CS195692B2 - Method of producing pharmaceutically active 1-phthalazone derivative - Google Patents
Method of producing pharmaceutically active 1-phthalazone derivative Download PDFInfo
- Publication number
- CS195692B2 CS195692B2 CS747405A CS740574A CS195692B2 CS 195692 B2 CS195692 B2 CS 195692B2 CS 747405 A CS747405 A CS 747405A CS 740574 A CS740574 A CS 740574A CS 195692 B2 CS195692 B2 CS 195692B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- phthalazone
- formula
- hydroxymethyl
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 2
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001211 CHH precursor-related peptide Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001771 Corazonin precursor-related peptide Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- MUHKLPFLSQDYLM-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=NN=CC2=C1 MUHKLPFLSQDYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
R znamená .acetylóvou, propionylovou ne bo ' benzoylovou skupinu.
kde' . . . . ·' ! ' . .
R má ' výše .uvedený ' 'význam; ' s ' isobutýlenem . v ' přítomnosti katalyzátoru, nebo .' přeměnou sloučeniny - obecného. .vzorce. ''II . v . příslušný 7-halogenid ' kyseliny,· -.který 'se .'pak nechá reagovat s terc..butanolem' - v - přítomnosti -katalyzátoru. . .
V belgickém 'patentovém - ' spisu.' '787 '139 se uvádí,. že alkoxýkarbonyl-4-hy.dróxym'ethyl-... -l-ftalazony -.se vyznačují cennými vlastnostmi pro léčení krvácení, trombózy ' a ' atherosklerózy. ' Další ' studium metaboIičkýccL-cest u ' zvířat a ' klinické - zkoušky se 7-ethoxykarbonyl-4-lhydr.oxymethy 1-1-ftalozonem· '' ukázaly, že se tato sloučenina při aplikaci ' zvířa195992 xysloučeninu, s tím výsledkem, že trvání biologického účinku této .sloučeniny je poměrně krátké. Bylo zjištěno, že . 7-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxymethyl-l-ftalazon odolává metabolické degradaci a. má ve srovnání s příslušnými alkoxykarbonyloyými tům nebo lidem mění v příslušnou 7-karbó4 sloučeninami s . přímým . řetězcem déle trvající biologické účinky.
Derivát térc.butoxykarbonyl-4-hydroxyniethyl-l-fta-azsnu je možno připravit reakcí popsanou ve výše uvedeném belgickém patentovém spisu, ktprou . je možno schematicky znázornit takto:
Í/J
Při tomto postupu . se 4-karboxylová skupina, která se má přeměnit v hydroxymethylovou skupinu, nevyhnutelně esterifikujá za vzniku ttrc.lbutoxykarbonylové skupiny, která· se... nakonec ..ftďtěp.L.V?hWs.mL .k . okolnosti, že komerční příprava teřc.buťýlesterů je složitá a nákladná, je způsob, popsaný ve výše . uvedeném patentovém spisu, komerčně nevýhodný, .pokud .jde o výše uvedené· reakční schéma. ·
Nyní bylo zjištěno, že požadovanou 1-ftalazonovou sloučeninu je možno v technickém měřítku připravit výhodněji než až dosud známými postupy tím, že se postupem popsaným ve . výše , ' ’ uvedeném patentovém spisu nejprve připraví eťhoxykarbonyl-4l -hydroxymethyllllftalazon, který se pak zhydrolyzuje a acyluje, a vzniklá sloučenina obecného vzorce II se pak přemění ve svůj terc-butytester obecného vzorce III, který se pak zhydro-yzujt způsobem podle vynálezu.
Sloučenina vzorce I je účinná pro prevenci athtrosk-trčzy a pro inhibicl ukládání cholesterolu na stěnách tepen, jak bylo zjištěno při pokusné atheroskleróze, vyvolané podáváním cholesterolu; její účinek je zhruba třikrát větší než účinek příslušného ethoxykarbonylového derivátu. Sloučenina, získaná. .. způsobem,... podle vynálezu, rovněž zabraňuje zvýšení koagulovatelnosti a trombogenlcity krve, vyvolanému cholesterolem nebo adrenalinem; tento její účinek je rovněž zhruba pětkrát větší než účinek příslušného ethoxykářbonylového derivátu. Sloučenina., vyrobená- způsobem podle vynálezu, tím. účinněji zabraňuje zkrácení doby srážení krve, jakož ' 1 zvýšenému shlukování krevních destiček ' . u lidí, vyvolanému adenosin-difosfáťem.
Dále bylo zjištěno, že sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu, je účinná pro . snižování a normalizování zvýšeného krevního tlaku při testu na hypertenzi u spontánně hypertenzních krys, zatímco příslušný ethoxykarbonylový derivát nemá žádný výrazný účinek na zvýšený krevní tlak krys. ........Tato., účinnost .sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu,' je' pravděpodobně ve spojitosti s jejím inhibičním účinkem na cyklickou AMP-fosfodlesterázu, který je doložen dále uvedených biologických testech.
Sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu, je tedy účinná . pro léčení vyššího krevního tlaku, aťherofklerstických strombotických onemocnění. Je rovněž popřípadě vhodná pro léčení nemocí, vyvolaných špatndu funkcí cyklické AMP; příklady takovýchto nemocí jsou rakovina, mentální a neurologické . obtíže, hormonální poruchy a selhání činnosti srdečního svalu.
Výchozí sloučeniny, použité při způsobu podle vynálezu, je možno připravit ze sloučenin popsaných v belgickém patentovém spisu 787 139. Například hydrolýzou 7-0^xykarbsnyll4-hy(iroxymethylιl-fΐalazsnu, popsaného ve výše uvedeném patentovém spisu, a následnou acylací acylanhydrldem nebo chloridem psdle známého postupu se získá 4-acyloxymethy|l7-karboxy-ftalázon, odpovídající sloučenině obecného vzorce JI. Vhodnou acylovou skupinou . je acetylová skupina. ' .
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s isobutylenem se může provádět v přítomnosti rozpouštědla, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran. Isobutylenu se s výhodou . použije ve větším množství než je ekvimolární a jako katalyzátoru pro tuto reakci se výhodně použije koncentrované kyseliny . sírové. Reakční směs, výhodně umístěná ve vysokóitlaké nádobě nebo reaktoru, se míchá při teplotě v rozmezí od 0 do 60 °C.
Reakce T-halogenidu kyseliny s terciárním butanslem se může provádět bez rozpouštědla za použití nadbytku bezvodého terciárního butanplu. . K reakční · směsi . je možno s výhodou · přidat katalyzátor nebo dehydrpchlorační činidlo, například . dimethylanilin, diethylanilin, pyridin, kollidin nebo hořčík. Reakce se s výhodou provádí při teplotě , v rozmezí od . 0 do 150· °C, . zejména při teplotě varu terciárního butanolu.
. Acylová skupina,, takto získané sloučeniny obecného vzorce III se odstraní . známým po; stupem, tj. částečnou hydrolýzou - malým nadbytkem zásady, jako je hydroxid draselný nebo uhličitan .-draselný, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Produkty, získané výše uvedenými postupy, je možno snadno · isolovat a přečistit obvyklými způsoby, . jak je to doloženo v dále uvedených' příkladech. ,
Sloučenina, · .připravená způsobem · podle vynálezu, se může aplikovat samotná nebo může tvořit · složku farmaceutických prostředků, jako jsou · prášky, tablety, granule, tobolky, pastilky, suspenze a jiné dávkovači formy pro orální aplikaci, a roztoky, suspenze a jiné dávkovači . formy pro parenterální aplikaci. Účinné · množství sloučeniny vzorce I je možno snadno měnit podle zamýšlené dávky, avšak obvykle činí 0,1 . až 80 % celkového množství nosiče nebo ředidla a sloučeniny vzorce I. · Z toho plyne, že sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu, se může používat v jakékoliv požadované koncentraci, nutné pro aplikaci při dávkách 1 až 100 mg/kg tělesné · hmotnosti denně. .·
Nosičem nebo ředidlem může být farmaceuticky vhodná kapalinai nebo tuhá látka; · výrazem „nosič“ se zde rovněž označuji součásti léků, které zesilují účinek vlastního léčiva. Příklady kapalného nosiče jsou destilovaná voda pro injekce, isotonický roztok chloridu sodného, Ringerův roztok, Lockeův roztok, polyethylenglykol, ethylalkohol, propylenglykol, glycerol a rostlinný olej. · Pevným nosičem může · být například chlorid sodný, glukóza, laktóza, škrob, sacharóza, cetylalkohol, kakaové máslo a vorvanina.
Dále · uvedené příklady vynález blíže · osvětlují, · aniž by však omezovaly jeho rozsah.
'Příklad 1
Příprava 4-acetoxymethyl-7-terc.butoxykarbonyl-l-ftalazonu
Do tlakové sMen^í -trubice se vnese 1,2 · g 4-acetoxy methyl-7-karboxy-l-ftalazonu o teplotě rozkladu 252 až 253 °C a 50 ml dioxanu, načež se trubice ochladí směsí suchého ledu a acetonu. Do trubice se vnese 12 ml isobutylenu a pak 4 ml koncentrované kyseliny sírové za míchání magnetickým míchadlem. Po uzavření trubice se její obsah míchá po 10 hodin při · teplotě · místnosti. Po této době · se obsah vlije do 10'% vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší · · síranem hořečnatým , a odpaří. · Zbytek se překrystaluje z éthanolu, čímž se získá 780 mg 4-acetoxymethyl-7-terc.butoxykarbonyl-l-ftalazonu o · teplotě tání · 202 až · 203 °C.
IR spektrum (KBr cm1]: 1740, · 1720, 1660, 1360, 1295, 1240, 1160, 1120 a 1035.
2. Směs 2 g 4-acetoxymethyl-7-karboxy-l-ftalazonu a 20 ml · destilovaného thionylchloridu · Se · po 3 hodiny mírně, · zahřívá při teplotě 70 až · 80· °C. · Nadbytek thionylchloridu · se odstraní ·za sníženého tlaku, · načež se ke zbytku přidá 10 ml bezvodého · benzenu. Benzen se opět odstraní · za sníženého tlaku a · zbytek se rozpustí ve 30 ml bezvodého terč.butanolu. Za míchání se k roztoku přidá 2,2 ml. dimethylaminu a směs · se zahřívá pod zpětným chladičem po 30 hodin bez přístupu vlhkosti.· Rozpouštědlo se pak · odstraní za sníženého · tlaku a získaný zbytek se zalkalizuje · vodným roztokem uhličitanu · sodného. Směs · se · extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 1,2 g 4-acetoxymethyl-7--erc.butoxykarbonylll-ftalazonu o teplotě tání 202 až 203 ŮC. .
IR spektrum je shodné · s IR spektrem sloučeniny, získané podle odst. 1.
Příprava 7-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxymethyl-l-ftalazonu , K roztoku 1,8 g hydroxidu draselného ve · 150 ml ethanolu se přidá 3,4 g 4-acetoxy- methyl-7-terc.butoxykarbonylll-ftalazonu. Reakční směs· se míchá při teplotě místnosti po 3 hodiny, načež · se nasytí kysličníkem uhličitým. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku · a obsah baňky se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek · se překrystaluje ze směsi ethanolu a n-hexanu, čímž se získá 2,8 g 7-terc.butoxykarbo, nyl-4-hydroxymethylll-ftalazonu, o teplotě tání 270 až · 272 °C.
IR spektrum (KBr, cm-1]: 3500 (široký], 1730, 1660, 1370, 1310, 1270, 1162, 1130, 1030;
' hmotové spektrum, m/e 276, (M+], 220, 203, 191.
Biologické testy
1. Inhibiční účinek sloučeniny, získané · způsobem · podle vynálezu, na shlukování destiček v plazmě lidské krve · in vitro
Sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu, má výrazný inhibiční· účinek na shlukování · destiček v plazmě lidské krve, vyvolané ADP (adenosin-difosfátem], nebo adrenalinem in vitro.
Vzorky lidské CPRP · (citrátová plazma s vysokým obsahem destiček) se inkubují při ' · , i teplotě '37 °C po 200 · sekund, ·s ' 'fyziologickým roztokem, Obsahujícím · různá · množství zkoumané sloučeniny, · přičemž ' objem tohoto roztoku · je· 0,1 objemu vzorku · CPRP. -Ke směsi · se- pák přidají ··3 μΐηοΐγ ADP · nebo 1 jUjgml adrenalinu. · Intenzita · primárního ·a · sekundárního shlukování se měří měřičem shlukování destiček (Chrono-Lo/,· model 300).
U · každého 'z··výše ·uvedených vzorků, který byl inkubován '..se· · zkoumanou · sloučeninou, · se · intenzita · shlukování -destiček, vyvolaného· ADP 'nebo adrenalinem, · porovnává s intenzitou shlukování · u téhož vzorku, · inkubovaného · s fysiolo/ickým roztokem. Tento poměr se vyjádří v procentech, přičemž se jako 100· % · bere intenzita · shlukování vyvolaného roztokem, který · byl inkubován s íysiologickým roztokem. · Výsledky · · jsou uvedeny · v tabulce I.
Intenzita · primárního a sekundárního shlukování destiček se měří metodou, ·popsanou· H. Jamazakim.. T. ·Sanoem a -kol. 'v článku · „Platelet Functions · in Thřomboem8 bolic Disorders“ časopisu · „Throm-bosis et ·
Diatheses ' ·Haemorrhagica“ a v ' odkazech · uvedených ' v · tomto článku.
Jak -je zřejmé z ' tabulky 'I, inhibuje sloučenina, · připravená způsobem · ·podle vynálezu, · primární shlukování · vyvolané ADP · nebo · ádrenalinem s přibližně · srovnatelnou · йčinností jako 4-hydroxyméthýl-l-ftalazon, popsaný · v belgickém patentovém spisu č. 789 138, · a · 7-ethaxy-karbOnyl-4-hydroxyme·thyl-l-ftalazon, · popsaný v. · belgickém· patentovém spisu ·789 '139. Sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu, však inhibuje · Sekundární · shlukování ve '·srovnání · s výše uvedenými · sloučeninami ' mnohem · účinněji. Sloučenina, získaná způsobem · podle · vynálezu, totiž inhibuje sekundární shlukování, vyvolané ADP nebo · adrenalinem, statisticky významně v koncentraci 1 ' áž · 2,5 jťg/ml, zatímco 7-θthoxýkárOonyl-4-hydroxýmethyl-l-ftalazon inhibuje sekundární · shlukování v koncentraci' -teprve '5 '-až 10 ug/ml.
10’
2. Inhibiční účinek sloučeniny, získané způsobem, podle vynálezu, na cyklickou AMP-fosfodiesteřázu ve stěně aorty králíka a v destičkách v plazmě lidské krve.
Sloučenina, připravená způsobem podle vynálezu, se vyznačuje výrazným inhibičním účinkem proti cyklické AMP-fosfodi-v esteráze ve stěně aorty králíka a v destičkách v plazmě lidské krve.
Kapalina nad homogenizačním' materiálem z vnitřní a střední vrstvy stěny aorty králíka nebo z lidské plpžmy s vysokým obsahem destiček se inkubuje s reagenčijí směsí, sestávající z cyklického AMP (ade- ’ nosin-3‘,5‘-cyklického monofosf átu), značé- ‘ něho tritiem a z různých množství zkoumané sloučeniny. j;.
Inkubovaná směs se přečistí čhromatograficky na sloupci a frakce obsahující nukleotidy še kvantitativně analyzuje počítačem . pro kapalinovou scihtilaci.
Z .tabulky II je patrný inhibiční účinek těchto , sloučenin na cyklickou ÁMP-fosfodl.esterázu. Číselné údaje v tabulce značí množství zkoumané sloučeniny, jehož je tře: ba к dosažení ?50% inhibice cyklické AMP-fosfodiesterázy.
Jak je zřejmé z tabulky 11, jé sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu mnohem účinnější pro inhibici difosfoésterázy než theofylin, kofein nebo až dosud známé sloučeniny. Znamená to, že sloučenina získaná způsobem podlé vynálezu, je, účinná pro zvyšování koncentrace cyklické AMP- v destič. kách a ve stěně.
-КАП iso (mticayj).
stěna aorty f
| Sloučenina | destičky (lltlské) | vnitřní vrstva střední vrstva | |
| (králík) | (králík) | ||
| 7-ethoxykarbonyl-4-hydroxymethýl-Í-ftalazon (kontrola) | > a 57 | 52 | 1'44 |
| theofyllin (kontrola} | .· 91. | ' 127 . | 155 |
| kofein (kontrola) | 350 | . — ' ’. | 4β0 |
| 7-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxymethyl-1-ftalazon (podle vynálezu) / | 22 | 13,4 | 48 |
Tento test se provádí podle postupu po; psaného H. Hidakaem a M. Shlbuyaem, v článku „A New Assay of Cyclic INucleotide Phospodlesterase and its Applicatioň to Humans“, který vyjde v časopisu BiQChemical Medlcine. >
3. Hypotehsivní účinek sloučeniny získané způsobem podle vynálezu u . spontánně hypertensivních krys v
Sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu, má jedinečný hypotensivnl účinek na spontánně hypertensivní krysy. Spontánně hypertenslvní krysy (SH-krysý) se získají selektivním výběrem spontánně hypertensivních krys a kontinuálním chovem s hypertensivními zvířaty opačného, pohlaví; je možno je poyažovat za geneticky hypertenslvní. Hypertense spontánně hypetrien slvních krys je výrazně podobná esenciální hypertensi u lidí; proto byla tato., zvířata použita к testům na toto onemocnění, i
Známé sloučeniny 4-hydroxymethyl-l-ftalazon a; 7-ethoxykarbonyl-4:hydroxýmethyl-1-ftalazon se nevyžnačují významným hypotenslvním .účinkem v intraperitoneálních něho orálních dávkách až do 50 mg/kg. Naproti tomu má' sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu, výrazný hypotensivnl účinek v dávkách 0,78 až 50 mg/kg pří intraperitoneální nebo orální aplikaci, jak je zřejmé ž tabulky ílíb.
Při zkoušce krevního tlaku se použije SH-krys, každé o hmotnosti 210 až 250 g a ve stáří 13 až /15 týdnů; zkoumané sloučeniny se aplikují iiitraperitoneálně. Každá z hodnot, uvedených v tabulkách lila a b, je průměrem z hodnot, zjišťovaných u tří krys.
| 195692 | |||
| u | 12 | , | |
| . TABULKA lila | ' | ||
| Sloučenina | Krevní tlak | ||
| (dávka: 50 mg/kg) | doba od aplikace sloučeniny h | ||
| před 1 3 6 | 24 | 48 |
4-hydroxymethyl- krevní
| -l-ftalazon 7-ethoxykarbonyl- | tlak krevní | 183 | 178 | 179 | 180 | 182 | 184 |
| -4-hydroxymethyl- | tlak | ||||||
| -1-ftalazon | 178 | 165 | 176 | 180 | 179 | 184 |
TABULKA Illb
Sloučenina: 7-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxymethyl-l-ftalazon
Dávka Krevní tlak a snížení, % mg/kg doba od aplikace sloučeniny h
| před | 1 | 3 | 6 | 24 | 48 | ||
| 50 | krevní tlak | 183 | 165 | 165 | 143 | 173 | 168 |
| snížení % | 9,8 | 9,8 | 21,9 | 5,5 | 8,2 | ||
| 12,5 | krevní tlak | 178 | 177 | 158 | 140 | 160· | 167 |
| snížení % | 0,6 | 11,2 | 21,4 | 10,1 | 6,2 | ||
| 3,1 , | krevní tlak | 187 | 183 | Í67 | 140 | 173 | 183 |
| snížení % | 2,1 | 10,7’ | 25,1 | 7,5 | 2,1 | ||
| 0,78 | krevní tlak | 190 | 180 | 163 | 163 | 180 | 188 |
| snížení % | 5,3 | 14,2 | 14,2 | 5,3 | 1,1 |
4. Zkoušky toxicity zápornými sloučeninami. Tyto zkoušky se provádějí na myších orální aplikací. ZkoušVýsledky zkoušek toxicity (LDso) slouče- ky toxicity ukazují, že tato sloučenina je niny vyrobené způsobem podle vynálezu, srovnatelně netoxická. jsou uvedeny v tabulce IV v porovnání se TABULKA IV
Sloučenina . LDso (mg/kg)
| 4-hydroxymethyl-l-ftalazon | (známá) | 4,000 |
| 7-ethoxykarbonyl-4-hydroxymethyl- | ||
| -1-ftalazon | (známá) | 5,000 |
| 7-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy- | ||
| methyl-l-ftalazon | (podle vynálezu) | 4,600 |
PŘED МЁТ VYNALEZU
Claims (1)
- PŘED МЁТ VYNALEZUZpůsob výroby farmaceuticky účinného derivátu 1-ftalazonu vzorce I vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce III (I) kdeR znamená acetylovou, propionylovou ne bo benzoylovou skupinu.séverográfLa, n. p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12175873A JPS5724787B2 (cs) | 1973-10-31 | 1973-10-31 | |
| JP12175973A JPS5724788B2 (cs) | 1973-10-31 | 1973-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195692B2 true CS195692B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=26459049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS747405A CS195692B2 (en) | 1973-10-31 | 1974-10-30 | Method of producing pharmaceutically active 1-phthalazone derivative |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR202951A1 (cs) |
| CH (1) | CH608494A5 (cs) |
| CS (1) | CS195692B2 (cs) |
| DD (1) | DD115669A5 (cs) |
| DK (1) | DK563374A (cs) |
| ES (1) | ES431523A1 (cs) |
| FI (1) | FI312074A7 (cs) |
| NL (1) | NL7414239A (cs) |
| PL (1) | PL100990B1 (cs) |
| SE (1) | SE412390B (cs) |
| YU (1) | YU289874A (cs) |
-
1974
- 1974-10-24 FI FI3120/74A patent/FI312074A7/fi unknown
- 1974-10-28 SE SE7413531A patent/SE412390B/xx unknown
- 1974-10-29 YU YU02898/74A patent/YU289874A/xx unknown
- 1974-10-29 DK DK563374A patent/DK563374A/da unknown
- 1974-10-30 CS CS747405A patent/CS195692B2/cs unknown
- 1974-10-30 ES ES431523A patent/ES431523A1/es not_active Expired
- 1974-10-30 DD DD182040A patent/DD115669A5/xx unknown
- 1974-10-31 CH CH1462074A patent/CH608494A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-31 NL NL7414239A patent/NL7414239A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-10-31 AR AR256362A patent/AR202951A1/es active
- 1974-10-31 PL PL1974175282A patent/PL100990B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL100990B1 (pl) | 1978-11-30 |
| SE7413531L (cs) | 1975-05-02 |
| NL7414239A (nl) | 1975-05-02 |
| ES431523A1 (es) | 1976-09-01 |
| DK563374A (cs) | 1975-06-23 |
| CH608494A5 (en) | 1979-01-15 |
| AR202951A1 (es) | 1975-07-31 |
| SE412390B (sv) | 1980-03-03 |
| DD115669A5 (cs) | 1975-10-12 |
| YU289874A (en) | 1982-05-31 |
| FI312074A7 (cs) | 1975-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0415850B1 (fr) | Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0080934B1 (fr) | Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant | |
| JPS5879945A (ja) | ナフトキノン化合物 | |
| CN106928155B (zh) | 川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用 | |
| EP0074628B1 (en) | Ascochlorin derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4794115A (en) | Method of treating hyperlipemia | |
| JPS58174313A (ja) | 動物組織の線維化抑制剤 | |
| CS195692B2 (en) | Method of producing pharmaceutically active 1-phthalazone derivative | |
| US3184383A (en) | New derivative of gitoxin, the use and preparation thereof | |
| US4080466A (en) | Pharmaceutical compositions containing 4-hydroxyl-1,3-dithiolan-2-ylidene malonates | |
| US3143469A (en) | Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide | |
| NO138561B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cykloalkylfenoksykarboksylsyrederivater | |
| US3709911A (en) | ((thenylidene amino)oxy)alkyl carboxylic acids and salts and esters thereof | |
| WO1985001729A1 (en) | 5-fluorouracil derivatives and medicinal preparation containing same | |
| JPS59204175A (ja) | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 | |
| JPH02501926A (ja) | 置換されたアザシクロヘキシル誘導体 | |
| US3846445A (en) | Dibenzofuranyloxy and carbazolyloyx alkanoic acids and esters | |
| US4425335A (en) | Ester derivatives of alkoxybenzoyldeoxyfluorouridine | |
| JPS62174060A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| CN115160399B (zh) | 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| EP0293146A1 (en) | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds | |
| EP0204172B1 (en) | Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| US3769412A (en) | Method of treating vascular thrombosis | |
| US3431299A (en) | Sodium salt of n-dichloroacetyl-dl-serine | |
| JPH0368844B2 (cs) |