CS133392A3 - Process for preparing twice blocked1-carba(1-dithia)-3-cephem-4-carboxylic acids - Google Patents

Description

f

Vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů pro y^-lak-uamová antibiotika a především se týká způsobu přípravy dva —krák blokovaných 7-amino-l-kerba/Ί-dethia/-3-cefam-4-karboxy-lové kyseliny.

Kyseliny 1 -karba/l-dethia/-3-xefem-4-karboxylové, nadále o-značované jakožto 1-karbacefalosporiny nebo karbacefy, máji4,6-bicyklický jádrový systém následujícího vzorce 7 6^^ 2

I · I

8 | N 4 přičemž systém číslování odpovídá běžně používanému systémuceřemové nomenklatury»

Dosavadní stav techniky

Hasjimoto a kol. v americkém patentovém spise číslo 4 335211popisují třídu 1 —ksrbacefalosporinů majících žádoucí antibio-tické charakteristiky při orálním podání. Těchto sloučenin seběžně používá pro ošetřování různých chorobných stavů, jakojsou infekce horního a spodního dýchacího traktu, způsobenépatogenem H. influenza. Jedna taková sloučenina, 7-/R/-fenyl- e glycinamido-3-chlor-1-azidbicyklo/4,2,0/okt-2-en-8-en-2-kar- ! boxylová kyselina, známá jakožto loracarbef, dále uvedenéhoě vzorce, vykazuje účinnost proti širokému spektru bakterií při laboratorních zkouškách. Loracarbef se jeví jakožto poměr-ně stálá sloučenina, které vytváří vysokou koncentraci v krvia má poměrně dlouhý poločas. Loracarbef má následující struk-,turní vzorec: - 2 -

Až dosud se nepodařilo získat 1-karbacefalosporiny z přírodních,zdrojů, například jakožto mikrobiální metabolity.Přes značnésyntetické potíže při přípravě těchto sloučenin je intenzivnízájem na'takových karbacefalosporinech pro jejich farmakologie -ké vlastnosti. Proto se jeví jako vysoce žádoucí, způsoby pro to-tální syntézu těchto slibných sloučenin a meziproduktů pro ty-to sloučeniny, zvláště se jeví žádoucí způsoby pro velkopro-vozní syntézu, které -by vedly k vysokým výtěžkům a ke sníženívýrobních nákladů.

Jedním z nejpozoruhodnějších řešení celkové syntézy 1-kar-bacefalosporinů je asymetrický postup, který popsal Evans a kol.v americkém patentovém spise číslo 4 665171. Způsob přípravy 1-kerbacefslosporanových kyselin a jejich C-3 substituova-ných methylových derivátů je široce popsán Christensonem a kel.v americkém patentovém spise číslo 4 226866. Hirata a kol, po-pisuje v britském patentovém spise číslo 2 041923 způsob pří-pravy ,3-halogen a 3-H 1-karbacefalosporinů; a Hetenaka a kol.v časopise Tetrehedron Letters, sv. 24, č. 44 str. 4037 až4038 /1983, popisuje způsob přípravy 3-hydroxy-/+/-/-1-karba-cefalosporinů.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného

vzorce I - 3 /1/

kde zněměná etom vodíku, tri^anogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh-líku, elkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, substituo-vanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxysku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou alkoxyskupinus 1 sž 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 a.tomy uh- líku, substituovanou alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uh-líku, Hae-thoxyfflethylovou okupXnuj, kerbemoyloxymethylovouskupinu, acetoxymethylovou skupinu, alkenylovou skupinus 2 až 6 atomy uhlíku, substituovanou alkenylovou skupinus.2 až 6 atomy uhlíku v alkenylovém podílu nebo etom halo-genu, skupinu, chránící kerbox.yskupinu aR skupinu obecného vzorce

kde znamená R^ atom vodíku nebo skupinu chráníc i aminoskupinu,

který je podle vynálezu založen na. tom, že se za podmínek vstetě bezvodých míchá sloučenina obecného vzorce IX pod-

/11/ 4 - 'λ \-.'v.,.. s polárním organickým sprotickým rozpouštědlem majícím dielek-trickou konstantu alespoň 20 a s 5 člennou nebo 6 člennou ter- - —.........c.iární-. cyklickou aminovou zásadou, „o.b sáhu jící., d až .1 a tom kys- líku; nebo s dimethylbenzyiaminem při teplotě a po dobu dosta-tečnou pro vytvořeni volného aminu sloučeniny obecného vzorceII, načež se bez izolace volného aminu míchá volný amin s acy-

kde znamená L uvolňovanou skupinu a R^ má shora uvedený význam,po dostatečnou dobu a při dostatečné teplotě pro vytvoření slou-čenin obecného vzorce /1/.

Vynález a jeho přednosti blíže objasňuje následující popis.Jsou však přirozeně v rámci patentových nároků obměny a modifi-kace uvedeného popisu. Výrazem “atom halogenu" se zde vždy míní atom bromu, chlo-ru, fluoru nebo jodu. Výrazem "skupina chránící karboxyskupinu" se zde vždy míníesterové deriváty skupiny karboxylové kyseliny, používané keblokování nebo chránění skupiny karboxylové kyseliny při reak-cích na jiných funkčních skupinách sloučeniny. Jakožto příkla-dy takových skupin, chránících skupiny karboxylové kyseliny, seuvádějí skupina allylová, 4-nitrobenzylová, 4-methoxybenzylová, 3.4- dimethoxybenzylová, 2,4-dimethoxybenzylová, 2,4,6-trimetho-sybenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, pentamethylbenzylová, 3.4- methylendioxybenzylová, benzhydrylová, 4,4 -dimethoxybenz-hydrylová, 2,2',4,,,4*-tetramethoxybenzhydrylová, terč.-butylo-vá, terč.- amylová, tritylové, 4-methoxytritylová, 4,4*-di-methoxytritylová, 4,4*,4”-trimethoxytritylová, 2-fenylprop-2-ylová, trimethylsilylová, terč.-butyldimethylšilylová, fena-cylová, 2,2,2-trichlorethylová, b-/tri-methylsilyl/ethylová,b-/di/n-butyl/methylsilyl/ethylová, p-toluensulfonylethylová,4-nitrobenzylsulfonylethylová, allylová, cinnamylová, 1-/tri-methylsilylmethyl/prop-1-en-3-.ylová skupina. Druhy používaných"skupin, chránících'karboxy skupinu, S.emají rozhodujícího, významu, - 5 - pokud je modifikovaná skupina karboxylové kyseliny stálá za pod-mínek následující reakce nebo za podmínek následujících reakcína jiných místech molekuly a pokud se může ve vhodném stupniodštěpit bez narušení zbylé molekuly. Obzvláště je důležité ne-podrobovat molekulu s chráněnou karboxyskupinou působení sil-ných nukleofilních zásad. Další vhodné chránící skupiny jsou u-vedeny v publikaci E. Haslam, "Frotective Groups in Organie Che-mistry" /chránící skupiny v organické chemii/, J.G0We McOmie, Ed„,Plenům Press, New York, NY 1073, kapitola 5 a T.W. Greene "Pro-tective Groups. in Organie Synthesis“ /Chránící skupiny v orga-nické synteze/, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, kapito-la 5. Výrazem “chráněná karboxyskupina” se zde vždy míní, že jekarboxylové skupina substituována jednou ze shora uvedených chrá-nících skupin. Výrazem "skupina chránící aminoskupinu" se zde vždy mínísubstituenty běžně používané liro blokování nebo chránění amino- skupiny při reakci jiných funkčních skupin takových skupin, chránících aminoskupinu, zahrnují acylvinylovéaminy, například enaminy, odvozené od alkylacetoacetátů s 1 až4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu formylovou, tritylo-vou, ftelimidoskupinu, skupinu trichloracetylovou, chloracety-lovou, bromacetylovou, jodacetylovcu, fenoxyecetylovcu a fenyla-cetylovou, blokující skupiny urethanového typu, například skupi-nu benzyloxykarbonylovcu, allyloxýkarbonylovou, 4-fenylbenzyloxy-karbonylovou, 2-methylbenzyloxykarbonylóvou, 4-methoxybenzyloxy-karbonylovou, 4-fluorbenzyloxykarbonylovou, 4-chlorbenzyloxy-karbonylovou, 3-chlorbenzyloxykarbonylovou, 2-chlorbenzyloxy-karbonylovcu, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonylovou, 4-brombenzyloxy-karbonylovou, 3-hrombenzyloxykarbonylovou, 4-nitrobenzyloxy-karbonylovcu, 4-kyanbenzyloxykarbonylovou, 2-/4-xenyl/isopropoxy·karbonylovou, 1,1-difenyleth-1-yloxykarbonylovou, 1,1-difenyl-Prop-1-yloxykarbonylovou, 2-fenylprop-2-xyloxykarbonylovou, 2-/p-toluyl/prop-2-yloxykarbonylovou, cyklopentyloxykarbonylovou, 1-methylcyklopentyloxykarbonylovou, cyklohexyloxykarbonylovou, 1-methylcyklohexyloxykarbonylovou, 2-m.ethylcyklohexyloxykarbo- nylovou, 2-/4-toluylsulfonyl/ethoxykarbonylovou, 2-/methylsul- fonyl/ethoxyiartonylovou, 2-/trifenylfosfino/ethoxykarbonylovou, v·:';,'5, .-,1 · .·····.·'·., .ί.··..··-.·Λ·,\-. ; ν?/-,•„.^.•ςϊγ 9-fluorenylmethoxykarbonylovou /"FMOC"/, 2-/trimethylsilyl/-ethoxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou, 1-/trimethylsilyl-methyl/prcp-1-enyloxykarbonylovou, -S-benziccxslylinethoxyksrbo-nylovou, 4-acetoxybenzyloxykarbcnylovou, 2,2,2-trichlorethoxy-karbonylovou, 2-ethinyl-2-propoxykarbonylovou, cyklopropylmet-hoxykerbonylovou, 4-/decykloxy/benzyloxykerbonylovou, isobor-nyloxykarbcnylovou, 1-piperidyloxykarbonylovou skupinu; dáletakové příklady zahrnují benzoylmethylsulřonylovou skupinu, 2-/nitro/fenylsulfonylovou skupinu,. ’difenylfosíinoxidovou sku-pinu s podobné skupiny chránící aminoskupinu. Typ používanéskupiny, chránící aminoskupinu, nemá rozhodující význam pokudje derivatizovaná aminoskupina stálá za podmínek následující re-akce nebo následujících reakcí na jiných místech molekuly a po-kud se může odstranit ve vhodné chvíli bez rozrušení zbylé mo-lekuly. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu jsou sku-pina terč,-butoxykarbonylová, fenoxyacetylová a enaminy, odvo-zené od alkylacetoacetátových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v al-kylovém podílu. Uvedený výraz zahrnuje podobně skupiny chránícíaminoskupinu, používané v chemii cefalosporinu, penicillinu apeptidu. Delší příklady skupin, zahrnutých pod shora uvedenývýraz, jsou popsány v publikaci J.W. Bartoň "Protective Groupsin Crganic: Chemistry", J.G.W. McOmie, vyď., Plenům Press, NewYork:, NY, 1973, kapitola 2 a T.W. Greene, "Protective Groupsin Organic Synthesia", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981,kapitola 7. Příbuzným výrazem "chráněná aminoskupina" se míní,že je aminoskupina substituována shora uvedenou skupinou, chrá-nící aminoskupinu. Výrazem "alkylová skupina, s 1 až 4 atomy uhlíku" se vždymíní skupina alkylová s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, ja-ko je například skupina methylové, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, terč,-butylová a podobné alkylové sku-piny. -Výrazem "substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomyuhlíku se míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, majícísubstituenty ze souboru zahrnujícího například kyenoskupinu,karboxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu,alkylthioskupinu, trifluormeth.ylovou skupinu a trifluormethyl-thioskucinu. Například alkylová.. skupina š 1 až 4. a terny uhlíku....... - 7 - substituovaná kyanoskupinou se označuje jako kyanomethylová,kysnoethylová, 4-kyanobutylová skupina a podobně; alkylovéskupina s 1 az 4 atomy uhlíku substituované karboxyskupinou seoznačuje například jako skupina ksrboxymethylová, 2-karboxyethy-lová, 2-karboxypropylová a 4-karboxybutylová skupina; alkylo-vá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná atomem halogenu,je například skupina chlormethylová, brommethylová, 2_chlorethy-lová, 1-bromethylová, 4—chlorbutylová, 4-xluorbutylová, 3-iluor-propylová a fluormethylová skupina; alkylová skupina s 1 as 4 a-tomy uhlíku, substituovaná sminoskupinou, je například skupina 2-aminoethylová, ammomethylová, 3-aminopropylová a 4-emincbu-tylová skupina; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, substi-atomy uhlíku je naořiklad sku- tuovaná alkoxvskuoinou s pina methoxymethylová, 2-methoxyethylová, 2-ethoxyethylová,ethoxymethylová, 3-propoxypropylové, 3-ethcxybutylová a 4-terc.-butyloxybutylová skupina; alkylcvtb skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,substituovaná alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, je napřík-lad skupina methylthiomethylová, 2-methylthioethylová, 2-ethyl-thiopropylcvá, 4-methylthiobutylová, 3-terc.-butylthiopropylc-vá skupina; alkylová skupina s 1 až. 4 atomy uhlíku, substituo-vaná triíluormethylovcu skupinou, je například skupina 2:,.2,2-trifluorethylová, 3,3,3-trifluorprcpylová, 4,4,4-trifluorbuty-lové. skupina; alkylová skupina s '1 až 4 atomy uhlíku, substi-tuovaná trifluormethylthioskupinou je například trifluormethyl-thiomethylová, 2-trifluormethylthioethylová, 2-triřluormethyl-thiopropylová, 4-trif.luormethylthiobutylová skupina. Výrazem'alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku" a "substi-tuovaná alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku" se vždy míníalkylová skupina s i až 6 atomy uhlíku a substituovaná alkylováskupina, které jsou vázány na atom síry. Výrazem ''alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku" s.e zde vždymíní skupiny jako například methoxyskupina, ethoxyskupins a n-propoxy.skupina. Výrazem "alkoxyskupina s 1 až.4 atomy uhlíku substituovaná" se vždy míní alkoxyskupina s

Sk- -r cd torny uh- líku substituovaná například kyánóskupinou, karboxyskupinou, ;.minoshu; ,nou clkylthioskuoinou. -;ψ >···'./κ S:;;Wv λ’·''-’?·;ϊ!' 'χ'·'-· ''. výřezem "alkenylová skupina s 2 ež 6 atomy uhlíku" se zde vždymíní například skupina vinylová, 1-propenylová, methylethenylováVýrazem"8ubstitucvaná™elkenylová ..skupina.-a-.2- sž^5 . atomy uhlíku_se vždy míní alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku, sub-stituovaná například atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo trihelcgenal-kylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Substituentem L je skupina, která se za reekčních podmínekuvolňuje, přičemž se uvolňuje aminoskupina pro vázání na karbo-nylovou skupinu. Jakožto příklady uvolňované skupiny se uvádískupina obecného vzorce 0 * - OCORc kde znamená R^ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebomůže L znamenat atom chloru, bromu nebo jodu, aktivní ester,jako například dicyklohexylkarbodiimidovou skupinu obecnéhovzorce

a Nj. Výhodnou je uvolňovaná skupina vzorce - 0 - C - O - Cfí2 - CH - CH3

Jeden způsob provedení vynálezu je na následujícím schémapřičemž PNB znamená para-nitrobenzylovou skupinu.

10

Jek shora uvedeno, provádí se způsob v podstatě za bezvo- dých podmínek. Stopová množství vody jsou přípustná? je však žádoucí'udržovat"'při reakci prostředí tak suchéjak je jen možné. , . , , aprotické

Polární organickéVrozpouštědlo má mít dielektrickou kon-stantu alespoň přibližně 20. Jakožto taková polární organickáaprotická rozpouštědla s dielektrickou konstantou alespoň 20se uvádějí dimethylformamid /DMF/, nitromethan, acetonitrila dimethylsulfoxid /DIviSO/, přičemž výhodnými jsou dimethylsulf-oxid a dimethylformamid.

Používaná zásada se má volit ze souboru zahrnujícího5 členné nebo 6 členné terciární cyklické aminy, které mohouobsahovat atom kyslíku nebo dimethylbenzamin. Výhodnými ter-ciárními cyklickými aminovými zásadami jsou N-methylmorfolin/NW/ a N-methylpiperidin /ffiP/. Zásada se s výhodou používáv množství 1 až 1,3 molární ekvivalenty a především v množstvípřibližně 1,13 molárních ekvivalentůc

Hydrochloridová sůl obecného vzorce I se může připravovatzpůsobem, popsaným v evropské zveřejněné přihlášce vynálezučíslo 0266896 /zveřejněno 11. 5. 1988/.

Pro vytvoření volného aminu /118/ se přidává dostatečnémnožství zásady do hydrochloridové soli k neutralizaci slouče-niny a k vytvoření volného aminu. Podle výhodného způsobu pří-pravy volného aminu se neutralizuje hydrochloridová sůl /1/ při-dáním hydrochloridové soli do míchané směsi dimethylformami-du v takovém objemovém množství, aby byl konečný roztok přib-ližně 0,5M a do přibližně 1 sž 1,3 ekvivalentů N-methyl-morfolinu /NMM/ za teploty okolí. Zprvu se míchá přx teplotěmístnosti /20 °C/ po dobu přibližně 10 až 20 minut a pak seochladí na přibližně -43 až -49 °C.

Směsný anhydrid obecného vzorce IIA se může připravovat přidáním přibližně 1,2 ekvivalentů Pane soli fenylglycinu vzorce 1 1

/která se můžepřipravovat způsobem, který popsal Dane a kol,Angew Chem., sv. 74, str. 873 /1962/, přičemž Z znamená protiont,například sodík, lithium, draslík a amonium, s objemem dimethyl—formamidu dostatečným k získání koncentrace přibližně C,25M a mí-cháním směsi při teplotě okolí po dobu 20 až 60 minut. Směs sepak ochladí na teplotu -43 až -49 °C a přidá se N-methylmorfo-lin /0,025 ekvivalentů/ a methansulfonové kyselina /0,05 ekviva-lentů/. Pak se přidá isooutylchlorformát /1,17 ekvivalentů/ asměs se míchá po dobu 20 až 30 minut; tak se získá směsný anhyd-rid obecného vzorce IIA.

Ochlazené směs volného aminu obecného vzorce IIB se pak při-dá dc míchaného anhydridu v průběhu 10 až 20 minut za udržování vnitrní teploty reakcm směs pod ehé ohřát na teplotu -28 až -32 °C. Může se přidat přídavnémnožství zásady a směs se nechává dále ohřát až na -5 °C v prů-běhu jedné až dvou hodin.

Ze dvakrát-blokovaného karbacefalosporinu obecného vzorce Ise pak odstraní chránící skupiny jak z polohy 7 tak z polohy 4,to znamená, že se chránící skupina odstraní jak z chráněné ami-noskupiny tak z chráněné karboxylové skupiny. Způsoby odstraně-ní chránících skupin nejsou nijak omezovány a jsou objasněnyve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu číslo 266896.. Napřík-lad se přidá směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové /10,5ekvivalentů/ ve vodě /objemově 2 : 1/ při teplotě 0 až 5 °Cdo acylačního roztoku /111/ v průběhu 30 až 45 minut, přičemžse teplota udržuje pod. Opí/ Pak se přidá práškovítý zinek /3,5ekvivalentů/ v průběhu 50 až 70 minut za udržování teploty podO^C. Přidají se přibližně 1,2 ekvivalenty kyseliny chlorovodí-kové a reakční směs se ohřeje na teplotu okolí v průběhu 45 θζ60 minut. Směs se pak míchá po dobu 5 až 6 hodin při teplotěmístnosti a přidá se semikartazidhydrcchlorid /1,15 ekvivalen-tů/, načež se po dobu 60 až 75 minut míchá. Hodnota pH se upra-ví na 2,9 až 3,1 2896 vodným roztokem amoniaku a směs se zfil- - 12 - <<:í truje přes vrstvu hyflo, předem promytou dimethylformamidem.Filtrát se ohřeje na teplotu 26 až 30 °C a hodnota pH se pakupraví na -2,9 sž 4,2· 28%-vodným- roztokem amoniaku, vnese se oč - _kující krystal a hodnota pH se kontinuálně upravuje na 5,9 až 6,4 v průběhu několika hodin při teplotě okolí. Teplota směsise sníží na 0 až 10 WC a směs se míchá po dobu 50 až 60 minut.

Pak se směs zfiltruje a pevná látka se promyje dimethylformami-dem. Při způsobu se dosahuje vysokých výtěžků sloučeniny obecné-ho vzorce II, zpravidla nad 90 %, Výčet shora uváděných možných substituentů je toliko přík-ladný a nikoliv vyčerpávající a vynález zahrnuje tedy také jejichekvivalenty.

Vynález blíže objasňují následující příklady praktickéhoprovedení, které však vynález nijak neomezují. Příklady provedení vynálezu Fříprava 1 /R/--/“/3-methoxy-l-methyl-3-oxo-l-propenyl/amino__7benzen-acetanhydrid s 2-methylpropylhydrogenkarbonátem

Do tříhrdlé banky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se vnese 1,5g sodné Danovy soli fenylglycinu a 24,6 ml dimethylformamidua smíchá se při teplotě místnosti. Směs se míchá po dobu 15minut- v prostředí dusíku a pak se ochledí na teplotu -44 až-50 °C za použití lázně oxidu uhličitého a acetonu. Pak seořidá Ň-meťhylmorf olin VQ, C1 2 ml» 0,109 ..mmol/ do směsi mpek- : t·,«a ·. - 13 - ční stříkačkou, načež se rovněž injekční stříkačkou přidá me.t-hansulfonová kyselina /0,016 ml, 0,25 mmol/. Potom se přidá iso-butylchlorf ormát. /0,72 g, 0,68 ml, 5,27 mmol/ pomalu injekčnístříkačkou za vytvoření směsného anhydridu. Získané bílá sus-penze se míchá po dobu 25 minut při teplotě -4.4 až -50 °Cv prostředí dusíku, přičemž se téměř veškeré pevné podíly roz-pustí . Příklad 1 /4-Nitrofenyl/methylester kyseliny 3-chlor-7-/"/"/~/3-methoxy-1 -methyl-3-oxo-l -propenyl/amino_7fenylacetyl__7amino__7-8-oxo-1 -azabicyklo/"*4.2.0__7oki-2-en-2-karboxylové

Suspenduje se hydrochloridová sůl kyseliny p-nitrobenzyl-7 β-amino-3-chlor-1-karba/1-dethia/-3-cefem-4-karboxylové/2,15 g, 5,27 mmol/ s . 10 ml dimethylformamidu a s N-methyl-morfolinem /0,58 ml, 5,27 mmol/ za vzniku volného aminu.

Směs s volným aminem se pak ochladí na teplotu -45 až —49 °C.

Směs s volným aminem se pak přidá po kapkách za míchánív prostředí dusíku v průběhu 10 minut do směsi směsného an-hydridu podle přípravy 1. Přidá se oxid uhličitý do chladicílázně a toto přidávání se provádí po kapkách k udržení tep-loty pod -44 °C. Po ukončeném přidávání se směs míchá v pro-středí dusíku při teplotě přibližně -44 až -50 C.

Po jedné hodině se směs nechá ohřát na teplotu -18 C - 14 - Tíy/.i·.' ’-'ΐίΡ®ΡΡιΡΡ'ΡίΡ v průběhu 15 minut, a přidá se další díl N-methylmorřolinu /0,064·ml/. V míchání se pokračuje po dobu 15 minut při teplotě prib- -.......li žně -1 ó εζ -14 před ^ohřátím· směsi-na --teplotu 0 °C -v -prů—— - běhu 10 minut. Směs se pak míchá při teplotě 0 °C pc dobu 20minut. Příprava 2 /R/- et -/ /3-methoxy-l-methyl-3-oxo-l-propenyl/aminobenzenacet-anhydrid s 2-methylpropylhydrogenkarbonátem

Podmínky jsou stejné, oako oe uvedeno v připravvá se však následujících množství: použí-

Danova sůl fenylglycinu:dimethylformamid:N-methylmorfolin:methansulřonová kyselina.:isobutylchlorf ormfét: 1,79 g, 6,59 mmol26,4 ml /0,025 //0,014.ml, 0,127 mmol0,017 ml, 0,262 mmol0,83 ml, 6,40 mmol Příklad 2 /4-Nitrofenyl/methyiester kyseliny 3-chlor-7-/ / / /3-methoxy-1 -methyl-3-oxo-l -propenyl/emino__7f enylacetyi_7amino__7-8-exo-1 -azabicyklo/“/. 2.0_7ckt-2-en-2-ksrboxylové - 15 -

Podmínky jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu 1, použí-vá se však následujících množství:hydrochloridová sůl: 2,40 g, 5,494 mmol dimethylformamid: 7,5 ml, /0,72M/ N-methylmorfolin /první~podll/’: Ογβ^τηΤ^ΐγΐ^πekvv--;--——---- /druhý podíl/: 0,06 ml, 0,1 ekv. Výtěžek, žádaného produktu je 94,5 %«. Příklad 3 /4-Nitrofenyl/methylester kyseliny 3-chlor-7-/ / / /3-methoxy-1 -methyl-3-oxo-1 -propenyl/amino_7fenylácety1^7amino_7-S-oxo- 1-azabieyklo/-4.2 . 0_7okt-2-en-2-karboxylové

Sodná Danova sůl fenylglycinu /20,96 g, 0,0773 mol, 1,2ekve/ se vnese do jednolitrové baňky a přidá se 309 ml dimethyl-formamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibliž-ně 30 minut. V průběhu této doby se hydrochloridová sůl kyse-liny p-nitrobenzyl-7 -amino-3-chlor-1-karba/1-dethia/-3-ce-fem-4-karboxylové pomalu přidává do míchaného roztoku 128 mldimethylformamidu a N-methylmorfolinu /7,40 g, 8,0 ml, 1,135ekv./. Když je přidávání hydrochloridové soli ukončeno, mícháse směs při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Obě směsi sepak ochladí na teplotu -45 až -49 °C.

Injekční stříkačkou se přidá N-methylmorfolin /0,18 ml,0,00164 mol, 0,02 ekv./ a methansulfonová kyselina /0,21 ml,0,00322 mol, 0,05 ekv./ do směsi Danovy soli. Potom se přidáisobutylchlorformát /10,38 g, 0,0760 mol, 1,18 ekv./ do směsi - 16 - \';ί V';;/·'· -.«.V;:·;·'·.-

Danovy soli v průběhu přibližně jedné minuty. Vnitřní teplotase zvýší z -47 na -43 °C po ukončeném přidávání. Směs Danovy so- -......- η......—li· -se-.pak-míchá^po--dobu .3D -minut při- teplotě—43-až- -47 °C.^P-ak— ·«

* se přidá směs hydrochloridové soli do směsi Danovy soli v prů-běhu přibližně 15 minut. Reakční směs se pak míchá, přičemžteplota směsi pomalu vzrůstá na -29 °C. N-Methylmcrfolin /0,71ml/ se přidá do směsi injekční stříkačkou a v míchání se pokra-čuje po dobu další hodiny až po dosažení konečné teploty -13 °C.Chladicí lázeň se pak odstraní a směs se nechá ohřát na -5 °C | v průběhu 15 minut. Výtěžek žádaného produktu je 91,6 %. Fříklad 4 /4-Nitrofenyl/methylester kyseliny 3-chlor-7-/"/”/”/3-methoxj^-1 -methyl-3-oxo-1 -propenyl/amino__7fenylacetyl_7amino_7-8-oxo-1 -azabicyklo/~4.2.0_7okt-2-en-2-karboxyiové

Do tříhrdlé míchané baňky o obsahu 250 ml se vnese 142,5ml dimethylformamidu a 7,82 g N-methylmorfolinu. Do této směsise po malých částech a v průběhu 20 minut za intenzivního míchá-ní přidá 27,5 Bgm p-nitrobenzyl-7 $ -amino-3-chlor-1-karba/1-dethia/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě hydrochloridovésoli. Reakční směs se míchá při teplotě přibližně 20 až 25 °C posobu 10 až 20 minut a ochladí se na -44 až -49 °C.

Do míchané tříhrdlé baňky o obsahu jeden litr se vnese375 ml dimethylformamidu a 23 g sodné Danovy soli fenylglyci-nu a směs se míchá při teplotě 20 až 30 °C po dobu 10 až 20 mi-nut. Směs se ochladí na teplotu -44 ež -49 °C. Dq směsi Dano-vy soli, udržované na teplotě -40 až -49 °C se vnese 0,18 g N-methylmorfolinu a 0,341 g methansulfonové kyseliny. Pak se rych-le přidá 11,4 g isobutylehlorformátu. Směs se míchá při teplotě-44 až -49 °C podobu 25 minut.

Po 25 minutovém míchání se přidá neutralizovaná hydrochlo-ridová sůl ve formě roztoku do směsi Danovy soli v průběhu 10až 15 minut za udržování teploty směsi -40 až -45 °C. Reakčnífsměs se v průběhu jedné hodiny ohřeje na teplotu -28 až -32°0. Přidá se 0,718 g N-methylmorfolinu. Reakční směs se ohřejev průběhu 30 minut na -5 až -10 °C.

Průmyslová využitelnost 17

Vysokovýtěžkový provozní způsob přípravy 7-amino-4-kar-boxy-3-halogen-1-karbacefslosporinů s chráněnou aminoskupi-nou i.karboxyskupinou, při kterém..se mísí hydrochloridovásůl karbaceřalosporinu s polárním organickým rozpouštědlemaprctickým majícím dielektrickou konstantu alespoň 20 a se zá- 4. sadou ze souboru zahrnujícíhociární cyklický amin s O až 1amin, za vzniku volného aminuizolace volného aminu nechává pětieienný nebo šestičlenný ter-atomem kyslíku a dimethylbenzyl-karbacefalosporinu, načež se bezvolný amin reagovat s scylačním činidlem za vzniku .dvakrát blokovaného karbacefslosoorinu.

te'

Claims (12)

\ A \ A - 18 - PATENTOVÉ \ NÁROK Y\ ? · -.V- ·’·;.·>· · t ř> Š’ 4 X ; '. ' 1 . ”"~”Způšdb’ přípřevy' dvakrát’ blokovaných- 1-kerbe/l-dethié/- 4*' 3-cefem-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I \/z
1. /1/ -kde zněměná R:j skupinu obecného vzorce

   kde znamená R^ stom vodíku nebo skupinu chránící 8minosku-pinu, R^ atom vodíku, trihalogenalkylovou skupinu s 1 ež 4 atomyuhlíku, alk.ylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípa-dě substituovanou, elkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku po-případě substituovanou, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy ,uhlíku popřípadě substituovanou,^kn-pínu methoYymAthyl-ftj. kerbamoyloxymethylovou, ecetoxymethylovou, alkenylovouskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou a Η-, skupinu chránící karboxylovou skupinu, tím, že se míchá 'sloučenina vyznačující s e

   /11/ - 19 - s polárním aprotickým rozpouštědlem majícím dielektrickou kon- v stantu alespoň přibližně 20 a se zásadou volenou ze souboruzahrnujícího pětičlenné nebo šestičlenné terciární cyklickéaminy, obsahující 0 až 1 atom kyslíku, a dimethylbenzylaminZ8 podmínek v podstatě bezvodých při teplotě a po dobu dosta-tečnou pro vytvoření volné aminové zásady sloučeniny obecnéhovzorce II, načež se bez izolace volné aminové zásady jnechá-vá volná aminová zásada reagovat s acylačním činidlem obecné-ho vzorce

   kde L znamená uvolňovanou skupinu a R^ má shora uvedený význam,za^podmfnek- v^poďst&amp;tě~bezv odýrrhra^přdyteploTě“a“dbbě-(iosTaTeč^né pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I.
2. 2, Způsob pcdle nároku 1, v y z n a č u j í c í setím, že v obecném vzorci I znamená R^ atom chloru.
3. 3, Způsob podle nároku 1,vyznačující set í m , že zásadou je N-methylmorfolin.
4. 4, Způsob podle nároku 1,vyznačující set í m , že L znamená skupinu vzorce O
5. 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující setím, že se míšení provádí při teplotě -43 až -49 °C.
6. 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující setím, že se sloučenina obecného vzorce I zbavuje blokují-cích skupin bu5 v jedné z pohoh 4 a 7 nebo na obou těchto po-lohách.
7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I - 20 - /1/

   COOR3 kde zněměná Rj skupinu obecného vzorce

   kde zněměná R, atom vodíku nebo skupinu chránící eminoskupinu, 4 I?2 etom vodíku, trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 4 etomy uh-líku, elkylovou skupinu s 1,„ež 4 etomy uhlíku popřípadě sub-stituovanou, elkoxyskupinu s 1 až 4 etomy uhlíku popřípeděsubstituovenou, elkylthioskupinu s 1 až 6 etomy uhlíku po-případě substituovanou, {-skupinu mothoxymethyl-ovou|, karba-moyloxymethylovou, ecetoxymethylovou, elkenylovou skupinus 2 až 6 etomy uhlíku popřípadě substituovenou a skupinu chránící ksrbox.ylovou skupinu, vyznačující se tím, že se míchá sloučeninaobecného vzorce II

   /11/ £ 7 ι 21 kde R^ a R-j msjí shora uvedený význam, s polárním organickýmaprotickým rozpouštědlem, vybraným ze souboru zahrnujícího di-methylformamid, dimethylsulfoxid, nitromethan a acetonitrila jejich směsi a se zásadou volenou ze souboru zahrnujícíhoN-methylmorfolin, N-methylpiperidin a dimethylbenzylamin,zapodmínek v podstatě bezvodých při teplotě a době dostatečnépro vytvoření volné aminové zásady sloučeniny obecného vzor-ce II, načež se bez izolace volné aminové zásady nechává rea-govat volná aminová zásada za v podstatě bezvodých podmínek-se směsným anhydridem obecného vzorce

   při teplotě a po dobu dostatečnou pro vytvoření sloučeninyobecného vzorce I.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že R^ znamená atom chloru.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že zásadou je N-methylmorfolin a používá se ho ve množ-ství přibližně 1 až 1,3 molárních ekvivalentů. &amp;
10. 10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č j í c í se tím, že se používá N-methylmořfolinu v množství 1,13 ekvi-valentů. '
11. 11. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že se míšení provádí při teplotě -43 až -49 °C.
12. 12 Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce i odstraňují bloku-jící skupiny buS v jedné z poloh nebo v obou polohách 4 a 7.