are extracted with 3-5 parts of 60-70% ethanol. Extract solution is concentrated by evaporation and residual aqueous concentrate is acidified. After a pause, N-oxides of alkaloids in concentrate are oxidized with zinc, concentrate filtered, neutralized, and extracted with dichloromethane. Dichloromethane solution is extracted with 10% sulfuric acid. Acid solution is purified with activated carbon and alkalized with 25% ammonia solution to pH 9.0-9.3. Precipitated crystals are filtered off, dried, heated at reflux in ethanol. Ethanolic solution is cooled and filtered to remove crystals. Filtrate is mixed with tartaric acid at heating until dissolution of tartaric acid. Solution is cooled and precipitated crystals are dried in air. EFFECT: simplified procedure, enabled utilization of all parts of plant, and improved quality of product. 2 cl, 4 ex

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения алкалоида платифиллина из растительного сырья. The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to methods for producing platyphyllin alkaloid from plant materials.

Известен способ получения суммы алкалоидов из растительного сырья, осуществляемый следующим образом. Наземную часть барвинка малого с содержанием алкалоидов 0,24% экстрагируют водным раствором серной кислоты. Полученный сернокислый экстракт пропускают через батарею из четырех адсорберов, заполненных олеофильным катионитом КО-40. По окончании адсорбции катионит промывают холодной водой, сушат до остаточной влаги 40-50% и проводят десорбцию 5% раствором хлористого натрия в 70% этиловом спирте. Из полученного элюата отгоняют спирт под вакуумом. К полученному водному раствору алкалоидов добавляют 25% раствор аммиака до pH 9-9,5 и выпавшую сумму оснований алкалоидов оставляют для кристаллизации при 4^oC в течение 2 ч, после чего сумму оснований отфильтровывают и сушат в течение 11-12 ч при 30-40^oC. Полученную сумму оснований алкалоидов растворяют в этиловом спирте, насыщенном хлористым водородом (pH 3,5). Спирт отгоняют и получают хлористо-водородные соли алкалоидов с содержанием суммы алкалоидов 95,0%. Катионит после проведения десорбции подвергают регенерации (1).A known method of obtaining the amount of alkaloids from plant materials, as follows. The ground part of small periwinkle with a content of alkaloids of 0.24% is extracted with an aqueous solution of sulfuric acid. The resulting sulfate extract is passed through a battery of four adsorbers filled with oleophilic cation exchange resin KO-40. At the end of the adsorption, the cation exchange resin is washed with cold water, dried to a residual moisture of 40-50% and desorption is carried out with a 5% solution of sodium chloride in 70% ethyl alcohol. Alcohol was distilled off from the resulting eluate in vacuo. A 25% ammonia solution is added to the resulting aqueous alkaloids solution to pH 9-9.5, and the precipitated alkaloids base is left to crystallize at 4 ^° C for 2 hours, after which the total bases are filtered and dried for 11-12 hours at 30- 40 ^o C. The resulting amount of alkaloids bases is dissolved in ethanol saturated with hydrogen chloride (pH 3.5). The alcohol is distilled off and hydrochloride salts of alkaloids are obtained with a total alkaloid content of 95.0%. After desorption, cation exchange resin is subjected to regeneration (1).

Известен способ получения алкалоида скополамина, осуществляемый следующим образом. Измельченное растение дурман индейский (Dutara innoxia) с содержанием скополамина 0,16% экстрагируют водой при 100^oC и соотношении сырье: экстрагент 1:(10-12). Экстракцию проводят в батарее из четырех экстракторов по принципу противотока. Полученный экстракт, содержащий скополамина основание, пропускают через адсорбер, заполненный обесцвечивающим ионитом ИА-1р. Очищенный экстракт подают на адсорбционную батарею, состоящую из пяти адсорберов, заполненных сухим катионитом КУ-2х8. Сорбцию скополамина проводят в динамических условиях. Десорбцию ведут в тех же адсорберах 1,5% раствором хлористого натрия в 65% спирте, после чего спирт отгоняют под вакуумом, водный раствор подщелачивают 25% раствором аммиака до pH 9,0 и пятикратно извлекают скополамин порциями дихлорэтана в течение 10 мин каждый раз. Дихлорэтановые извлечения сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при нагревании под вакуумом. После отгонки дихлорэтана получают сиропообразный остаток желтого цвета, представляющий собой сумму алкалоидов оснований, к которому добавляют равное количество по объему спирта, охлаждают до 5^oC и при перемешивании добавляют 65% раствор бромисто-водородной кислоты до pH 4,0. Массу оставляют в кристаллизаторе на 6 ч, затем отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного спирта, получая технический скополамина гидробромид, содержащий скополамина основание. Технический скополамина гидробромид растворяют при перемешивании в трехкратном количестве спирта с добавлением активированного угля. Затем уголь отфильтровывают, а спиртовый раствор оставляют для кристаллизации, после чего осадок отфильтровывают, промывают два раза охлажденным спиртом и сушат при 35^oC. Получают скополамина гидробромид фармакопейного достоинства (2).A known method of producing the scopolamine alkaloid, as follows. The ground Indian datura plant (Dutara innoxia) with a scopolamine content of 0.16% is extracted with water at 100 ^o C and the ratio of raw material: extractant 1: (10-12). The extraction is carried out in a battery of four extractors on the principle of countercurrent. The obtained extract containing scopolamine base is passed through an adsorber filled with a bleaching IA-1p ion exchanger. The purified extract is fed to an adsorption battery consisting of five adsorbers filled with dry KU-2x8 cation exchange resin. Sorption of scopolamine is carried out in dynamic conditions. Desorption is carried out in the same adsorbers with a 1.5% solution of sodium chloride in 65% alcohol, after which the alcohol is distilled off under vacuum, the aqueous solution is made alkaline with a 25% solution of ammonia to pH 9.0, and scopolamine is removed five times in portions of dichloroethane for 10 min each time. The dichloroethane extracts are dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated by heating under vacuum. After distillation of the dichloroethane, a yellow syrupy residue is obtained, which is the sum of the alkaloids of the base, to which an equal amount by volume of alcohol is added, cooled to 5 ^° C. and 65% hydrobromic acid solution is added with stirring to pH 4.0. The mass is left in the crystallizer for 6 hours, then it is filtered off and washed with a small amount of cold alcohol, obtaining a technical scopolamine hydrobromide containing scopolamine base. Technical scopolamine hydrobromide is dissolved with stirring in three times the amount of alcohol with the addition of activated carbon. Then the coal is filtered off and the alcohol solution is left to crystallize, after which the precipitate is filtered off, washed twice with chilled alcohol and dried at 35 ^° C. Pharmacopoeia-grade scopolamine hydrobromide is obtained (2).

Известен способ получения эргоалкалоидов из растительного сырья, осуществляемый следующим образом. Измельченные рожки спорыньи экстрагируют трижды до полноты извлечения 50% водным раствором ацетона, содержащего серную кислоту в соотношении 1:1000 для создания кислой среды pH 4,5, при комнатной температуре и постоянном перемешивании в экстракторе. Время каждой экстракции составляет 1 час. Соотношение сырья и экстрагента 1:8. Полученные экстракты объединяют и упаривают при температуре 40-50^oC и остаточном давлении минус 78,4-88,2 кПа. В полученном водном остатке доводят pH до 9-10, используя 25% раствор аммиака, и экстрагируют 4 раза хлороформом. При этом эргоалкалоиды в виде солей переходят в свободные основания. Объединенные хлороформные экстракты фильтруют через слой окиси алюминия, фильтр промывают хлороформом, упаривают на вакуум-выпарном циркуляционном аппарате при 30-40^oC и остаточном давлении 78,4-88,2 кПа до сухого остатка. К остатку добавляют этилацетат (1: 5), растворяют при слабом нагревании при 25-30^oC и кристаллизуют, добавляя серный эфир и затравку при 5^oC в течение 8 ч. После фильтрации получают 12-15 г кристаллической фракции готового продукта со степенью чистоты 98%. Выход кристаллической субстанции эргоалкалоидов составляет 70% (3).A known method of producing ergoalkaloids from plant materials, as follows. The crushed ergot horns are extracted three times until the extraction is complete with a 50% aqueous solution of acetone containing sulfuric acid in a ratio of 1: 1000 to create an acidic medium of pH 4.5, at room temperature and with constant stirring in an extractor. Each extraction time is 1 hour. The ratio of raw materials and extractant 1: 8. The resulting extracts are combined and evaporated at a temperature of 40-50 ^o C and a residual pressure of minus 78.4-88.2 kPa. In the resulting aqueous residue, the pH was adjusted to 9-10 using a 25% ammonia solution and extracted 4 times with chloroform. In this case, ergoalkaloids in the form of salts pass into free bases. The combined chloroform extracts are filtered through a layer of alumina, the filter is washed with chloroform, evaporated on a vacuum-evaporation circulating apparatus at 30-40 ^o C and a residual pressure of 78.4-88.2 kPa to a dry residue. Ethyl acetate (1: 5) was added to the residue, dissolved under mild heating at 25-30 ^° C and crystallized by adding sulfuric ether and seed at 5 ^° C for 8 hours. After filtration, 12-15 g of a crystalline fraction of the finished product were obtained with a degree purity 98%. The yield of crystalline substance of ergoalkaloids is 70% (3).

Известен способ получения эргоалкалоидов, заключающийся в том, что измельченные рожки спорыньи экстрагируют дихлорэтаном в щелочной среде, обрабатывают экстракт раствором ортофосфорной кислоты с последующей обработкой фосфорно-кислотного экстракта хлороформом. Хлороформное извлечение упаривают, а затем осаждают петролейным эфиром. Выделившуюся сумму эргоалкалоидов фильтруют, промывают петролейным эфиром, выветривают под тягой в вакуум-сушильном шкафу, получая техническую сумму алкалоидов, которую растворяют при комнатной температуре в хлороформе. Полученный раствор пропускают под вакуумом через хроматографическую колонку, заполненную комбинированным сорбентом из окиси алюминия и активированного угля в соотношении 1:1. Алкалоиды элюируют хлороформом для отрицательной реакции на алкалоиды в пробе с петролейным эфиром. Элюат упаривают и осаждают очищенную фракцию эргоалкалоидов петролейным эфиром. Емкость с осадком выдерживают 5 ч, после чего осадок отфильтровывают на фильтре Бюхнера, промывают петролейным эфиром, выветривают под тягой в течение 5 ч и затем сушат в вакуум-сушильном шкафу. Выход готового продукта составляет 69,61% от содержания продукта в сырье (4). A known method of producing ergoalkaloids, which consists in the fact that the crushed ergot horns are extracted with dichloroethane in an alkaline medium, the extract is treated with a solution of phosphoric acid, followed by treatment with a phosphoric acid extract with chloroform. The chloroform extraction was evaporated and then precipitated with petroleum ether. The released amount of ergoalkaloids is filtered, washed with petroleum ether, and weathered under draft in a vacuum oven to obtain the technical amount of alkaloids, which are dissolved at room temperature in chloroform. The resulting solution was passed under vacuum through a chromatographic column filled with a combined sorbent of aluminum oxide and activated carbon in a ratio of 1: 1. The alkaloids are eluted with chloroform to negatively react with the alkaloids in the sample with petroleum ether. The eluate is evaporated and the purified ergoalkaloids fraction is precipitated with petroleum ether. The sediment container is held for 5 hours, after which the precipitate is filtered off on a Buchner filter, washed with petroleum ether, weathered under draft for 5 hours and then dried in a vacuum oven. The yield of finished product is 69.61% of the content of the product in the raw material (4).

Известен способ получения платифиллина гидротартрата, осуществляемый следующим образом. В аппарат емкостью 50 л из нержавеющей стали с рубашкой, ложным дном, холодильником, мешалкой и барботером для отгонки дихлорэтана помещают 2 кг измельченной травы крестовника, 1,6 л 12% водного раствора соды, 0,06 кг маисового сахара и 20 л дихлорэтана. Смесь кипятят при перемешивании в течение 2 часов. Затем содержимое аппарата охлаждают и сливают первый экстракт. Дальнейшее двукратное вымывание алкалоидов из травы проводят при комнатной температуре. После слива третьего экстракта в аппарат дают через барботер острый пар и отгоняют оставшийся в траве дихлорэтан. Из первого и второго экстрактов последовательно извлекают алкалоиды 10% серной кислотой. Содержащий незначительное количество алкалоидов третий экстракт применяют для извлечения свежей травы. Из кислого раствора осаждают сумму алкалоидов 25% аммиаком при температуре 5-10^oC. Техническую сумму алкалоидов отсасывают, промывают водой и высушивают при температуре 50-60^oC. Аммиачный маточник извлекают дихлорэтаном, который присоединяют к третьему экстракту. Полученную сумму алкалоидов кипятят со спиртом для отделения основной части сенецифиллина. Спиртовый раствор, содержащий преимущественно платифиллин, применяют для получения технического битартрата. Нерастворившийся осадок (сенецифиллин) используют как сырье для получения диплацина. Технический битартрат перекристаллизовывают из 87% спирта (5).A known method of producing platifillin hydrotartrate, as follows. In a device with a capacity of 50 liters of stainless steel with a shirt, false bottom, refrigerator, stirrer and bubbler for distillation of dichloroethane, 2 kg of crushed grass of the godson, 1.6 l of 12% aqueous soda solution, 0.06 kg of maize sugar and 20 l of dichloroethane are placed. The mixture is boiled with stirring for 2 hours. Then the contents of the apparatus are cooled and the first extract is drained. Further twofold leaching of alkaloids from the grass is carried out at room temperature. After draining the third extract into the apparatus, sharp steam is supplied through a bubbler and the dichloroethane remaining in the grass is distilled off. Alkaloids are sequentially extracted from the first and second extracts with 10% sulfuric acid. A small alkaloids-containing third extract is used to extract fresh grass. The total amount of alkaloids is precipitated from the acid solution with 25% ammonia at a temperature of 5-10 ^o C. The technical amount of alkaloids is sucked off, washed with water and dried at a temperature of 50-60 ^o C. The ammonia mother liquor is extracted with dichloroethane, which is added to the third extract. The resulting amount of alkaloids is boiled with alcohol to separate the main part of Senecillin. An alcohol solution containing predominantly platifillin is used to produce technical bitartrate. Insoluble sediment (senecifillin) is used as a raw material for the preparation of diplacin. Technical bitartrate is recrystallized from 87% alcohol (5).

Известен способ получения платифиллина гидротартрата, осуществляемый следующим образом. Траву крестовника плосколистного измельчают до размера частиц 2-5 мм. Экстракцию проводят в экстракторах с рубашкой для обогрева или охлаждения, скоммуницированной о обратным холодильником, с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным серошинельным сукном. Первую экстракцию проводят кипящим дихлорэтаном в присутствии глюкозы и 12,5% водного раствора соды в течение 2 ч. Вторую и третью экстракции проводят по 2 ч при комнатной температуре. После слива третьего экстракта дихлорэтановые экстракты передают на следующую стадию технологического процесса. В рубашку экстрактора подают пар и при работающей мешалке ведут отгонку дихлорэтана от шрота, затем в рубашку экстрактора подают холодную воду для охлаждения аппарата, после чего шрот отгружают и направляют в отвал, а экстрактор подготавливают для загрузки свежей партии сырья. Из каждого дихлорэтанового извлечения алкалоиды экстрагируют 10% водным раствором серной кислоты по принципу противотока, полученные серно-кислотные извлечения объединяют и загружают в реактор с рубашкой для охлаждения при перемешивании 60 об/мин. Охлаждают рассольным хладагентом до 3-4^oC и при перемешивании прибавляют тонкой струйкой 25% водный раствор аммиака до pH 9, в результате чего сумма алкалоидов выпадает в осадок. Массу в реакторе выдерживают при 8^oC в течение часа для более полного выпадения суммы алкалоидов в осадок, после чего суспензию при перемешивании спускают в нутч-фильтр, осадок на фильтре проплывают 2-3 раза водой до исчезновения аммиака, а затем сушат на деревянных лотках в камерной сушилке при 60-70^oC в течение 6 ч при периодическом перемешивании. Высохший осадок растирают в порошок, после чего загружают в реактор с рубашкой для обогрева и мешалкой 120 об/мин и смешивают с 96% этиловым спиртом. Полученную смесь кипятят в течение 30 мин, после чего суспензию технического сенецифиллина в спиртовом растворе платифиллина фильтруют на нутч-фильтре. Осадок технического сенецифиллина промывают с выносом горячим спиртом, отфильтровывают, хорошо отжимают и высушивают в вакуум-сушилке при 50-60^oC и остаточном давлении 50-75 мм рт.ст.A known method of producing platifillin hydrotartrate, as follows. The grass of the flat-footed godson is crushed to a particle size of 2-5 mm. Extraction is carried out in extractors with a jacket for heating or cooling, communicated on a reflux condenser, with a stirrer doing 60 rpm, a false bottom, seasoned with gray-felted cloth. The first extraction is carried out by boiling dichloroethane in the presence of glucose and a 12.5% aqueous soda solution for 2 hours. The second and third extraction is carried out for 2 hours at room temperature. After draining the third extract, the dichloroethane extracts are transferred to the next stage of the process. Steam is supplied to the extractor jacket and, when the mixer is running, dichloroethane is distilled off from the meal, then cold water is fed to the extractor jacket to cool the apparatus, after which the meal is dispatched and sent to the dump, and the extractor is prepared to load a fresh batch of raw materials. From each dichloroethane extraction, the alkaloids are extracted with a 10% aqueous solution of sulfuric acid according to the counterflow principle, the obtained sulfuric acid extracts are combined and loaded into a jacketed reactor for cooling with stirring at 60 rpm. Cooled with brine refrigerant to 3-4 ^o C and with stirring add a thin stream of 25% aqueous ammonia solution to pH 9, with the result that the total alkaloids precipitate. The mass in the reactor is kept at 8 ^o C for an hour for a more complete precipitation of the amount of alkaloids, then the suspension with stirring is lowered into the suction filter, the filter cake is floated 2-3 times with water until ammonia disappears, and then dried on wooden trays in a chamber dryer at 60-70 ^o C for 6 hours with periodic stirring. The dried precipitate is triturated, then loaded into a reactor with a heating jacket and a stirrer of 120 rpm and mixed with 96% ethanol. The resulting mixture is boiled for 30 minutes, after which a suspension of technical senecifillin in an alcoholic solution of platyphyllin is filtered on a suction filter. The precipitate of technical Senecillin is washed with hot alcohol, removed, filtered off, squeezed well and dried in a vacuum dryer at 50-60 ^o C and a residual pressure of 50-75 mm Hg

Для получения технического платифиллина гидротартрата спиртовый раствор платифиллина-основания возвращают в тот же реактор, в него вносят расчетное количество винно-каменной кислоты, содержимое реактора нагревают до 80^oC при перемешивании. Кристаллы платифиллина гидротартрата выпадают уже при кипячении или при охлаждении раствора до комнатной температуры. При этой температуре масса выдерживается в течение 12 ч. Затем выпавшие кристаллы технического платифиллина гидротартрата отфильтровывают, полученный осадок промывают охлажденным спиртом и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 50-60^oC и остаточном давлении 50-75 мм рт.ст. В реакционный аппарат загружают технический платифиллина гидротартрат, 90% этиловый спирт, в рубашку аппарата подается пар. Содержимое аппарата кипятят при температуре 80-83^oC в течение 15 мин до полного растворения осадка, затем в раствор вносят порошкообразный активированный уголь, массу нагревают 10-15 мин и фильтруют на нутч-фильтре. Осадок угля на фильтре промывают горячим спиртом. Из нутч-фильтра раствор сливают в кристаллизатор, охлаждаемый рассолом до температуры 3-5^oC, и выдерживают и течение 15 ч. Выделившийся кристаллический осадок конечного продукта отфильтровывают, осадок на фильтре дважды промывают охлажденным 96% этиловым спиртом, хорошо отжимают, помещают в стеклянные кристаллизаторы и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 50-60^oC и остаточном давлении 50-100 мм рт.ст. (6).To obtain technical platyphyllin hydrotartrate, the alcohol solution of the platyphyllin base is returned to the same reactor, the calculated amount of tartaric acid is introduced into it, the contents of the reactor are heated to 80 ^° C with stirring. Crystals of platyphyllin hydrotartrate precipitate already upon boiling or upon cooling the solution to room temperature. At this temperature, the mass is kept for 12 hours. Then, the precipitated crystals of technical platyphylline hydrotartrate are filtered off, the precipitate obtained is washed with chilled alcohol and dried in a vacuum oven at 50-60 ^° C and a residual pressure of 50-75 mm Hg. Technical platyphyllin hydrotartrate, 90% ethanol is loaded into the reaction apparatus, steam is supplied to the apparatus jacket. The contents of the apparatus are boiled at a temperature of 80-83 ^o C for 15 minutes until the precipitate is completely dissolved, then powdered activated carbon is introduced into the solution, the mass is heated for 10-15 minutes and filtered on a suction filter. The precipitate of coal on the filter is washed with hot alcohol. From the suction filter, the solution is poured into a crystallizer, cooled by brine to a temperature of 3-5 ^° C, and held for 15 hours. The precipitated crystalline precipitate of the final product is filtered off, the precipitate on the filter is washed twice with cooled 96% ethyl alcohol, squeezed out well, placed in glass crystallizers and dried in a vacuum oven at 50-60 ^o C and a residual pressure of 50-100 mm RT.article (6).

Наиболее близким к заявляемому является способ получения гидротартрата платифиллина, осуществляемый следующим образом. Траву крестовника плосколистного (40 кг) с содержанием 0,4% суммы алкалоидов в пересчете на сухой вес измельчают вальцеванием с минимальным зазором между валками 1 мм. Измельченное сырье экстрагируют в батарее перколяторов методом противотока 40-70% спиртом этиловым, получая 240 л экстракта. Полноту экстракции контролируют реакцией на алкалоиды с кремне-вольфрамовой кислотой. Полученный экстракт упаривают в вакууме до полного удаления растворителя. Для восстановления N-оксидных форм алкалоидов в экстракте к полученному водному концентрату приливают концентрированные серную и соляную кислоты в соотношении 1:1 до достижения pH 1 раствора. Затем при перемешивании в раствор добавляют 0,75 кг цинковой пыли. Выделяющийся при этом атомарный водород восстанавливает N-оксидные формы алкалоидов в экстракте. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч и оставляют на 10-16 ч для полноты извлечения. После удаления осадка избытка цинка к раствору приливают 25% аммиак для достижения в растворе pH 9-10, при этом сернокислые соли алкалоидов переходят в основания. Сумму оснований алкалоидов переводят в раствор хлористого метилена, извлекая их 3 раза по 30 л хлористым метиленом до полного истощения водной фазы. Хлористо-метиленовые извлечения (около 90 л) упаривают под вакуумом до объема около 5 л. Полученный концентрат обрабатывают 2 раза по 1,5 л каждый раз 10% серной кислотой. При этом сернокислые соли алкалоидов переходят в водную фазу. Полученные сернокислые соли алкалоидов в водном растворе очищают 2 раза по 1,0 л каждый раз хлористым метиленом для удаления липофильных примесей. Сернокислую водную фазу охлаждают до 5^oС, затем осаждают аммиаком техническую сумму оснований алкалоидов путем подщелачивания 25% аммиаком до pH 9,0. При этом быстро осаждается кристаллическая сумма алкалоидов. Полученный осадок фильтруют, промывают дистиллированной водой и сушат на воздухе. Из фильтрата получают еще небольшое количество суммы алкалоидов. Общий вес суммарного алкалоидного продукта составляет 130 г. Для отделения основания технического платифиллина порошок суммарного алкалоидного продукта растворяют на кипящей водяной бане в 500 мл кипящего 96% спирта этилового с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, отфильровывают не растворившийся в спирте сенецифиллин, при этом в фильтрат переходит платифиллин-основание. Затем из спиртового фильтрата при добавлении 40 г винной кислоты кристаллической выделяют кристаллизацией технический платифиллина гидротартрат. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством 96% спирта этилового с небольшим количеством активированного угля. Получают 40 г платифиллина гидротартрата фармакопейного достоинства. Выход целевого продукта составляет 0,1% (7).Closest to the claimed is a method of producing hydrotartrate of platifillin, as follows. Flatfinch grass (40 kg) with a content of 0.4% of the total alkaloids in terms of dry weight is crushed by rolling with a minimum gap between rolls of 1 mm. The crushed raw material is extracted in a percolator battery using a countercurrent method of 40-70% ethyl alcohol, obtaining 240 l of extract. The completeness of extraction is controlled by the reaction on alkaloids with tungsten silicic acid. The resulting extract was evaporated in vacuo until the solvent was completely removed. To restore the N-oxide forms of alkaloids in the extract, concentrated sulfuric and hydrochloric acids are added to the resulting aqueous concentrate in a ratio of 1: 1 until a pH of 1 solution is reached. Then, with stirring, 0.75 kg of zinc dust is added to the solution. Atomic hydrogen released in this case restores the N-oxide forms of alkaloids in the extract. The resulting solution was stirred for 2 hours and left for 10-16 hours for complete recovery. After removing the precipitate of excess zinc, 25% ammonia is poured into the solution to achieve a pH of 9-10 in the solution, while the sulfate salts of the alkaloids are transferred to the base. The total base of alkaloids is transferred to a solution of methylene chloride, removing them 3 times with 30 l of methylene chloride until the aqueous phase is completely depleted. Methylene chloride extracts (about 90 l) are evaporated under vacuum to a volume of about 5 l. The resulting concentrate is treated 2 times with 1.5 l each time with 10% sulfuric acid. In this case, the sulfate salts of alkaloids pass into the aqueous phase. The obtained sulfate salts of alkaloids in an aqueous solution are purified 2 times with 1.0 l each time with methylene chloride to remove lipophilic impurities. The aqueous sulfate phase is cooled to 5 ^{° C.} , then the technical amount of alkaloids bases is precipitated with ammonia by alkalizing with 25% ammonia to pH 9.0. In this case, the crystalline amount of alkaloids precipitates rapidly. The resulting precipitate was filtered, washed with distilled water and dried in air. A small amount of the sum of alkaloids is also obtained from the filtrate. The total weight of the total alkaloid product is 130 g. To separate the base of technical platyphyllin, the powder of the total alkaloid product is dissolved in a boiling water bath in 500 ml of boiling 96% ethyl alcohol under reflux for 20 minutes. Then the solution is cooled to room temperature, senecifillin is not soluble in alcohol, and the platifillin base passes into the filtrate. Then, from the alcohol filtrate with the addition of 40 g of tartaric crystalline acid, technical platyphylline hydrotartrate is crystallized. The obtained crystals are filtered off, washed with a small amount of 96% ethyl alcohol with a small amount of activated carbon. Receive 40 g of platifillin hydrotartrate pharmacopoeial dignity. The yield of the target product is 0.1% (7).

К недостаткам прототипа следует отнести сложность и нестабильность технологического процесса, высокую зависимость результатов от вида и качества исходного сырья, невысокий выход и недостаточную чистоту целевого продукта. The disadvantages of the prototype include the complexity and instability of the process, the high dependence of the results on the type and quality of the feedstock, low yield and insufficient purity of the target product.

В основу изобретения поставлена задача создания способа получения платифиллина гидротартрата путем подбора технологических операций в такой последовательности и взаимосвязи и с такими режимами и параметрами, которые бы обеспечили упрощение способа за счет сокращения количества стадий, универсальность способа за счет возможности переработки всех частей растения, повышение выхода и качества целевого продукта. The basis of the invention is the task of creating a method for producing platifillin hydrotartrate by selecting technological operations in such a sequence and in relation to such modes and parameters that would simplify the method by reducing the number of stages, the versatility of the method due to the possibility of processing all parts of the plant, increasing yield and quality of the target product.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения платифиллина гидротартрата, включающем экстракцию измельченного крестовника плосколистного 60-70% спиртом этиловым, полученный экстракт упаривают, подкисленный равными объемами серной и соляной кислоты водный концентрат выдерживают при перемешивании, добавляют цинк, фильтруют, нейтрализуют 25% раствором аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, экстрагируют полученный хлористо-метиленовый экстракт 10% серной кислотой, проводят очистку серно-кислотного экстракта, нейтрализуют серно-кислотный экстракт 25% раствором аммиака, кристаллизуют, фильтруют, сушат полученные кристаллы, растворяют их в кипящем 96% спирте этиловом, фильтруют полученную суспензию, смешивают фильтрат с винно-каменной кислотой и перекристаллизовывают продукт, в соответствии с изобретением в качестве сырья используют корневища или смесь корневища и надземной части растения, экстракцию ведут при соотношении сырье: экстрагент 1: (3-5), фильтрат после отделения цинка нейтрализуют до pH 9,0 - 9,3, очистку серно-кислотного экстракта проводят активированным углем, смешивание с винно-каменной кислотой осуществляют при нагревании и после перекристаллизации проводят фильтрацию и сушку продукта, причнем водный концентрат подкисляют равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты. The problem is solved in that in the method for producing platyphyllin hydrotartrate, including extraction of crushed flat-head godson with 60-70% ethyl alcohol, the obtained extract is evaporated, the aqueous concentrate acidified with equal volumes of sulfuric and hydrochloric acid is kept under stirring, zinc is added, filtered, neutralized with a 25% solution ammonia, extracted with methylene chloride, extracted the obtained methylene chloride extract with 10% sulfuric acid, purify the sulfuric acid extract, neutralize with sulfuric acid extract with 25% ammonia solution, crystallize, filter, dry the obtained crystals, dissolve them in boiling 96% ethyl alcohol, filter the resulting suspension, mix the filtrate with tartaric acid and recrystallize the product. Rhizomes are used as a raw material in accordance with the invention or a mixture of rhizome and aerial parts of the plant, extraction is carried out at a ratio of raw materials: extractant 1: (3-5), the filtrate after separation of zinc is neutralized to a pH of 9.0 - 9.3, the sulfuric acid extract is purified and activated m with coal, mixing with tartaric acid is carried out under heating and after recrystallization the product is filtered and dried, moreover, the aqueous concentrate is acidified with equal amounts of 20% hydrochloric acid and 20% sulfuric acid.

Технический результат, достигаемый в результате осуществления изобретения, заключается в упрощении способа получения платифиллина гидротартрата, достижении универсальности способа за счет возможности переработки всех частей растения, в повышении выхода и качества целевого продукта. The technical result achieved by the invention is to simplify the method of producing platifillin hydrotartrate, to achieve the versatility of the method due to the possibility of processing all parts of the plant, in increasing the yield and quality of the target product.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом. The inventive method is as follows.

Подготовленное сырье (надземную часть или корневища крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 60-70% спиртом этиловым при соотношении сырье: экстрагент 1:(3-6). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3-4 20% соляной кислотой и 20% серной кислотой, взятых в равных количествах, и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 8-24 ч. В подкисленный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят цинк и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9,0-9,3 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют хлористым метиленом, а полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 10% раствором серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4^oC, устанавливают pH 9,0-9,3 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 1-6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 55-80^oC в течение 10-24 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртом этиловым (1:6) и кипятят в течение 30-45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4^oC в течение 4-24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4^oC в течение 8-16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч, после чего готовый продукт фасуют в герметическую упаковку.The prepared raw material (aerial part or rhizomes of the flat-footed cross) is placed in an extractor with a filter element and extracted with 60-70% ethyl alcohol at a ratio of raw materials: extractant 1: (3-6). The extract obtained is evaporated in vacuo, adjusted to pH 3-4 with 20% hydrochloric acid and 20% sulfuric acid, taken in equal amounts, and kept under continuous stirring for 8-24 hours. Zinc is introduced into the acidified concentrate to reduce alkaloids N-oxides and stirred for 4 hours under nitrogen, then filtered to separate large nodules and clots of resins and adjusted to pH 9.0-9.3 by adding 25% ammonia solution. The neutralized concentrate is extracted with methylene chloride, and the resulting methylene chloride extract is again extracted with 10% sulfuric acid solution. The obtained sulfuric acid extract is purified by activated carbon from lipophilic and polyphenolic fractions, cooled to 4 ^° C, adjusted to pH 9.0-9.3 by adding 25% ammonia solution and kept in the crystallizer for 1-6 hours. The resulting crystalline mass is filtered to liquid phase separation and crystals of the total alkaloids are dried at 55-80 ^o C for 10-24 hours. The dried crystals are mixed with ethyl alcohol (1: 6) and boiled for 30-45 minutes. The resulting suspension is filtered and kept at 4 ^o C for 4-24 hours, and then filtered again. The resulting filtrate is mixed with tartaric acid (2: 1), heated to dissolve the acid and kept in a crystallizer at 4 ^o C for 8-16 hours. The resulting crystalline mass is filtered, the precipitate is dried in air for 24 hours, after which it is ready the product is packed in hermetic packaging.

Лекарственное средство платифиллина гидротартрат, получаемое по заявляемому способу, относится к производным гелиотридана (1-метил-пирролизидина). Платифиллина гидротартрат оказывает холинолитическое действие и по влиянию на периферические холинореактивные системы близок к атропину. На ЦНС, особенно на сосудо-двигательные центры, оказывает успокаивающее действие, обладает спазмолитическими свойствами. Назначают платифиллина гидротартрат при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме. Препарат уменьшает спазмы кровеносных сосудов, спазмы сосудов головного мозга, для купирования острых язвенных болей, а также кишечной, печеночной колик. В офтальмологической практике платифиллина гидротартрат применяют для расширения зрачка. The drug platifillin hydrotartrate obtained by the present method relates to derivatives of heliotridan (1-methyl-pyrrolisidine). Platifillin hydrotartrate has a cholinolytic effect and is close to atropine in terms of its effect on peripheral cholinergic systems. On the central nervous system, especially on the vasomotor centers, it has a calming effect, has antispasmodic properties. Prescribe platifillin hydrotartrate for spasms of the smooth muscles of the abdominal cavity, peptic ulcer of the stomach and duodenum, bronchial asthma. The drug reduces blood vessel spasms, cerebrovascular spasms, for relief of acute ulcerative pain, as well as intestinal, hepatic colic. In ophthalmic practice, platifillin hydrotartrate is used to dilate the pupil.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения. We give specific examples of the invention.

Пример 1. 20,0 кг подготовленного сырья (трава крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 60 л 60% спирта этилового (1:3). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3,0 равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты (всего 6,25 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 10 ч. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 2,2 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9,0 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 30 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 3 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4^oC, устанавливают pH 9,0 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 1 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 80^oC в слабом токе воздуха в течение 10 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртом этиловым (1:6) и кипятят в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4^oC в течение 4 час, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2:1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4^oC в течение 8 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 1,15 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 0,4%.Example 1. 20.0 kg of prepared raw materials (grass of the cross-leafed cross) are placed in an extractor with a filter element and extracted with 60 l of 60% ethyl alcohol (1: 3). The resulting extract was evaporated in vacuo, adjusted to pH 3.0 with equal amounts of 20% hydrochloric acid and 20% sulfuric acid (a total of 6.25 L) and kept under continuous stirring for 10 hours. Into an acidified aqueous concentrate to reduce alkaloids N-oxides 2.2 kg of zinc are added and stirred for 4 hours under nitrogen, after which it is filtered to separate large nodules and clots of resins and pH 9.0 is adjusted by adding 25% ammonia solution. The neutralized concentrate is extracted with 30 L of methylene chloride, and then the resulting methylene chloride extract is again extracted with 3 L of a 10% sulfuric acid solution. The obtained sulfuric acid extract is purified by activated carbon from lipophilic and polyphenolic fractions, cooled to 4 ^° C, adjusted to pH 9.0 by adding 25% ammonia solution and kept in the crystallizer for 1 hour. The resulting crystalline mass is filtered to separate the liquid phase and the crystals are summed alkaloids are dried at 80 ^o C in a weak stream of air for 10 hours. The dried crystals are mixed with ethyl alcohol (1: 6) and boiled for 30 minutes. The resulting suspension is filtered and kept at 4 ^o C for 4 hours, and then filtered again. The resulting filtrate is mixed with tartaric acid (2: 1), heated to dissolve the acid and kept in a crystallizer at 4 ^° C for 8 hours. The resulting crystalline mass is filtered, the precipitate is dried in air for 24 hours. The yield of platifillin hydrotartrate is 1 , 15 kg per ton of raw material with a content of alkaloids of 0.4%.

Пример 2. 20,0 кг подготовленного сырья (трава крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 100 л 70% спирта этилового (1:5). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 4,0 равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты (всего 2,25 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 8 час. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 0,8 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 25 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 5 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4^oC, устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 4 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 55^oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртовым этиловым (1:6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4^oC в течение 16 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4^oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 1,85 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 0,4%.Example 2. 20.0 kg of prepared raw materials (grass of the flat-footed cross) is placed in an extractor with a filter element and extracted with 100 l of 70% ethyl alcohol (1: 5). The resulting extract was evaporated in vacuo, adjusted to pH 4.0 with equal amounts of 20% hydrochloric acid and 20% sulfuric acid (a total of 2.25 L) and kept under continuous stirring for 8 hours. 0.8 kg of zinc is introduced into an acidified aqueous concentrate for the reduction of alkaloids N-oxides and stirred for 4 hours under nitrogen, then filtered to separate large nodules and clots of resins and pH 9.2 is adjusted by adding 25% ammonia solution. The neutralized concentrate is extracted with 25 L of methylene chloride, and then the resulting methylene chloride extract is again extracted with 5 L of a 10% sulfuric acid solution. The obtained sulfuric acid extract is purified by activated carbon from lipophilic and polyphenolic fractions, cooled to 4 ^° C, adjusted to pH 9.2 by adding 25% ammonia solution and kept in the crystallizer for 4 hours. The resulting crystalline mass is filtered to separate the liquid phase and the crystals are summed The alkaloids are dried at 55 ^o C in a weak stream of air for 24 hours. The dried crystals are mixed with ethyl alcohol (1: 6) and boiled for 45 minutes. The resulting suspension was filtered and kept at 4 ^° C. for 16 hours, after which it was filtered again. The obtained filtrate is mixed with tartaric acid (2: 1), heated to dissolve the acid and kept in a crystallizer at 4 ^o C for 16 hours. The resulting crystalline mass is filtered, the precipitate is dried in air for 24 hours. The yield of platifillin hydrotartrate is 1 , 85 kg per ton of raw material with an alkaloid content of 0.4%.

Пример 3. 20,0 кг подготовленного сырья (корневища крестовники плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 80 л 70% спирта этилового (1: 4). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3,5 равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты (всего 3,75 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 24 час. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 1,25 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 20 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 10 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4^oC, устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 60^oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы (540 г) смешивают с 3,24 л спирта этилового (1:6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4^oC в течение 24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с 270 г винно-каменной кислоты (2:1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4^oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 12,95 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 3%.Example 3. 20.0 kg of prepared raw materials (rhizomes of the cross-leafed cross) are placed in an extractor with a filter element and extracted with 80 l of 70% ethyl alcohol (1: 4). The resulting extract was evaporated in vacuo, adjusted to pH 3.5 with equal amounts of 20% hydrochloric acid and 20% sulfuric acid (a total of 3.75 L) and kept under continuous stirring for 24 hours. 1.25 kg of zinc is introduced into an acidified aqueous concentrate for the reduction of alkaloids N-oxides and stirred for 4 hours under nitrogen, then filtered to separate large nodules and clots of resins and pH 9.2 is adjusted by adding 25% ammonia solution. The neutralized concentrate is extracted with 20 L of methylene chloride, and then the resulting methylene chloride extract is again extracted with 10 L of a 10% sulfuric acid solution. The obtained sulfuric acid extract is purified by activated carbon from lipophilic and polyphenolic fractions, cooled to 4 ^° C, adjusted to pH 9.2 by adding 25% ammonia solution and kept in the crystallizer for 6 hours. The resulting crystalline mass is filtered to separate the liquid phase and the crystals are summed The alkaloids are dried at 60 ^° C in a weak stream of air for 24 hours. Dried crystals (540 g) are mixed with 3.24 L of ethyl alcohol (1: 6) and boiled for 45 minutes. The resulting suspension was filtered and kept at 4 ^° C. for 24 hours, after which it was filtered again. The obtained filtrate is mixed with 270 g of tartaric acid (2: 1), heated to dissolve the acid and kept in a crystallizer at 4 ^o C for 16 hours. The resulting crystalline mass is filtered, the precipitate is dried in air for 24 hours. The yield of platifillin hydrotartrate It is 12.95 kg per ton of raw material with an alkaloid content of 3%.

Пример 4. 20,0 кг подготовленного сырья (корневища и надземная часть крестовника плосколистного, взятые в соотношении 1:5 соответственно) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 100 л 70% спирта этилового (1: 5). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 2,5 равными количествами 20% соляной кислоты и 20% серной кислоты (всего 3,75 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 48 ч. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 1,25 кг цинка и перемешивают в течение 45 мин под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и огустков смол и устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 20 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт упаривают до 4 л и снова экстрагируют 4 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4^oC, устанавливают pH 9,2 добавлением 25% раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 60^oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы (232 г) смешивают с 1,4 л спирта этилового (1:6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4^oC в течение 24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают со 120 г винно-каменной кислоты (2:1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4^oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 5,56 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 3%.Example 4. 20.0 kg of prepared raw materials (rhizomes and aerial parts of flat-headed crosses, taken in a ratio of 1: 5, respectively) are placed in an extractor with a filter element and extracted with 100 l of 70% ethyl alcohol (1: 5). The resulting extract was evaporated in vacuo, adjusted to pH 2.5 with equal amounts of 20% hydrochloric acid and 20% sulfuric acid (a total of 3.75 L) and kept under continuous stirring for 48 hours. Into an acidified aqueous concentrate to reduce alkaloids N-oxides 1.25 kg of zinc are added and stirred for 45 minutes under nitrogen, then filtered to separate large nodules and thickening resins and the pH is adjusted to 9.2 by adding 25% ammonia solution. The neutralized concentrate is extracted with 20 L of methylene chloride, and then the resulting methylene chloride extract is evaporated to 4 L and again extracted with 4 L of a 10% sulfuric acid solution. The obtained sulfuric acid extract is purified by activated carbon from lipophilic and polyphenolic fractions, cooled to 4 ^° C, adjusted to pH 9.2 by adding 25% ammonia solution and kept in the crystallizer for 6 hours. The resulting crystalline mass is filtered to separate the liquid phase and the crystals are summed The alkaloids are dried at 60 ^° C in a weak stream of air for 24 hours. Dried crystals (232 g) are mixed with 1.4 L of ethyl alcohol (1: 6) and boiled for 45 minutes. The resulting suspension was filtered and kept at 4 ^° C. for 24 hours, after which it was filtered again. The obtained filtrate was mixed with 120 g of tartaric acid (2: 1), heated to dissolve the acid and kept in a crystallizer at 4 ^° C for 16 hours. The resulting crystalline mass was filtered, the precipitate was dried in air for 24 hours. The yield of platifillin hydrotartrate is 5.56 kg per ton of raw material with an alkaloid content of 3%.

Последовательность и взаимосвязь технологических операций заявляемого способа, подбор режимов и параметров обеспечивают выполнение поставленной в изобретении задачи. The sequence and interconnection of technological operations of the proposed method, the selection of modes and parameters ensure the achievement of the objectives of the invention.

Экстракция растительного сырья 60-70% спиртом этиловым обеспечивает наиболее полное извлечение суммы алкалоидов с одновременным исключением повторных экстракций в критических для растительного сырья условиях. При используемом в прототипе кипячении сырья в дихлорэтане процесс восстановления N-окисей алкалоидов происходит неполностью и, помимо реакции восстановления N-окисей, имеет место процесс их гидролиза в водно-щелочной среде, что приводит к значительному загрязнению продукта, а значит к необходимости применения дополнительных стадий очистки. The extraction of plant materials with 60-70% ethyl alcohol provides the most complete extraction of the amount of alkaloids with the simultaneous exclusion of repeated extraction under critical conditions for plant materials. When the raw materials used in the prototype are boiled in dichloroethane, the process of reduction of N-oxides of alkaloids is incomplete and, in addition to the reaction of reduction of N-oxides, there is a process of their hydrolysis in an aqueous-alkaline medium, which leads to significant contamination of the product, which means that additional steps cleaning up.

При концентрации спирта этилового меньше заявляемых значений (60%) не обеспечивается полнота извлечения суммы алкалоидов. При концентрации спирта этилового больше заявляемых значений (70%) появляется нежелательный эффект извлечения большего числа балластных веществ - липофильных, полифенольных, белков, ферментов и др. When the concentration of ethyl alcohol is less than the declared values (60%), the completeness of the extraction of the amount of alkaloids is not ensured. When the concentration of ethyl alcohol is greater than the declared values (70%), an undesirable effect of extracting a greater number of ballast substances - lipophilic, polyphenolic, proteins, enzymes, etc. appears.

Соотношение сырье: экстрагент 1: (3-6) определено экспериментально и является оптимальным для заявляемого способа. При количестве экстрагента меньше заявляемых значений не обеспечивается полнота осуществления экстракции суммы алкалоидов. Использование его в количествах больше заявляемых нецелесообразно, так как приводит к перерасходу ценного сырья без повышения выхода целевого продукта. The ratio of raw materials: extractant 1: (3-6) is determined experimentally and is optimal for the proposed method. When the amount of extractant is less than the declared values, the completeness of the extraction of the amount of alkaloids is not ensured. Using it in quantities greater than the declared is impractical, as it leads to cost overruns of valuable raw materials without increasing the yield of the target product.

Введение стадии упаривания экстракта предпочтительнее по сравнению с кипячением в силу более щадящего воздействия на продукты экстракции, когда под воздействием высоких температурных режимов могут возникнуть структурно-механические изменения веществ. Кроме того, стадия концентрации (упаривания) спиртового экстракта необходима для подготовки гарантированного проведения кристаллизации суммы алкалоидов: в сильно разбавленном растворе кристаллизация может значительно замедлиться или не состояться. The introduction of the evaporation stage of the extract is preferable to boiling due to the more gentle effect on the extraction products, when structural and mechanical changes of substances can occur under the influence of high temperature conditions. In addition, the stage of concentration (evaporation) of the alcoholic extract is necessary to prepare the guaranteed crystallization of the amount of alkaloids: in a highly diluted solution, crystallization can slow down significantly or fail.

Подкисление водного концентрата, полученного после экстракции и упаривания, 20% соляной кислотой и 20% серной кислотой с последующим выдерживанием при перемешивании предусмотрено для перехода солей алкалоидов в раствор, и именно сочетание равных количеств этих кислот дает оптимальный результат. Количество подкисляющего агента зависит от количества полученного водного концентрата. The acidification of the aqueous concentrate obtained after extraction and evaporation with 20% hydrochloric acid and 20% sulfuric acid, followed by aging with stirring, is provided for the transition of alkaloids into solution, and it is a combination of equal amounts of these acids that gives an optimal result. The amount of acidifying agent depends on the amount of aqueous concentrate obtained.

Введение цинка необходимо для восстановления N-окисей алкалоидов, количество его определено экспериментально и зависит от количества подкисляющего агента. The introduction of zinc is necessary for the reduction of N-oxides of alkaloids, its amount is determined experimentally and depends on the amount of acidifying agent.

Подщелачивание охлажденного кислого раствора 25% раствором аммиака до pH 9,0-9,3 необходимо для осаждения суммы алкалоидов, которую затем очищают хлористым метиленом от оставшихся балластных веществ, которые не растворились ранее в органических растворителях. Причем именно хлористый метилен является наиболее предпочтительным экстрагентом по сравнению, например, с хлороформом, использование которого в данном случае приводит к значительному удорожанию конечного продукта: помимо того, что хлороформ приблизительно в 15 раз дороже хлористого метилена, его "летучая" природа приводит к большим потерям реагента и к необходимости принятия особых мер для соблюдения техники безопасности. Alkalization of the cooled acidic solution with a 25% ammonia solution to a pH of 9.0-9.3 is necessary to precipitate the amount of alkaloids, which is then purified by methylene chloride from the remaining ballast substances that have not previously been dissolved in organic solvents. Moreover, methylene chloride is the most preferred extractant compared to, for example, chloroform, the use of which in this case leads to a significant increase in the cost of the final product: in addition to the fact that chloroform is approximately 15 times more expensive than methylene chloride, its “volatile” nature leads to large losses reagent and the need for special measures to comply with safety precautions.

Обработка хлористо-метиленового экстракта 10% серной кислотой является дополнительной стадией очистки суммы алкалоидов, при которой извлекаются липофильные и полифенольные фракции, которые затем удаляются с помощью активированного угля. Treatment of the methylene chloride extract with 10% sulfuric acid is an additional step in the purification of the total alkaloids, in which lipophilic and polyphenolic fractions are extracted, which are then removed using activated carbon.

Выход платифиллина гидротартрата при осуществлении заявляемого способа составляет 1850 г (0,2%) на одну тонну сырья при содержании алкалоидов 0,45. Степень чистоты целевого продукта не менее 99,53%. The yield of platyphyllin hydrotartrate in the implementation of the proposed method is 1850 g (0.2%) per ton of raw material with an alkaloid content of 0.45. The purity of the target product is not less than 99.53%.

Как известно, главным сопутствующим платифиллину алкалоидом в крестовнике является сенецифиллин. Другие побочные алкалоиды присутствуют в нем в незначительном количестве. Кроме того, в технической смеси алкалоидов, выделенной из крестовника, содержится большое количество смолистых веществ, красителей, хлорофиллов. Из приведенных данных видно, что заявляемый способ позволяет достичь высокой степени чистоты целевого продукта - не менее 99,53%. Следует иметь в виду, что сенецифиллин относится к высокотоксичным алкалоидам, таким как лазиокарпин, гелиосупин. Для него характерна выраженная способность действовать на определенные ткани, в основном на печень, почки, легкие. Помимо гепатотоксического эффекта, он способен при достаточно длительном введении в организм вызывать развитие опухолей в печени животных. В связи с этим недопустимо присутствие сенецифиллина в субстации платифиллина гидротартрата более 0,1%. As you know, the main concomitant platyphylline alkaloid in the cross is Senecifillin. Other side alkaloids are present in it in a small amount. In addition, the technical mixture of alkaloids isolated from the godson contains a large amount of resinous substances, dyes, chlorophylls. From the above data it is seen that the inventive method allows to achieve a high degree of purity of the target product - not less than 99.53%. It should be borne in mind that senecifillin refers to highly toxic alkaloids, such as laziocarpine, heliosupine. It is characterized by a pronounced ability to act on certain tissues, mainly on the liver, kidneys, lungs. In addition to the hepatotoxic effect, it is capable of causing tumors in the liver of animals with a sufficiently long introduction into the body. In this regard, the presence of Senecifillin in the substrate of platyphyllin hydrotartrate is inadmissible more than 0.1%.

Таким образом, заявляемый способ получения платифиллина гидротартрата позволяет выделить целевой продукт с большим выходом и лучшего качества, чем в прототипе и аналогах, упростить и унифицировать технологию за счет сокращения количества стадий и возможности переработки сырья различного вида и качества. Thus, the inventive method for producing platifillin hydrotartrate allows you to select the target product with a higher yield and better quality than in the prototype and analogues, to simplify and unify the technology by reducing the number of stages and the possibility of processing raw materials of various types and quality.

Литература
1. А.с. СССР N 618112, кл. A 61 K 35/78. Опубл. БИ, 1978, N 29.Literature
1. A.S. USSR N 618112, class A 61 K 35/78. Publ. BI, 1978, N 29.

2. А.с. СССР N 1681429, кл. A 61 K 35/78. Опубл. БИ, 1991, N 37. 2. A.S. USSR N 1681429, class A 61 K 35/78. Publ. BI, 1991, N 37.

3. Патент Российской Федерации N 2058150, кл. A 61 K 35/78. Опубл. бюл. "Изобретения", 1996, N 11. 3. Patent of the Russian Federation N 2058150, cl. A 61 K 35/78. Publ. bull. "Inventions", 1996, N 11.

4. Промышленный регламент N 64-1800, ВИЛР, 1987. 4. Industrial regulation N 64-1800, VILR, 1987.

5. Данилова А.В. и др. Новый метод получения платифиллина из крестовника широколистного / Мед. пром. СССР, 1960, т. 14, N 4, с. 28-30. 5. Danilova A.V. et al. A new method for producing platyphyllin from broadleaf shed / Honey. prom USSR, 1960, v. 14, N 4, p. 28-30.

6. Захаров В. П., Либизов Н.И., Асланов X.А. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. Ташкент, 1980, с. 72-74. 6. Zakharov V.P., Libizov N.I., Aslanov X.A. Medicinal substances from plants and methods for their production. Tashkent, 1980, p. 72-74.

7. Патент Российской Федерации N 2121361, кл. A 61 K 35/78. Опубл. бюл. "Изобретения", 1998, N 11 (прототип). 7. Patent of the Russian Federation N 2121361, cl. A 61 K 35/78. Publ. bull. "Inventions", 1998, N 11 (prototype).

Claims

1. A method of producing platyphyllin hydrotartrate, including extraction of crushed flat-headed cross-hairs with 60-70% ethyl alcohol, the obtained extract is evaporated, the aqueous concentrate acidified with equal volumes of sulfuric and hydrochloric acid is kept under stirring, zinc is added, filtered, neutralized with 25% ammonia solution, extracted methylene chloride, extract the resulting methylene chloride extract with 10% sulfuric acid, purify the sulfuric acid extract, neutralize the sulfuric acid extract with 25% ammonia solution, crystallize, filter, dry the obtained crystals, dissolve them in boiling 96% ethyl alcohol, filter the resulting suspension, mix the filtrate with tartaric acid and recrystallize the product, characterized in that rhizomes or a mixture of rhizomes are used as raw material and aboveground parts of the plant, extraction is carried out at a ratio of raw materials: extractant = 1: 3 to 5, the filtrate after separation of zinc is neutralized to a pH of 9.0 to 9.3, the sulfuric acid extract is purified with activated charcoal, mixed with tartar with varic acid is carried out under heating, and after recrystallization, the product is filtered and dried.

2. The method according to p. 1, characterized in that the aqueous concentrate is acidified with equal amounts of 20% hydrochloric acid and 20% sulfuric acid.